멜라토닌, HD 쥐 치료에 성공
멜라토닌, 헌팅턴병 쥐의 발병을 지연시키고 생존 기간을 연장했어요 – 환자에게도 같은 효과가 있을까요?
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뇌의 송과선에서 생성되는 호르몬인 멜라토닌은 알약 형태로 구할 수 있으며 수면 장애 치료에 사용돼요. 새로운 연구에 따르면 멜라토닌이 모델 쥐의 헌팅턴병 진행을 늦출 수 있다고 해요. 좋은 소식이지만, 모든 사람이 서둘러 복용해야 한다는 의미는 아니에요.
멜라토닌과 송과선
멜라토닌은 신체에서 생성되어 혈류로 방출되는 신호 전달 분자인 호르몬이에요.
인간과 다른 동물에서 멜라토닌은 뇌 깊숙이 위치한 다소 신비로운 구조물인 송과선(‘파이-닐’로 발음)에서 생성돼요. 송과선은 일부 도마뱀의 경우 머리 꼭대기에 위치하여 날아다니는 포식자의 그림자를 감지하는 데 사용되기 때문에 때때로 ‘제3의 눈’이라고 불리기도 해요.
빛과 어둠은 인간의 송과선과 송과선이 생산하는 멜라토닌에도 중요해요. 송과선은 눈에서 빛 신호를 받아 어두울 때 멜라토닌을 분비해요. 멜라토닌은 뇌의 수면 중추에 작용하여 졸음을 유발해요. 장기적으로 멜라토닌의 일일 감소와 야간 증가는 우리의 수면-각성 패턴을 조절하여 일광 변화와 동기화되도록 해요.
멜라토닌은 어떻게 작용할까요?
간단히 말해, 우리는 정확히 알지 못해요. 대부분의 호르몬처럼 멜라토닌은 혈액 속으로 방출되어 세포 표면의 ‘수용체’ 분자를 만날 때까지 순환해요. 멜라토닌에는 MT1과 MT2라는 두 가지 유형의 수용체가 있어요. 멜라토닌이 수용체에 결합하면 세포 내에서 일련의 화학 반응이 유발되어 궁극적으로 다양한 유전자의 활성화에 미묘한 변화를 일으켜요. 멜라토닌이 수면에 미치는 영향은 아마도 이러한 유전자 활성화 변화에 의해 좌우될 거예요.
수면 그 이상
하지만 멜라토닌은 과학자들을 계속 놀라게 해요. 많은 호르몬과 달리 멜라토닌은 MT1 및 MT2 수용체를 활성화하는 능력 외에도 잠재적으로 중요한 화학적 특성을 가지고 있어요. 멜라토닌은 항산화제이며, 이는 세포가 음식에서 에너지를 방출할 때 생성되는 유해한 화학 물질을 ‘청소’할 수 있다는 의미예요.
이러한 특성 때문에 멜라토닌이 수면 조절을 훨씬 넘어서는 효과, 즉 기억 기능 및 암과 같은 것에 유익한 영향을 미칠 수 있다는 주장이 제기되었어요. 하지만 이러한 효과에 대한 증거는 불분명해요.
약물로서의 멜라토닌
멜라토닌은 알약 형태로 구할 수 있어요. 미국과 캐나다에서는 처방전 없이 구매할 수 있지만, 유럽에서는 처방전이 있어야만 구할 수 있어요. 수면을 돕기 위해 취침 시 복용하며, 교대 근무자와 장거리 여행객들에게 꽤 인기가 많아요.
송과선에서 생성되는 멜라토닌의 양은 나이가 들면서 서서히 감소하므로, 일부 국가에서는 멜라토닌이 노인에게만 사용이 승인돼요.
모든 멜라토닌 알약이 동일한 것은 아니에요. 용량이 상당히 다양하며, 일부는 ‘서방형’으로, 멜라토닌이 빠르게 방출되는 대신 점진적으로 방출돼요. 취침 시 복용하는 서방형 멜라토닌 정제는 멜라토닌의 자연적인 패턴을 더 가깝게 모방해요.
헌팅턴병과 멜라토닌
일부 헌팅턴병 환자들은 이미 멜라토닌을 복용하고 있으며, HD 전문의들 사이에서 인기를 얻고 있어요. 수면 문제, 특히 수면-각성 패턴의 교란은 HD에서 흔해요. 연구에 따르면 HD 환자는 같은 연령대의 비HD 환자보다 밤에 멜라토닌을 적게 생산해요. 이것이 HD 환자들이 수면 문제를 겪는 한 가지 이유일 수 있으며, 저녁에 멜라토닌을 복용함으로써 때때로 도움이 될 수 있어요.
질병 진행 조절 치료와 증상 완화 치료
‘질병 진행 조절’은 헌팅턴병 연구자들에게 성배와 같아요. 질병 진행 조절 약물은 HD 유전적 돌연변이로 인해 세포에 발생하는 손상을 줄여 증상을 예방하거나 늦추는 약물이에요.
“멜라토닌으로 치료받은 쥐들은 몇 주 더 오래 운동 조절 능력을 유지했으며, 약 20% 더 오래 생존했어요”
현재 멜라토닌은 ‘증상 완화’ 치료제로 사용돼요. 이는 수면 장애와 같은 증상을 개선하지만, HD가 점진적으로 악화되는 것을 막을 것이라는 기대는 없어요.
HD의 다양한 측면에 대한 많은 증상 완화 치료법이 있으며, 이는 질병을 앓는 사람들에게 큰 변화를 가져올 수 있어요. 효과적인 증상 완화 치료법은 아무것도 없는 것보다 낫지만, 우리가 진정으로 원하는 것은 질병 진행 조절 치료법이에요. 운이 좋다면 일부 질병 진행 조절 치료법이 증상 조절에도 좋을 수 있어요.
멜라토닌이 질병 진행 조절 효과가 있을까요?
2008년, 미국 피츠버그 대학교의 로버트 프리드랜더 박사가 이끄는 연구팀은 이미 시판 중인 약물 중 뉴런을 손상으로부터 보호할 수 있는 것이 있는지 궁금해했어요. 그들은 천 개가 넘는 약물을 테스트했고, 멜라토닌은 효과가 있는 것으로 보이는 단 두 가지 중 하나였어요.
우리 세포는 유해한 상황에 대처하는 메커니즘을 가지고 있어요. 첫째, 과도한 열과 같은 위험으로부터 세포를 보호할 수 있는 ‘스트레스 반응’이 있어요. 상황이 정말 어려워지고 세포가 복구 불가능할 정도로 손상되면, 주변 세포에 대한 손상을 방지하기 위해 통제된 방식으로 스스로를 희생할 수 있어요. 과학자들은 이 고귀한 행위를 ‘프로그램된 세포 사멸’ 또는 ‘아폽토시스'(‘아-폽-토-시스’로 발음)라고 불러요.
2008년 연구에서 프리드랜더 연구팀은 접시에서 배양된 HD 돌연변이 세포에 멜라토닌을 투여했어요. 세포는 더 오래 살았고, 프로그램된 세포 사멸의 화학적 징후가 더 적었어요. 이는 HD에서 멜라토닌의 질병 진행 조절 효과 가능성에 대한 초기 제안이었어요.
새로운 소식은?
2008년 이후, 프리드랜더는 멜라토닌이 HD 돌연변이 세포를 어떻게 보호하는지 알아내기 위해 노력해 왔어요. 신경과학 저널의 새로운 출판물은 그동안 이루어진 진전을 제시해요.
여러 가지 다른 실험을 통해 프리드랜더 연구팀은 멜라토닌 치료가 실험실에서 배양된 세포에 여러 가지 다른 효과를 나타낸다는 것을 보여주었어요. 멜라토닌으로 처리된 세포는 덜 활성화된 프로그램된 세포 사멸 시스템, 더 안정적인 전기 활동, 그리고 더 효과적인 노폐물 제거를 보였어요. 이 중 어느 것이든 도움이 될 수 있어요.
프리드랜더는 이러한 효과가 멜라토닌이 MT1 또는 MT2 수용체에 부착함으로써 생성되는 것인지, 아니면 멜라토닌의 항산화 특성으로 인한 직접적인 화학적 효과일 수 있는지 궁금해했어요.
세포가 MT1 수용체를 생성하지 않도록 지시받았을 때, 멜라토닌의 보호 효과는 사라졌어요. 이는 멜라토닌이 MT1에 부착하는 것이 중요한 단계임을 시사해요. MT2 수용체를 제거해도 멜라토닌의 효과는 변하지 않았으며, 이는 MT1이 더 중요한 수용체임을 확인시켜 주었어요.
흥미롭게도 프리드랜더는 HD 돌연변이를 가진 세포가 특히 스트레스를 받을 때 표면에 MT1 수용체가 더 적다는 것을 발견했어요. 이는 세포가 가장 필요할 때 멜라토닌의 보호 효과를 받기 더 어렵게 만들 수 있어요. 다행히 멜라토닌 치료의 한 가지 효과는 MT1 수용체의 수를 회복시키는 것이었어요.
HD 쥐에 대한 멜라토닌 치료
다음 단계는 HD 동물 모델에서 멜라토닌을 테스트하는 것이었어요. 프리드랜더는 R6/2 쥐라고 불리는 HD 쥐 모델을 선택했어요. R6/2 쥐는 빠르게 병에 걸리므로 약물 테스트에 유용해요. 이들은 보통 태어난 지 6개월 이내에 죽는 반면, 일반 쥐는 수년을 살 수 있어요.
어린 나이부터 쥐의 절반은 매일 멜라토닌 주사를 맞았고, 나머지 절반은 위약 주사를 맞았어요. 멜라토닌을 투여받은 쥐들은 몇 주 더 오래 운동 조절 능력을 유지했으며, 뇌 위축이 덜했고, 실제로 약 20% 더 오래 생존했어요. 그리고 멜라토닌으로 치료받은 쥐에서는 여러 세포 사멸 화학 표지자가 감소했어요.
멜라토닌 치료가 HD 돌연변이의 모든 효과를 되돌리지는 못했어요. 쥐들은 여전히 체중이 감소하고 조기에 사망했으며, 뉴런에 돌연변이 헌팅틴 단백질 덩어리가 계속 축적되었어요.
인간에게는 어떨까요?
프리드랜더 연구팀은 사망한 HD 환자들이 기증한 뇌에서 멜라토닌 신호 전달 시스템을 조사함으로써 연구를 마무리했어요. 이는 HD 커뮤니티에 귀중한 선물이에요.
그들은 HD 돌연변이 세포에서 보았던 것과 유사하게 MT1 수용체 수치가 감소한 것을 발견했어요. 이것이 멜라토닌이 인간에게 효과적일 것이라는 것을 증명하지는 않지만, 세포의 변화가 인간 뇌에서도 유사하게 나타남을 시사해요.
멜라토닌을 복용해야 할까요?
프리드랜더 연구팀은 신중한 연구를 통해 헌팅턴병 돌연변이 세포에서 멜라토닌의 유익한 효과에 대한 확실한 근거를 제시했어요. 그리고 HD 쥐에서 수명 20% 증가와 증상 지연은 고무적인 결과예요.
하지만 멜라토닌이 질병 진행 조절 약물로서의 가능성은 아직 초기 단계예요. HD 환자들이 질병을 예방하거나 늦추기 위해 멜라토닌을 복용해야 한다고 결론 내리는 것은 시기상조일 거예요.
멜라토닌이 R6/2 쥐를 개선하는 것으로 나타난 첫 번째 약물은 아니에요. 사실, 수십 가지 약물이 이전에 그렇게 했어요. 하지만 지금까지 인간 환자에게 테스트된 모든 약물은 동일한 이점을 보여주지 못했어요. R6/2 쥐는 인간 환자보다 치료하기 훨씬 쉬워요.
인간 대상 임상 시험은 제대로 수행하려면 비용이 많이 들고, 각 시험은 참가자들에게 위험을 수반해요. 이러한 이유로 많은 HD 연구자들은 인간 임상 시험으로 진행할 최적의 약물을 선택하기 위해 여러 다른 모델 동물에서 약물을 테스트해야 한다고 생각해요.
물론 멜라토닌은 인간 사용이 승인되어 중요한 안전성 시험을 이미 거쳤다는 장점이 있어요. 하지만 결정적으로, 그것이 HD 진행을 늦추는 데 안전하거나 효과적이라는 것을 보장하지는 않아요.
HD 쥐에게 효과가 좋았던 또 다른 약물인 미노사이클린은 최근 HD 환자에게는 효과가 없는 것으로 나타났어요. 놀랍게도 운동 신경 질환(ALS)에서 테스트했을 때는 미노사이클린이 오히려 상황을 악화시켰어요. 그러한 예상치 못한 결과 때문에 통제된 임상 시험에서 약물을 제대로 테스트하는 것이 매우 중요해요.
따라서 멜라토닌은 동물에서 추가 연구가 필요하며, 인간 환자 대상 임상 시험이 다음 단계가 될 수 있어요.
한편, 멜라토닌은 이미 헌팅턴병의 수면 증상 치료제로 사용되고 있어요. 여러 수면 개선 약물 중에서 선택할 수 있으며, HD 쥐에서 멜라토닌에 대한 이러한 결과는 어떤 약물을 시도할지 결정할 때 고려해야 할 한 가지 요소가 될 수 있어요.
