구조에 나선 벌레들: 좋은 헌팅틴, 나쁜 헌팅틴, 뭉친 헌팅틴 가려내기

헌팅턴병(HD)은 헌팅틴(HTT) 유전자의 결함으로 인해 발생하는 치명적인 뇌 질환이야. 이 유전자는 비정상적으로 긴 단백질을 만들어내지. 이 결함으로 인해 HTT 단백질은 세포 내에서 해로운 덩어리, 즉 ‘응집체’를 형성하게 되는데, 이는 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 다른 신경퇴행성 질환에서도 흔히 나타나는 과정이야. 단백질이 뭉치면서 다양한 모양과 구조를 형성하는데, 어떤 것들은 다른 것들보다 더 해롭지.

어떤 특정 유형의 단백질 덩어리가 세포에 가장 해로운지 알아내는 것이 중요해. 왜냐하면 다른 모양은 다른 방식으로 손상을 일으킬 수 있고, 이는 헌팅턴병 치료법 개발에 도움이 될 수 있기 때문이야. 한 화학 연구 저널에 발표된 새로운 연구에서, 연구팀은 다양한 형태의 HTT 단백질 덩어리가 얼마나 해로운지 테스트했어. 그들은 또한 이러한 단백질 덩어리의 특성을 조작하여 해로운 영향을 줄이려고 시도했지. 그렇다면 그들은 무엇을 발견했고, 이것이 헌팅턴병에 어떤 의미가 있을까?

건축 벽돌과 같은 단백질

다양한 유형의 단백질 덩어리를 설명하는 비유는 건축에 사용되는 벽돌을 생각하는 거야. 정상적인 단백질은 제대로 잘려 쌓인 건축용 벽돌과 같지. 부서진 벽돌처럼, 손상되거나 돌연변이된 단백질은 시간이 지남에 따라 다양한 방식으로 축적될 수 있어:

올리고머(가장 먼저 덩어리를 형성): 모양이 변형되거나 부서진 벽돌 몇 개가 작고 무질서하게 쌓인 더미로, 쉽게 옮길 수 있을 만큼 작아.

비정형 응집체(무질서한 덩어리): 정의된 구조가 없고 움직이기 어려운, 온갖 종류의 손상된 벽돌이 한 구석에 어지럽게 쌓인 더미.

아밀로이드 섬유(정돈된 섬유): 기능은 없지만 쉽게 움직이거나 분해할 수 없는 벽의 일부로 조립된 벽돌 더미.

우리 세포에는 손상된 벽돌이 문제가 되는 더미로 축적되기 전에 분류하고, 재배열하거나 제거하려고 노력하는 건축 청소팀과 같은 통제 시스템이 있어. 하지만 헌팅턴병과 같은 질병에서는 이 통제 시스템이 압도될 수 있지. 시간이 지남에 따라 너무 많은 확장된 HTT가 생겨서 감당할 수 없게 되는 거야. 다시 말해, 손상된 벽돌이 너무 많아지는 거지.

원심분리를 통한 분리

연구자들은 핵심 질문에 답하고 싶었어. 어떤 유형의 HTT 덩어리가 가장 큰 해를 끼칠까? 이를 알아내기 위해, 그들은 먼저 다른 유형의 덩어리들을 서로 분리할 방법이 필요했지.

그들은 세탁기의 탈수 과정처럼 작동하는 실험실 원심분리기(centrifuge)를 사용했어. 이것은 무게에 따라 물질을 분리하지. 세탁기가 옷에서 물을 털어내듯이, 다른 속도로 회전시키면 HTT 덩어리들이 크기에 따라 분리되었어. 약하게 회전시키면 큰 덩어리들이 분리되었고, 더 빠르게 회전시키면 작은 덩어리들이 큰 덩어리들로부터 분리되었지.

다양한 유형의 HTT 덩어리를 분리한 후, 연구자들은 어떤 덩어리가 가장 해로운지 테스트하기 위해 작은 실험실 벌레인 예쁜꼬마선충(C. elegans, ‘씨 엘-어-간즈’로 발음)에게 먹였어. 헌팅턴병 연구에 벌레를 사용한다는 것이 이상하게 들릴 수도 있지만, 이 벌레들은 과학적 발견의 일꾼들이야. 수십 년 동안 전 세계의 연구실에서 이 벌레들을 이용해 노화, 수명, 그리고 세포가 평생 동안 어떻게 발달하는지에 대한 획기적인 발견을 해왔지.

예쁜꼬마선충은 대시(-)만큼 길고 거의 투명하며, 현미경 없이는 거의 볼 수 없어. 실험실에서는 ‘배지’라고 알려진 특수 액체나 젤에서 살며, 생존에 필요한 모든 것을 갖춘 통제된 환경에 보관되지.

벌레들은 다양한 형태의 HTT 덩어리를 먹었고, 연구자들은 그 후 2일 동안 벌레의 생존과 움직임을 측정했어. 결과는 작은 덩어리(올리고머)가 가장 해로워서 벌레의 생존과 움직임을 감소시키는 반면, 더 큰 섬유는 전혀 해를 끼치지 않는다는 것을 시사했어. 우리의 벽돌 비유로 돌아가 보면, 크고 단단한 더미가 아니라 작고 움직일 수 있는 부서진 벽돌 더미가 가장 많은 문제를 일으키는 것 같아!

구조가 독성에 미치는 영향

이제 작은 덩어리가 유독하다는 것을 알았으니, 연구자들은 왜 그런지 이해하고 싶었어. 그들은 이 덩어리들의 구조를 바꾸면 덜 해롭게 만들 수 있는지 테스트했지.

먼저, 그들은 덩어리들이 쉽게 움직이지 못하도록 화학적으로 ‘고정’시켰어. 그러자 벌레들이 더 오래 살았지. 이는 이 작은 덩어리들의 유연성, 즉 모양을 바꾸고 변형할 수 있는 능력이 적어도 그들을 위험하게 만드는 부분이라는 것을 시사해.

그들은 또한 단백질이 뭉치는 방식에 영향을 미치는 것으로 알려진 두 가지 실험 화합물(EGCG와 릴루졸)을 테스트했어. 화합물이 추가되는 시점에 따라 벌레의 생존에 다른 방식으로 변화를 주었지. 이는 덩어리 형성 방해의 시기가 중요하다는 것과, 다른 개입이 다른 수준의 독성을 가진 덩어리를 만든다는 것을 알려줘. 이 화합물들이 잠재적인 치료제가 아니라 연구 도구라는 점에 유의해야 하지만, 과학자들이 HTT 단백질에서 무슨 일이 일어나는지 이해하는 데 도움이 돼.

향후 연구에 결과 적용하기

이 연구는 두 가지 중요한 기여를 해. 첫째, 과학자들에게 다양한 유형의 HTT 덩어리를 분리하고 테스트할 수 있는 간단하고 재현 가능한 방법을 제공했어. 이는 다른 연구실에서도 이제 사용할 수 있는 방법이지. 둘째, 단백질 덩어리의 구조와 유연성이 독성을 결정한다는 것을 밝혀냈어. 이는 잠재적으로 강력한 통찰력이야! 만약 우리가 이 덩어리들을 안정화하거나 경직시킬 수 있다면, 그들이 일으키는 해를 줄일 수 있을지도 몰라.

유독한 단백질을 ‘고정’시키는 것이 세포를 보호할 수 있다는 생각은 헌팅턴병 치료법, 그리고 알츠하이머병과 파킨슨병처럼 단백질 뭉침과 관련된 다른 질병에 대한 흥미로운 새로운 관점이야. 물론, 이 실험들은 단순한 벌레에서 수행되었기 때문에, 이 접근법이 사람에게도 효과가 있을지 알기까지는 갈 길이 멀지.

다음 단계는 벌레가 이 유독한 덩어리들을 섭취한 후 어떤 일이 일어나는지 추적하는 것을 포함해. 세포 내에서 계속 뭉칠까? 어떤 장기가 영향을 받을까? 연구자들은 또한 어떤 형태의 작은 덩어리가 가장 위험한지 정확히 이해하고, 이 접근법이 쥐와 같은 더 복잡한 동물에서도 작동하는지 테스트해야 해. 이러한 연구가 성공적이라면, 궁극적으로 HTT 덩어리 독성을 줄이도록 설계된 약물 개발에 도움이 될 수 있을 거야.

요약

• 헌팅턴병(HD)은 HTT 유전자의 결함으로 인해 발생하며, 이로 인해 뇌 세포 내에서 단백질이 뭉치게 돼. 알츠하이머병과 같은 다른 뇌 질환에서도 비슷한 뭉침 현상이 발생하지. 이 덩어리들은 다양한 방식으로 형성되는데, 어떤 것들은 작고 유연하며(올리고머), 다른 것들은 크고 단단해(섬유).
• 연구자들은 다양한 유형의 HTT 덩어리를 분리하여 각각을 개별적으로 테스트할 수 있도록 원심분리를 이용한 간단한 방법을 개발했어.
• 그들은 분리된 덩어리들을 작은 실험실 벌레에게 먹이고 벌레들이 어떻게 되는지 측정했지. 작고 유연한 덩어리들은 벌레에게 매우 유독했지만, 크고 단단한 덩어리들은 해를 끼치지 않았어.
• 연구자들이 작은 덩어리들을 화학적으로 ‘고정’시켜 유연성을 줄이자, 벌레들이 더 오래 살았어. 이는 유연성이 이 덩어리들이 위험한 핵심 이유라는 것을 시사해.
• 이 연구는 과학자들에게 HTT 덩어리를 연구할 새로운 도구를 제공하고 잠재적인 새로운 치료 전략을 제시해. 만약 우리가 유독한 단백질 덩어리들을 덜 유연한 형태로 고정시킬 수 있다면, 헌팅턴병 및 다른 단백질 뭉침 질환에서 그들이 일으키는 손상을 줄일 수 있을지도 몰라.