엑소좀으로 유전자 침묵 약물을 뇌 속으로 ‘띄우기’
세포가 만드는 작은 거품인 엑소좀은 유전자 침묵 약물을 혈류에서 뇌로 전달하는 데 사용될 수 있다
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많은 신약이 뇌로 들어가지 못해 실패하는데, 이는 새로운 헌팅턴병 치료법 개발에 큰 장애물이다. 이제 연구자들은 일부 세포가 자연적으로 생성하는 작은 거품인 엑소좀을 이용해 유전자 침묵 약물을 혈뇌장벽을 넘어 ‘띄우는’ 데 성공했다.
혈뇌장벽
인간의 뇌는 우주에서 가장 복잡한 기관이라고들 한다. 이러한 복잡성 덕분에 인류는 종으로서, 그리고 우리 각자는 개인으로서 독특하다. 하지만 여기에는 대가가 따른다. 뇌가 제대로 기능하려면 주변 환경을 매우 엄격하게 통제해야 하는데, 온도, 혈류, 드나드는 화학 물질의 미세한 변화도 뇌 기능에 큰 영향을 미칠 수 있기 때문이다.
혈뇌장벽은 뇌가 끊임없이 변화하는 외부 세계로부터 자신을 보호하는 한 가지 방법이다. 이 장벽은 뇌 혈관벽의 특별한 강화 구조로 이루어져 있다. 많은 화학 물질이 위장에서 혈류로 흡수될 수 있지만, 혈뇌장벽 때문에 혈액에서 뇌로 들어갈 수 있는 것은 거의 없다.
전달의 문제점
종으로서 우리에게는 좋을지 모르지만, 혈뇌장벽은 ‘약물 사냥꾼’들에게는 악몽과 같다. 이는 실험실에서 잘 작동하는 약물이 인간에게 시험될 때 전혀 작동하지 않는 경우가 많다는 것을 의미하며, 헌팅턴병 약물 연구를 따르는 사람이라면 누구나 익숙하게 느끼는 좌절의 원인이다.
약물을 뇌로 들어가게 하기 위해 이미 여러 가지 방법이 시도되고 있지만, 완벽한 것은 없다. 한 가지 방법은 약물을 화학적으로 변형하여 혈뇌장벽을 통과하게 하는 것이지만, 이런 식으로 약물을 변경하면 뇌에 들어간 후 약효가 떨어질 수 있다. 또 다른 방법은 약물을 뇌에 직접 주사하거나 뇌를 둘러싼 액체에 주사하는 것인데, 이는 잠재적으로 위험한 뇌 수술을 필요로 하며 약물이 뇌 전체에 퍼지지 않을 수도 있다. 바이러스를 이용해 약물의 확산을 도울 수도 있지만, 면역 체계를 활성화하는 것과 같은 자체적인 문제가 발생할 수 있다.
결국, 약물 전달과 혈뇌장벽은 뇌에 영향을 미치는 모든 질병을 연구하는 과학자들에게 큰 문제이다.
엑소좀
이제 엑소좀이 나설 차례다. 엑소좀은 일부 세포가 자연적으로 생성하는 미세한 입자이다. 이들은 화학 물질을 다른 세포로 전달하는 데 사용된다. 엑소좀을 생성하기 위해 세포는 막의 일부를 ‘짜내어’ 잘라내는데, 이는 마치 큰 거품에서 작은 거품이 생성되는 것과 비슷하다.
세포는 엑소좀에 화물을 실을 수 있으며, 엑소좀은 나중에 만나는 세포에 그 화물을 전달할 수 있다. 엑소좀이 작다고 말할 때, 우리는 정말로 그렇다는 것을 의미한다. 이들은 사람 머리카락 굵기보다 천 배 이상 작다.
그렇다면 엑소좀이 약물을 혈뇌장벽을 넘어 전달하는 데 어떻게 도움이 될 수 있을까? 이 작은 거품들은 혈뇌장벽을 넘어 ‘떠다닐’ 수 있어서, 옥스퍼드 대학교의 매튜 우드 박사는 엑소좀을 이용해 유전자 침묵 약물을 뇌에 전달하는 아이디어를 떠올렸다.
유전자 침묵 약물
HDBuzz의 유전자 침묵 입문서는 헌팅턴병의 유전자 침묵에 대한 모든 정보를 제공할 것이다. 간단히 말해, 유전자 침묵은 특정 단백질을 만들지 말라고 세포에 지시하는 특별히 고안된 메신저 분자로 구성된 약물을 만드는 것을 포함한다. 헌팅턴병의 경우, 이는 헌팅틴 단백질이 될 것이다. 유전자 침묵의 한 가지 접근 방식은 RNA 간섭 또는 RNAi라고 불린다.
유전자 침묵은 헌팅턴병 돌연변이의 영향으로부터 뇌를 보호하는 데 큰 잠재력을 가지고 있다. 하지만 혈뇌장벽은 RNAi 약물에 큰 문제이다. 혈류에 주사하면 뇌로 들어가지 못하며, 뇌에 직접 주사하더라도 멀리 퍼지지 않는다.
엑소좀을 이용한 RNAi 약물 전달
“엑소좀은 혈뇌장벽을 빠르게 통과하여 올바른 위치에서 올바른 유전자를 껐다”
모든 소포와 마찬가지로, 약물 전달에는 용기, 목적지 주소, 그리고 화물 세 가지가 필요하다.
우드 박사 연구팀은 용기, 즉 엑소좀부터 시작했다. 그들은 생쥐 골수에서 정제한 세포인 수지상 세포를 이용해 엑소좀 생산 라인을 구축했다. 수지상 세포는 자연적으로 많은 엑소좀을 생산하며 면역 체계의 감시를 피할 수 있어, 그들의 엑소좀도 유사하게 은밀할 것이라는 희망을 주었다. 연구팀은 실험실에서 수지상 세포를 배양한 다음 엑소좀을 수집하고 정제했다.
다음으로, 연구자들은 엑소좀이 필요한 곳으로 정확히 전달되도록 ‘목적지 주소’를 표시해야 했다. 뇌 조직을 표적으로 삼기 위해 그들은 수지상 세포를 유전적으로 변형하여 광견병을 유발하는 바이러스에서 유래한 단백질을 생산하게 했다. 광견병 바이러스가 뇌를 표적으로 삼는 데 탁월하기 때문에, 이렇게 변형된 세포가 생산하는 엑소좀은 뇌세포에 잘 부착될 것으로 예상되었다.
마지막으로, 연구자들은 엑소좀에 화물을 실어야 했다. 그들은 엑소좀을 RNAi 분자와 혼합하고 적절한 양의 전기로 혼합물에 전기 충격을 가하여 이 작업을 수행했다. 그 결과 엑소좀은 약물 분자를 흡수했다.
용기, 주소, 화물이 모두 준비되자, 우드 박사 연구팀은 실험실에서 RNAi 전달 엑소좀을 뇌세포에 시험했고, 약물을 올바른 세포에 성공적으로 전달하고 올바른 유전자를 껐다는 것을 발견했다. 하지만 살아있는 동물에서도 작동할까?
간단히 말해, 그렇다. 생쥐의 혈류에 주사했을 때, 엑소좀은 상당히 안전했으며, 예상대로 나쁜 면역 반응을 일으키지 않았다. 표적 시스템도 잘 작동했다. 뇌를 표적으로 하는 엑소좀은 혈뇌장벽을 빠르게 통과하여 올바른 위치에서 올바른 유전자를 껐으며, RNAi 화물이 다른 곳의 유전자도 끌 수 있었음에도 불구하고 다른 장기는 피했다.
진짜 시험은 엑소좀이 질병 유발 유전자를 끄는 것을 목표로 하는 RNAi 약물을 전달하는 데 사용되었을 때였다. 그들이 선택한 것은 헌팅틴 유전자가 아니라 알츠하이머병 발병과 관련된 BACE1이라는 유전자였다. 그들은 BACE1의 활동을 줄이는 것이 알츠하이머병을 예방할 가능성이 높기 때문에 BACE1을 선택했지만, 지금까지 BACE1에 작용하는 모든 약물은 혈뇌장벽을 통과할 수 없었다.
다시 한번, 엑소좀은 좋은 성능을 보였다. 혈류에 주사했을 때, 엑소좀은 뇌에 도달하여 유전자를 껐고, 알츠하이머병에 걸린 뇌에 축적되는 아밀로이드 단백질 수치까지 감소시켰다.
요약
종합적으로 볼 때, 이 연구는 유전자 침묵 퍼즐에 중요한 새로운 조각을 더한다. 지금까지 엑소좀 전달은 헌팅턴병 모델에서 시험되지 않았으며, 인간에게 시도되기 전에 안전성을 확인하기 위해 철저히 시험되어야 할 것이다.
하지만 유전자 침묵 약물을 혈류에 주사하고, 그것이 혈뇌장벽을 넘어 뇌 전체에 퍼질 것이라는 생각은 매우 매력적이다. 헌팅턴병 연구자들은 헌팅턴병 환자들을 위한 유전자 침묵을 현실로 만드는 한 가지 가능한 방법으로서 의심할 여지 없이 엑소좀에 주목할 것이다.
