덜 알려진 길: 헌팅틴 단백질 감소가 체성 불안정성을 변화시키고 증상 발현을 지연시킬 수 있는 방법
HD 유전자가 사용됨에 따라 CAG 반복 서열은 낡은 도로의 움푹 파인 곳과 균열이 커지는 것처럼 시간이 지남에 따라 길어질 수 있습니다. 새로운 연구에 따르면 세포가 HTT 유전자를 사용하는 것을 차단하면 이러한 마모를 늦출 수 있으며, 이는 HD의 증상 발현을 지연시킬 수 있습니다.
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많은 과학자들이 HD 치료의 열쇠를 쥐고 있다고 생각하는 한 가지 미스터리는 바로 알 수 없는 발병 연령입니다. HD 환자는 태어날 때부터 확장된 유전자를 가지고 있지만, 일반적으로 나이가 들어서야 증상이 나타나는데, 이는 표면 아래에서 좋지 않은 일이 진행되고 있음을 시사합니다! 최근 몇 년 동안 상당한 주목을 받은 한 가지 설명은 체성 불안정성이라는 과정으로, 이는 사람의 삶에 걸쳐 확장이 악화되는 현상입니다. 워싱턴 대학교 제프 캐롤 박사 연구팀의 최근 연구는 체성 불안정성의 원인이 무엇인지, 그리고 헌팅틴 감소 치료법이 이를 늦출 수 있는지 이해하기 위해 여러 유전적 기술을 조사했습니다.
불안정한 반복 서열
체성 불안정성을 이해하려면 유전자가 어떻게 작동하는지 간략하게 다시 살펴보겠습니다. 일반적으로 헌팅틴 또는 HTT와 같은 유전자는 전사라고 알려진 과정을 통해 mRNA라는 메신저 분자를 만들기 위해 복사됩니다. 이 유전적 메시지는 이후 번역이라는 또 다른 과정을 통해 단백질을 만드는 주형으로 사용될 수 있습니다.
그러나 HD에서는 HTT 유전자에 너무 많이 반복되는 추가 유전 문자(C-A-G)가 포함되어 mRNA 메시지가 비정상적인 단백질을 생성하게 됩니다. 일부 세포에서는 이러한 반복되는 CAG가 사람의 삶에 걸쳐 더욱 길어져 점점 더 반복적인 mRNA를 생성할 수 있습니다. 증상이 나타날 때쯤에는 특정 세포에서 이러한 CAG 반복 서열이 수백 개로 늘어날 수 있습니다. HTT에서 지속적으로 확장되는 CAG 반복 서열을 체성 불안정성이라고 부르며, 이는 HD 발병이 일반적으로 성인기까지 지연되는 주요 이론 중 하나입니다.
많은 진행 중인 임상 시험은 결함 있는 유전자에서 생성되는 HTT의 양을 줄이는 데 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 HTT 수치를 낮추는 것이 HTT 유전자 내 CAG 반복 서열의 성장을 늦출지는 불분명합니다. 체성 불안정성이 HD의 지연된 발병 원인으로 유력하게 의심되지만, 아직은 상관관계일 뿐입니다. 그럼에도 불구하고, 그 원인이 무엇인지, 그리고 이미 임상 시험 중인 HTT 감소 치료법이 이에 영향을 미 미칠 수 있는지 조사할 가치는 분명히 있습니다.
헌팅틴 감소
새로운 연구에서 워싱턴 대학교 연구팀은 HTT 감소가 체성 불안정성에 영향을 미치는지 테스트했습니다. 이전 연구에서 그들은 mRNA에 결합하여 세포의 쓰레기통으로 보내 HTT 수치를 낮추는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)라는 치료법을 쥐에게 사용했습니다. 그들은 이 실험들을 추적 조사하여 ASO가 CAG 반복 서열 성장도 약 50% 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 이는 여러 임상 시험에서 이미 ASO를 조사하고 있기 때문에 좋은 소식입니다.
ASO가 표적 mRNA 수치를 줄이는 능력은 잘 알려져 있지만, 연구자들은 HTT 유전자 내 CAG 성장을 억제한다는 사실에 놀랐습니다. 그들은 ASO가 mRNA의 원천인 전사 과정도 방해할 수 있다고 의심했습니다. 다른 그룹의 최근 연구는 전사 속도와 CAG 성장률을 연관시켰는데, HTT 유전자가 mRNA를 만드는 데 더 많이 사용될수록 CAG가 더 빨리 축적된다는 것입니다. 이 가설은 연구팀이 ASO가 CAG 성장을 정확히 어떻게 늦추는지 조사하도록 이끌었습니다.
연구자들은 ASO가 체성 불안정성을 늦출 수 있는 두 가지 가능한 방법을 고려했습니다.
- HTT 단백질 자체가 체성 불안정성의 원인이었고, HTT 생성을 줄임으로써 ASO가 체성 불안정성을 줄였습니다.
- HTT 유전자를 활성화하는 과정이 체성 불안정성을 유발했고, 전사를 줄임으로써 ASO가 체성 불안정성을 줄였습니다.
ASO가 체성 불안정성에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 알아보기 위해 연구자들은 HTT 단백질을 줄이지만 전사에는 영향을 미치지 않는 siRNA라는 유사한 분자를 쥐에게 주입했습니다. siRNA를 사용하여 HTT 단백질 수치를 낮췄을 때, 그들은 체성 불안정성에 어떤 영향도 관찰하지 못했습니다. 이것이 siRNA가 유익한 효과를 발휘하지 않았다는 의미는 아니며, 단지 연구팀이 조사한 세포에서 siRNA가 체성 불안정성을 줄이지 않았다는 의미입니다. 그러나 이는 ASO가 단백질 수치를 낮추는 것이 아니라 전사를 방해함으로써 CAG 성장을 늦추고 있음을 시사합니다.
배송이 적으면 움푹 파인 곳도 적을까?
siRNA와 ASO의 차이를 시각화하기 위해 HTT 유전자를 세미트럭이 배송을 위해 다니는 낡은 도로로, 소포를 mRNA 메시지로 상상해 봅시다. 도로가 사용되는 매년 움푹 파인 곳과 균열이 악화되는 것처럼, HTT의 CAG 반복 서열도 단백질을 만드는 데 더 많이 사용될수록 악화됩니다. siRNA로 HTT 수치를 줄이는 것은 소포의 수를 줄이는 것과 같지만, 여전히 같은 수의 트럭이 도로에 있습니다. 단지 트럭이 더 비어 있을 뿐입니다! 그러나 ASO는 트럭의 수를 줄이고, 트럭이 적다는 것은 도로의 마모가 적다는 것을 의미하며, 따라서 CAG 성장이 더 느려집니다.
연구자들은 체성 불안정성과 전사 사이의 연관성을 테스트하기 위해 더 직접적인 접근 방식을 시도했습니다. 그들은 HD 유전자 변형 쥐 모델을 사용했는데, 이 모델에서는 식수에 특정 화학 물질을 추가하여 HTT 전사를 스위치처럼 켜거나 끌 수 있습니다. HTT 전사가 꺼진 쥐에서는 체성 불안정성이 느려지는 것을 관찰했습니다. 또한 HTT 전사가 꺼져 있는 시간이 길수록 CAG 반복 서열의 성장이 적었습니다. 이러한 결과는 ASO 실험과 더불어 전사가 체성 불안정성의 부분적인 원인이라는 좋은 증거를 제공했습니다.
징크 핑거 차단
식수에 화학 물질을 추가하여 HTT를 켜거나 끄는 것이 환상적으로 들리지만, 이는 유감스럽게도 우리가 아닌 특정 유형의 유전자 변형 쥐에서만 작동합니다! 그래서 연구자들은 CAG 반복 서열에 직접 부착하여 전사를 차단하는 유전자 변형 단백질인 징크 핑거 단백질(ZFP)을 사용하는 보다 실용적인 접근 방식을 택했습니다. 우리의 비유에서 ZFP는 교통을 차단하는 거대한 도로 차단 장치와 같습니다. 도로를 운전하는 배송 트럭(전사를 나타냄)이 움푹 파인 곳(CAG 성장)을 악화시킨다면, 교통을 중단시키는 것이 체성 불안정성을 늦출 것입니다.
ZFP를 테스트하기 위해 그들은 바이러스를 사용하여 DNA 지시를 쥐의 뇌에 전달했습니다. 쥐 뇌의 한쪽에는 CAG 반복 서열에 달라붙어 전사를 차단하는 ZFP 버전이 주입되었고, 다른 쪽에는 HTT에 결합하지만 전사를 차단하지 않는 ZFP 버전이 주입되었습니다. 전사를 차단하는 ZFP는 체성 불안정성을 70% 감소시키는 인상적인 결과를 보였습니다. 놀랍게도 HTT에 결합하지만 전사를 차단하지 않는 ZFP도 체성 불안정성을 42% 감소시키는 완만한 효과를 보였습니다. 이는 좋은 소식인데, HTT가 뇌세포 내에서 여전히 중요한 기능을 수행하기 때문에 HTT 전사를 완전히 차단하는 것은 안전하지 않을 수 있기 때문입니다. 따라서 HTT를 부분적으로 유지하면서 체성 불안정성을 늦추는 것이 더 안전한 치료 접근 방식이 될 수 있습니다.
치료 방향
종합적으로, 이러한 결과는 HTT의 전사를 줄이는 것이 세포 내 독성 HTT 단백질의 양을 줄일 뿐만 아니라 CAG 성장도 늦출 수 있음을 보여줍니다. CAG 성장을 늦추는 것이 대단한 성과처럼 들리지만, 체성 불안정성이 질병 발병의 원인인지 아직 확실히 알 수 없다는 점을 다시 강조하는 것이 중요합니다. 단지 유망한 단서일 뿐입니다! 또한, 느려진 체성 불안정성과 연관된 HTT 전사 감소는 세포 내에서 완전히 관련 없는 문제를 일으킬 수 있습니다. 우리의 비유에서 소포 배송을 차단하면 움푹 파인 곳이 생기는 것을 막을 수 있지만, 이는 또한 소포를 기다리는 화난 고객들을 분명히 만들어낼 것입니다!
ASO를 이용한 임상 시험은 이미 진행 중이며, ZFP 기반 치료법도 개발 중입니다. 낙관할 여지는 많지만, 몇 가지 중요한 주의사항이 있습니다. 우선, 이 실험에 사용된 쥐들은 극심한 CAG 반복 돌연변이를 가진 유전자 변형 쥐인데, 그렇지 않으면 짧은 수명 때문에 증상을 보이지 않을 것이기 때문입니다. 그리고 이러한 치료법이 인간에게 효과적으로 또는 안전하게 적용될지는 또 다른 큰 의문점입니다. 예를 들어, ASO와 ZFP가 쥐의 매우 짧은 수명 내에서는 견딜 수 있을지라도, 인간에게 장기적인 안전성이나 효과는 알 수 없습니다. 그럼에도 불구하고, 우리는 모든 개발 상황을 면밀히 주시하고 업데이트되는 대로 공유할 것입니다!
요약
- HTT 유전자 내 CAG 반복 서열은 평생 동안 계속 확장되며, 이러한 체성 불안정성은 HD의 지연된 발병에 기여할 수 있습니다.
- ASO 치료는 HTT 단백질 수치뿐만 아니라 HTT 전사를 줄임으로써 반복 서열 확장을 늦춥니다.
- siRNA, 전환 가능한 전사, 징크 핑거 단백질을 포함한 여러 실험은 HTT 전사가 적을수록 CAG 성장이 적다는 것을 확인시켜 줍니다.
- 전사를 표적으로 하는 치료법은 유망해 보이지만, 체성 불안정성을 늦추는 것이 인간의 HD 발병을 변화시킬지는 아직 불분명합니다.
