새로운 연구에 따르면, 헌팅턴병 ‘바이오마커’로 제안되었던 것이 유용하지 않다고 합니다.
새로운 연구에 따르면 ‘8OHdG’라는 혈액 화학 물질은 헌팅턴병의 좋은 바이오마커가 아니라고 합니다. 나쁜 소식일까요?
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‘산화 스트레스’라고 불리는 특정 종류의 손상은 헌팅턴병에서 세포가 병들고 죽는 데 기여할 수 있습니다. 이전 보고서들은 산화 스트레스의 화학적 표지자인 혈액 내 특정 물질이 헌팅턴병 임상 시험의 ‘바이오마커’가 될 수 있다고 시사했습니다. 그러나 새로 발표된 연구는 결국 그것이 유용한 바이오마커가 아니라고 강력히 시사합니다. 이것이 나쁜 소식일까요?
왜 바이오마커가 필요할까요?
헌팅턴병 연구에 종사하는 모든 사람들은 환자를 위한 효과적인 치료법을 개발하는 목표를 공유합니다. 그 목표를 달성하려면 약물을 개발해야 합니다. 그리고 약물을 얻으려면, 그 약물이 효과적인지 시험하기 위해 임상 시험을 수행해야 합니다.
하지만 치료법이 효과적인지 어떻게 알 수 있을까요? ‘헌팅턴병의 경과에 영향을 미친다’는 것은 무엇을 의미할까요?
일부 약물은 질병과 관련된 움직임과 같이 헌팅턴병 증상에 명확히 유익한 효과를 보이기 때문에, 효과가 있다는 것을 쉽게 알 수 있습니다.
이상적으로는 증상을 넘어, 헌팅턴병이 유발하는 뇌세포 퇴화를 실제로 예방하거나, 늦추거나, 멈추게 하는 약물을 찾고 싶습니다.
헌팅턴병과 다른 뇌 질환에서는 약물이 효과가 있는지 직접 뇌를 볼 수 없기 때문에 이것이 어렵습니다. 바이오마커는 우리가 측정 할 수 있는 것으로, 뇌에서 무슨 일이 일어나고 있는지 단서를 줄 수 있습니다.
바이오마커는 효과적인 치료법 개발을 향한 진전을 가속화할 잠재력이 있기 때문에 정말 중요합니다. 우리는 신뢰할 수 있고 수행하기 간단하며, 환자의 두개골을 열지 않고도 헌팅턴병 환자의 뇌에서 무슨 일이 일어나고 있는지 알려주는 측정을 원합니다.
좋은 바이오마커가 있다면, 미래의 헌팅턴병 약물 시험에서 새로운 약물이 유익한 효과를 내고 있는지 판단하는 데 도움을 줄 수 있을 것입니다.
헌팅턴병의 산화 스트레스
뇌를 포함한 신체의 모든 세포에서 생성되는 노폐물 중 하나는 8OHdG라고 불리는 화학 물질입니다. 화학명인 8-하이드록시-데옥시구아노신은 길지만, 이해하기는 꽤 간단한 화학 물질입니다.
우리의 모든 유전자는 DNA라고 부르는 화학 언어로 쓰여 있습니다. DNA 자체는 과학자들이 ‘염기’라고 부르는 4개의 ‘문자’로 구성되어 있습니다. 이 염기 중 하나는 구아노신이라고 불리며, 유전 코드를 이야기할 때 ‘G’로 줄여서 부릅니다.
친구들에게 깊은 인상을 주고 싶다면, ‘구아노신’이 새 배설물인 ‘구아노’에서 이름을 따왔다는 것을 지적할 수 있습니다. 구아노신을 처음으로 분리한 불운한 사람은 구아노를 시작 물질로 사용했습니다.
우리 세포는 끊임없이 온갖 종류의 스트레스를 겪습니다. 가장 중요한 스트레스 중 하나는 ‘산화 스트레스’라고 불립니다. 기본적으로 우리는 에너지를 위해 산소가 필요하지만, 산소는 손상을 주는 분자입니다. 그리고 8OHdG는 산소가 DNA를 손상시킬 때 생성되는 화학 물질입니다.
“이것이 과학이 작동하는 방식입니다! 부정적으로 보일 때조차도 누적적입니다. 모든 연구는 우리가 이전에 알던 것을 기반으로 하며, 우리를 헌팅턴병에 대한 효과적인 약물에 조금 더 가깝게 만듭니다.”
1997년, 와일 코넬 의과대학의 플린트 빌 박사는 헌팅턴병으로 사망한 사람들의 뇌에서 8OHdG 수치 증가를 관찰한 팀을 이끌었습니다. 이 연구와 동물에 대한 많은 후속 연구는 헌팅턴병이 증가된 산화 스트레스와 관련이 있다는 생각으로 이어졌습니다.
이전 연구
헌팅턴병의 증가된 산화 스트레스에 대한 이러한 생각들을 바탕으로, 2006년 보스턴 매사추세츠 종합병원에서 다이애나 로사스 박사와 스티브 허쉬 박사가 이끄는 그룹은 약물 시험에 참여하고 있던 헌팅턴병 환자들의 혈액 내 8OHdG 수치를 조사했습니다.
그들이 발견한 것은 매우 흥미로웠습니다. 그들은 헌팅턴병 환자들이 시험의 대조군보다 훨씬 더 높은 8OHdG 수치를 가지고 있음을 발견했습니다. 사실, 8OHdG가 세 배 이상 증가한 것으로, 극적인 증가였습니다.
시험에서 테스트 중인 약물은 크레아틴이라고 불렸는데, 이는 산화 스트레스를 진정시킬 수 있다고 생각되었습니다. 실제로 이 환자들에게 크레아틴을 투여하자 8OHdG 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다.
이 비교적 작고 짧은 시험의 결과에 따라, 크레아틴은 현재 최대 650명의 헌팅턴병 환자에게서 훨씬 더 긴 기간 동안 시험되고 있습니다. CREST-E라고 불리는 그 새로운 시험도 혈액 내 8OHdG 수치를 측정할 것입니다.
그렇다면 8OHdG는 우리에게 무엇을 말해줄까요?
최근 연구는 8OHdG가 우리가 처음 기대했던 만큼 유용하지 않다고 시사했습니다. 바이오마커가 유용하려면, 사람들이 헌팅턴병으로 매우 아프기 전에 그 수치에 변화가 나타나기를 바랄 것입니다. 그렇지 않으면, 우리는 모두가 진행하고 싶어 하는 시험, 즉 약물이 헌팅턴병의 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있음을 증명하는 시험을 수행하기 위해 바이오마커를 사용할 수 없을 것입니다.
2012년, 우리는 PREDICT-HD 연구 과학자들의 8OHdG에 대한 연구를 보았습니다. 이 관찰 연구는 헌팅턴병 돌연변이를 가지고 있지만 아직 질병 증상이 없는 사람들을 조사합니다. 이들은 언젠가 우리가 치료하고 싶은 종류의 사람들이므로, 이 인구 집단에서 변화를 찾는 것은 좋은 약물 시험을 개발하는 데 정말 중요한 첫걸음입니다.
PREDICT-HD 참가자들의 혈액에서 8OHdG 수치가 측정되었습니다. 이 그룹에서는 8OHdG 수치에 매우 미묘한 변화가 있었습니다. 복잡한 수학적 분석은 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들에게서 8OHdG 수치 증가가 있을 수 있다고 시사했지만, 그 변화는 매우 미묘했습니다.
더 혼란스럽게도, PREDICT-HD 연구자들은 실제로 8OHdG를 측정하기 위해 두 가지 다른 기술을 사용했으며 상충되는 결과를 발견했습니다. 한 기술은 이 미묘한 증가를 보여주었고, 다른 기술은 전혀 차이가 없음을 보여주었습니다.
8OHdG의 가치를 명확히 하기 위한 새로운 연구
이것은 혼란스러웠고, 헌팅턴병 환자에게서 8OHdG를 바이오마커로 측정해야 하는지 알기 어렵게 만들었습니다.
이 문제를 명확히 하기 위해, CHDI 재단과 TRACK-HD 연구의 과학자들은 헌팅턴병 환자와 돌연변이 보균자의 혈액 내 8OHdG에 어떤 일이 일어나고 있는지 이해하는 데 특히 중점을 둔 새로운 연구를 설계했습니다. 그들의 연구는 Neurology 저널에 막 발표되었습니다.
먼저, 이 과학자들은 자신들의 측정 기술이 얼마나 정확한지 신중하게 테스트했습니다. 이것은 중요합니다. 정확한 측정이 없으면 어떤 결과도 신뢰할 수 없기 때문입니다.
자신들의 도구의 정밀도에 대한 명확한 이해를 바탕으로, 연구팀은 TRACK-HD 연구의 혈액 샘플 320개를 조사했습니다. 이 연구는 3년 동안 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들을 신중하게 조사했습니다.
두 가지 측정 기술을 모두 사용하여, 이 신중한 연구는 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들의 혈액 내 8OHdG 수치에 차이가 없다는 것을 매우 명확하게 증명합니다. 수치는 처음부터 높지 않았고, 질병이 진행됨에 따라 변하지 않았습니다. 이는 8OHdG 수치가 헌팅턴병 시험에 좋은 바이오마커가 아님을 의미합니다.
그렇다면 이것은 나쁜 소식일까요, 그렇죠?
이것은 나쁘게 들릴 수 있습니다. 처음에는 8OHdG가 헌팅턴병 약물 시험에 좋은 혈액 측정치일 수 있다고 생각했지만, 이제는 그렇지 않다는 것을 압니다.
하지만 우리는 이것이 매우 유용한 정보라고 생각합니다. 작동하지 않는 바이오마커에 계속 매달려 있다면 새로운 바이오마커 개발을 향한 진전을 이루기 어렵습니다. 8OHdG가 유용하지 않다는 것을 아는 것은 우리의 제한된 자원을 더 유망한 바이오마커에 집중할 수 있게 해줍니다.
이것이 과학이 작동하는 방식입니다! 과학은 부정적으로 보일 때조차도 누적적입니다. 모든 연구는 우리가 이전에 알던 것을 기반으로 하며, 우리를 헌팅턴병에 대한 효과적인 약물로 이어지는 치료법을 개발하고 시험을 수행하는 데 조금 더 가깝게 만듭니다.
PREDICT-HD 및 TRACK-HD와 같은 연구들은 우리가 후속 연구를 할 수 있는 방대한 잠재적 바이오마커들을 제공했습니다. 하나를 제외하는 것은 우리가 실제로 작동하는 바이오마커를 찾는 데 한 걸음 더 가까워졌다는 것을 의미할 뿐입니다.
