중간엽 줄기세포가 유전자 침묵 약물을 전달할 수 있을까?
줄기세포는 접시 안의 세포에 HD 유전자 침묵 약물을 전달할 수 있어. 또 다른 전달 기술이 필요할까?
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많은 사람들이 유전자 침묵을 헌팅턴병에 대한 최고의 치료 후보로 생각하고 있어. 얀 놀타 박사가 이끄는 연구팀은 변형된 골수 줄기세포를 이용해 접시 안의 세포에 침묵 약물을 전달하는 새로운 방법을 설명했어. 이 새로운 접근 방식이 기존 기술보다 이점을 제공할까?
유전자 침묵
대부분의 HD 연구자들처럼, 우리는 유전자 침묵, 즉 HD 유전자의 발현을 억제하는 것이 단기적으로 가장 흥미로운 치료 옵션이라고 생각해. 이 목표를 달성하려면 HD 유전자 발현을 차단하는 약물을 어떤 식으로든 뇌에 전달해야 해.
문제는 두 가지야. 먼저 HD 유전자를 침묵시키는 약물을 개발해야 하고, 그 다음에는 그 약물을 뇌로 전달해야 해. 다행히 이 문제의 첫 번째 부분은 꽤 잘 해결되었어. HD 유전자 발현을 줄이는 것으로 알려진 많은 약물이 있거든. 이 약물들을 올바른 위치에 전달하는 것이 어려운 부분으로 밝혀졌지.
전달
타당한 이유로, 우리 몸은 뇌를 보호하기 위해 많은 노력을 기울여. 두개골은 뇌를 충격과 타박상으로부터 보호하는 단단한 용기야.
우리가 확대해서 더 자세히 보면, 뇌는 겉으로 보이는 것보다 훨씬 더 잘 보호되고 있다는 것을 알 수 있어. 두개골 안에는 혈류와 나머지 신체로부터 뇌를 분리하는 방수 장벽이 있어. 이 ‘혈뇌장벽’은 거의 완벽한 벽으로, 뇌를 세균과 독소로부터 안전하게 지켜줘.
보통은 좋지만, 약물로 뇌를 치료하고 싶을 때 이 벽이 방해가 돼. 그래서 치료 효과를 얻으려면, 즉 이 경우 HD 유전자의 발현을 줄이려면, 이 벽을 우회할 방법을 찾아야 해.
지금까지 유전자 침묵 연구는 약물을 뇌에 전달하기 위해 두 가지 방법 중 하나를 사용해왔어. 과학자들은 약물을 뇌에 직접 주입하여 혈뇌장벽의 벽을 물리적으로 우회하는 방법을 시도했지. 다른 접근 방식들도 이 주입 방식을 사용했지만, 변형된 바이러스 입자를 이용해 다른 종류의 침묵 약물을 뇌 전체에 운반했어. 두 가지 새로운 유전자 침묵 임상 시험에 대한 우리의 지난 기사에는 각 방법의 예시가 담겨 있어.
약물이 뇌에 들어가면, 여전히 뇌세포 안으로 들어갈 방법이 필요해. RNAi 약물이라고 불리는 일부 유전자 침묵 약물은 세포에 쉽게 흡수되지 않아. 이 약물들이 세포 안으로 들어가려면 도움이 필요해. 역사적으로, 이때 바이러스 패키징이 사용되었지.
중간엽 줄기세포
캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스의 얀 놀타 박사가 이끄는 과학자 그룹은 RNAi 약물을 세포 안으로 전달하는 독특한 방법을 시험했어. 이 그룹은 ‘중간엽 줄기세포’ 또는 MSC라고 불리는 특별한 종류의 세포에 오랫동안 관심을 가져왔지.
“HD 침묵 약물을 운반하는 MSC는 표적 세포 위에 배양되었을 때 돌연변이 헌팅틴 수치를 줄일 수 있었어.”
지방과 골수를 포함한 신체 여러 부분에서 발견되는 MSC는 성인 기증자로부터 쉽게 분리할 수 있어. 이 세포들은 신체에서 여러 정상적인 역할을 하지만, 놀타 박사가 관심을 갖는 것은 손상 부위에 ‘정착’하여 유익한 화학 물질을 방출하는 능력이야.
최근에는 MSC가 손상된 세포와 실제로 융합하여 ‘예비 부품’을 직접 주입하여 치유를 돕는다는 것이 밝혀졌어. 이러한 능력을 고려할 때, 놀타 박사는 HD 유전자 침묵 약물을 포함한 새로운 페이로드를 방출하도록 MSC를 변형하는 데 관심을 가지고 있어.
그녀의 비전은 환자로부터 분리된 MSC를 침묵 약물을 운반하도록 변형하는 것이야. 이렇게 변형된 세포들은 환자의 뇌 또는 혈액에 다시 주입될 것이고, 그곳에서 손상된 뇌세포를 찾아갈 것으로 기대돼. 그러면 이 병든 세포들은 MSC에 의해 HD 침묵 약물로 주입될 거야.
새로운 데이터
Molecular and Cellular Neuroscience에 막 발표된 논문에서 놀타 연구실은 이 계획을 시험하는 첫 단계를 설명하고 있어. 지금까지 설명된 연구는 접시 안의 정제된 세포에서 이루어졌어. 이 발표된 연구에서는 뇌에 세포가 주입되지 않았지.
먼저, 그들은 RNAi 유전자 침묵 약물을 표적 세포에 직접 시험했어. 이 침묵 약물은 어느 정도 효과가 있었고, 약물이 도달한 세포에서 헌팅틴의 양을 줄였지.
다음으로, 그들은 RNAi 약물을 생산하도록 MSC를 유전적으로 조작했고, 다른 세포와 직접 연결하는 능력을 측정했어. 그들은 돌연변이 헌팅틴 유전자의 짧은 조각을 발현하는 다른 세포들과 같은 접시에서 이 유전적으로 변형된 MSC를 배양했어. 그들의 희망은 MSC가 직접적인 연결을 통해 돌연변이 HD 세포에 충분한 침묵 약물을 전달할 것이라는 것이었지.
이것은 효과가 있는 것처럼 보였어. HD 침묵 약물을 운반하는 이 유전적으로 변형된 MSC는 표적 세포 위에 배양되었을 때 돌연변이 헌팅틴 수치를 줄일 수 있었어. 감소가 완전하거나 영구적이지는 않았지만, MSC가 실제로 HD 침묵 약물을 다른 세포에 전달할 수 있다는 증거가 돼.
MSC 접근 방식의 한계
이 연구는 긍정적이었지만 몇 가지 한계가 있어. 첫째, 변형된 MSC는 돌연변이 HD 유전자를 발현하는 세포 위에 직접 놓였어. 기억해봐, 이 세포들이 병든 세포를 독립적으로 찾을 수 있다는 것이 아이디어였지. 그럴 수도 있지만, 이 논문은 그것을 보여주지 않아.
게다가, MSC가 전달한 약물로 달성된 침묵 효과는 바이러스 전달 RNAi와 같은 기존 접근 방식에서 기대하는 것보다 덜 효과적이었어. MSC가 환자에게 유용하려면, 현재 이러한 약물로 가능한 것 이상의 이점을 제공해야 할 거야. 이는 MSC의 병든 세포 표적화 능력에서 비롯될 수도 있지만, 아직 그것을 보지는 못했어.
마지막으로, 이 연구에서 사용된 MSC의 수는 표적 세포의 수와 같았어. 뇌에 약 2천억 개의 세포가 있다는 점을 고려하면, 치료를 위해 그렇게 많은 MSC를 주입할 수 있을 것 같지는 않아. 효과를 내는 데 필요한 최소한의 세포 수를 알면, 충분한 양을 전달하는 것이 실현 가능한지 알 수 있을 텐데.
예측 대 현실
놀타 박사의 MSC 연구는 꽤 많은 관심을 끌었는데, 특히 놀타 박사가 2009년 11월 헌팅턴 연구 그룹 임상 연구 심포지엄에서 HD 가족들에게 직접 연설했기 때문이야. 그녀는 이 연구를 통해 12개월 이내에 HD “치료제”의 임상 시험이 가능할 것이라는 놀랍도록 낙관적인 예측을 내놓았지.
치료 연구가 얼마나 오래 걸리는지 알려주자면, 쥐에서 돌연변이 HD 유전자 침묵을 설명하는 첫 번째 논문은 2005년에 베벌리 데이비슨 그룹에 의해 발표되었어. 2012년인 지금, 우리는 원숭이에서 유사한 분자를 이용한 안전성 연구를 막 보고 있는 중이야. 7년의 간격이지. 그리고 데이비슨 팀은 정말 열심히 일하는 사람들이야.
놀타 그룹의 이 첫 번째 발표는 그들의 전달 시스템을 이용한 가장 초기 세포 연구를 설명하는 것이지, 쥐나 원숭이에 적용한 것이 아니야. 우리는 다음 단계가 기대되지만, 이 연구의 임상 적용은 아마도 수년이 걸릴 거야.
전에 말했듯이, 우리는 낙관주의를 정말 좋아하지만, 실망을 피하려면 현실주의가 동반되어야 해. 우리는 과학자들이 대중에게 다가갈 때 이 점을 고려해달라고 요청해.
