위험한 스플라이싱: 해로운 헌팅턴병 단백질에 대한 새로운 생각 방식
연구자들이 뉴런에서 해로운 헌팅틴 단백질 조각들이 만들어지는 새로운 방식을 발견했다.
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연구자들은 확장된 헌팅턴병 유전자가 정확히 어떻게 해를 끼치는지 알아내기 위해 열심히 노력하고 있어. 영국 연구팀의 최근 연구는 이 미스터리를 푸는 데 도움이 될 또 다른 단서를 밝혀냈지. 헌팅틴 ‘레시피’의 잘못된 처리 과정이 짧고 해로운 헌팅틴 단백질 조각을 만들어낸다는 사실이 밝혀졌어.
요리책, 레시피, 그리고 체리 파이
헌팅턴병은 헌팅틴 유전자의 원치 않는 확장으로 인해 발생해. 하지만 유전자는 DNA로 이루어져 있고, 문제를 일으키는 것은 확장된 헌팅틴 단백질이야. DNA에서 단백질로 어떻게 갈까? RNA라고 불리는 중간 메신저 분자를 통해서 말이야.
부엌에서 손상되지 않도록 요리책을 금고에 넣어 잠가두는 열성적인 레시피 수호자 할머니를 상상해보면 도움이 될 거야. 그 할머니의 유명한 체리 파이를 만들고 싶은 사람은 누구든 금고로 가서 레시피를 복사한 다음, 부엌으로 나와 재료를 모아야 해.
이와 마찬가지로, 우리 세포는 세포핵 안에 DNA를 보호하고 있어. 유전자의 RNA 복사본은 핵에서 만들어져 밖으로 운반된 다음, 단백질로 “번역”되지. RNA 메시지는 세포에게 단백질을 만들기 위해 어떤 재료를 사용해야 하는지 정확히 알려주는 레시피처럼 작용해.
확장된 헌팅틴 유전자의 경우, 레시피의 RNA 복사본도 확장돼. 최종 단백질은 너무 많은 “재료”를 가지고 있어서 제대로 형성되지 않아. 우리는 이 확장이 헌팅턴병을 유발한다는 것을 알지만, 확장된 단백질이 뉴런에서 정확히 어떻게 문제를 일으키는지는 아직 완전히 이해되지 않고 있어.
핵심은
헌팅틴 유전자는 우리가 가진 유전자 중 가장 긴 유전자 중 하나로, 매우 큰 단백질의 레시피를 저장하고 있어. 하지만 비정상적으로 확장된 영역은 유전자의 맨 처음에 있어. 말하자면 레시피의 첫 줄인 셈이지.
연구자들이 주목한 한 가지는 HD 환자와 쥐 모델의 뇌세포에 매우 짧은 형태의 헌팅틴 단백질, 즉 대략 처음 5% 정도만 포함되어 있다는 거야.
그렇다면 이 조각들은 어떻게 생겨나는 걸까? 지금까지는 특별한 ‘분해 효소’ 단백질이 헌팅틴 단백질을 조각으로 잘라낸다고 알려져 있었어.
하지만 비정상적인 확장을 포함하는 조각들은 뇌세포에 해로워. 킹스 칼리지 런던의 길 베이츠 교수팀은 이 조각들이 생겨날 수 있는 또 다른 가능성이 있으며, 이는 레시피의 RNA 복사본이 만들어지는 단계에서 발생한다고 제안했어.
잘라내기 과정
유전자는 DNA로 이루어져 있고, DNA는 RNA로 복사된 다음 단백질로 번역된다는 것을 기억해봐. 간단하지, 그렇지? 하지만 자연의 대부분의 것들처럼, 고려해야 할 또 다른 복잡한 층이 있어.
“RNA 메시지에서 비코딩 잡동사니가 제거되는 스플라이싱 과정이 헌팅턴병에서는 잘못돼.”
사실, 유전자는 얼룩말 줄무늬처럼 순서대로 배열된 코딩 영역과 비코딩 영역을 포함하고 있어. 유전자의 코딩 영역만이 단백질이 되고, 비코딩 영역은 건너뛰어지지.
그래서 DNA를 RNA로 복사하는 과정에서, 먼저 전체 유전자의 복사본이 만들어지고, 그 다음 비코딩 영역이 RNA에서 제거되는데, 이 과정을 스플라이싱이라고 해.
할머니의 요리책 비유를 다시 떠올려보면, 요리책에 지시사항 사이에 의미 없는 줄들이 삽입되어 있다고 상상할 수 있어. 의미 없는 부분까지 포함된 전체 레시피가 금고 안에서 복사되지만, 복사본은 부엌으로 나가기 전에 의미 없는 부분을 제외하고 잘라내어 다시 붙여지는 거지.
그래서 새로운 점은?
쥐를 연구하면서 베이츠 팀은 헌팅턴병에서처럼 헌팅틴 RNA가 확장되면, RNA 메시지에서 비코딩 잡동사니가 제거되는 스플라이싱 단계가 잘못된다는 것을 발견했어.
정상 쥐에서는 비코딩 영역이 제대로 스플라이싱되어 제거되었고, 처음 두 개의 코딩 영역이 올바르게 연결되어 의미 있는 완전한 길이의 메시지를 형성했어.
하지만 확장된 헌팅틴 유전자를 지니도록 조작된 쥐에서는 첫 번째 비코딩 영역이 제대로 제거되지 않았어. 이 의미 없는 영역 안에는 세포에게 “이 RNA를 짧게 잘라라”고 지시하는 신호가 있어. 그 결과, 확장된 HD 유전자를 가진 쥐는 첫 번째 코딩 영역과 비코딩 영역의 일부로만 이루어진 추가적인 짧은 RNA 메시지를 만들어내지.
이 짧은 RNA 메시지가 단백질로 번역되면, 쥐는 확장된 영역을 포함하는 짧은 헌팅틴 단백질 조각을 가지게 돼. 이는 HD에서 해롭다고 여겨지는 바로 그 짧은 조각이야.
연구팀은 인간 헌팅턴병 환자의 샘플을 조사했어. 비정상적으로 짧은 RNA 메시지와 단백질이 일부 환자에게서 발견되었지만, 모든 환자에게서 발견된 것은 아니었어. 이는 작은 조각들의 생성이 신체 부위나 환자마다 다를 수 있기 때문일 수 있어.
RNA 복사본의 확장이 어떻게 스플라이싱 과정을 망가뜨리는 걸까? 베이츠 팀은 RNA 메시지 분자 편집을 담당하는 단백질이 확장된 헌팅틴 RNA에는 달라붙지만, 정상 헌팅틴 RNA에는 달라붙지 않는다는 것을 보여주었어. 이러한 부적절한 부착이 적절한 스플라이싱을 방해하여, 결함 있는 짧은 헌팅틴 RNA 복사본을 초래할 수 있다는 거지.
이 단서로 뭘 할 수 있을까?
이 연구는 해로운 헌팅틴 단백질 조각이 생성되는 새로운 가능성 있는 방식을 이해하는 데 도움이 돼.
우리 뇌와 뉴런은 복잡한 것들이고, 이 새로운 메커니즘이 해로운 헌팅틴 조각이 생겨나는 유일한 방법은 아닐 수 있어. 전통적인 ‘분해 효소’ 메커니즘이 이 새로운 발견으로 인해 배제되는 것은 아니며, 사실 두 메커니즘이 동시에 발생할 수도 있어.
게다가, 해로운 조각들이 확장된 헌팅틴 단백질이 손상을 일으키는 유일한 방법은 아닐 거야.
하지만 이 새로운 정보는 확장된 헌팅틴이 뇌에서 어떻게 작용하는지에 대한 우리의 지식에 중요한 추가 사항이야. 그리고 우리가 더 많이 알수록, 문제를 해결할 준비가 더 잘 되는 거지.
이 연구의 한 가지 가능한 함의는 헌팅턴병에 대한 소위 ‘유전자 침묵’ 치료법에 있어. 이는 헌팅틴 단백질의 RNA 메시지 분자에 달라붙어 세포에게 이를 제거하도록 지시함으로써 헌팅틴 단백질 생산을 줄이는 것을 목표로 해.
지금까지는 세포 내 모든 헌팅틴 RNA가 완전한 길이의 형태라고 여겨졌어. 연구자들은 해로운 헌팅틴 단백질 중 일부가 더 짧은 RNA 메시지에서 유래할 수 있으며, 이는 일부 유전자 침묵 약물에 의해 간과될 수 있다는 점을 명심해야 할 거야.
다행히도, 우리는 이미 여러 HD 동물 모델에서 유전자 침묵 약물이 작동하는 것을 보았기 때문에, 이 새로운 연구가 그 접근 방식을 무효화하지 않는다는 것은 분명해. 사실, 우리의 이해를 향상시킴으로써, 이 연구는 HD 유전자가 헌팅턴병을 유발하는 방식을 이해하는 새로운 방법을 제공하고, 문제 해결을 위한 가능한 표적 목록에 ‘비정상 스플라이싱’을 추가해.
