빨간불, 초록불: 헌팅턴병이 유전적 신호등에 미치는 영향
헌팅턴병은 유전적 “신호등” 을 방해하여 유전자가 빨간색이어야 할 때 녹색으로 유지합니다. 이러한 유전적 교통 체증은 뇌세포의 노화를 촉진하는 역할을 할 수 있으며, 잘못된 교통 경찰은 혼란을 막지 못합니다. 이것이 HD에 어떤 의미가 있을까요?
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헌팅턴병(HD)의 경우, HD를 유발하는 유전적 변화에 많은 관심이 집중되어 있지만, 새로운 연구로 인해 후성유전체라는 또 다른 요소가 조명되고 있습니다. 이 단어는 말 그대로 “게놈” 또는 유전 암호의 “위” 를 의미합니다. 이는 유전자의 활동을 조절하기 위해 유전자에 추가되는 화학적 표식의 층입니다. 후성유전체는 유전자를 위한 교통 통제 시스템이라고 생각하면 됩니다. 후성유전체는 유전자가 언제 “이동”(활성화)해야 하는지 또는 “정지”(조용히 유지)해야 하는지 결정하는 역할을 합니다. HD처럼 상황이 잘못되면 이 교통 체계가 무너집니다.
유전자 신호등
교통 체증이 심한 교차로에서 다양한 색상의 신호등으로 세심하게 조율되어 운전자에게 언제 멈춰야 하고 언제 가야 하는지 알려준다고 상상해 보세요. 신호가 노란색으로 바뀌면 운전자들은 신호등이 차량의 진행을 허용하는 신호와 정지하라는 신호 사이의 전환기에 있다는 것을 알 수 있습니다. 이 노란색 신호등은 과학자들이 “2원색” 표시라고 부르는 것과 유사합니다.
이미지 크레딧: 아유시 스리바스타바
2가 유전자는 노란색 신호등처럼 활성화 신호(녹색 불빛) 와 억제 신호(빨간색 불빛)를 동시에 전달합니다. 이를 통해 유전자는 필요할 때 빠르게 켜질 준비를 할 수 있지만 필요하지 않을 때는 꺼져 있을 수도 있습니다. HD에서는 이러한 2원 신호에 문제가 생깁니다.
녹색에 멈춤
프랑스 스트라스부르 대학의 카린 메리엔이 주도한 이 새로운 연구에서 놀라운 발견은 일반적으로 “꺼져 있는” 특정 유전자가 HD 모델 쥐의 신경세포에서 “켜져 있는” 상태를 유지한다는 것입니다. 억제 신호(“빨간 불”)가 사라지고 녹색 불이 켜져 있는 것처럼 유전자가 켜질 가능성이 높아집니다. 즉, 일반적으로 뇌세포에서 조용히 유지되는 유전자가 활성화되지 않아야 할 때 활성화되어 잠재적으로 뉴런에 해를 끼칠 수 있다는 뜻입니다.
이러한 녹색 신호는 뇌의 초기 발달에 관여하는 유전자에서 발생합니다. 이 유전자들은 뉴런이 어떻게 발달하고 어떤 종류의 뉴런이 되는지 안내하는 데 도움이 되는 유전자들입니다. HD가 없는 뇌에서는 이러한 유전자가 뇌가 발달한 후에 꺼지지만, HD에서는 더 오래 활성화되는 것으로 보입니다.
이는 최근 HD가 특정 뇌세포의 정체성을 잃게 하는 유전적 변화를 일으켜 고유한 유형의 뉴런으로 정의하는 데 도움이 되는 유전자를 끄게 할 수 있다는 다른 연구 결과와도 유사합니다. 지금까지는 어떻게 이런 일이 일어나는지 알지 못했습니다.
“후성유전체는 우리 유전자의 교통 통제 시스템이라고 생각하면 됩니다. 이 시스템은 유전자가 언제 ‘작동’(활성화)해야 하는지, 아니면 ‘정지’(조용히 유지)해야 하는지 결정하는 역할을 합니다. HD처럼 문제가 발생하면 이 교통 체계가 무너집니다.”
카린 연구팀이 정의한 변화는 뇌 발달의 핵심 역할을 하는 발달 유전자가 성숙한 뉴런에서 활성화된 HD 마우스에서 관찰되었습니다. 이러한 지속적인 녹색 교통 신호는 뉴런의 활성화에 더 쉽게 접근할 수 있게 하여 뉴런이 기능하는 방식에 문제를 일으킬 수 있다고 연구진은 생각합니다.
“교통 경찰”
세포에는 일반적으로 이 과정을 억제하는 데 도움이 되는 특별한 분자 기계가 있는데, 그 중 두 가지를 PRC1과 PRC2라고 합니다. 이 복합체는 교통 경찰과 같은 역할을 하여 일부 유전자는 꺼져 있어야 하고 다른 유전자는 적시에 켜져 있어야 하는 등 유전자가 적절한 차선에 머물도록 합니다. PRC1과 PRC2는 일반적으로 유전자에 억제 표시를 하여 “빨간불” 을 유지함으로써 유전자를 조용히 유지하도록 돕습니다.
하지만 HD에서는 이 교통 경찰이 압도당하고 있는 것처럼 보입니다. “빨간불” 이 더 이상 제대로 작동하지 않고, 조용히 있어야 할 유전자(발달 유전자)가 녹색 불을 켜고 있습니다. 이로 인해 해당 유전자가 활성화되지 않아야 할 때 활성화되어 뉴런이 부적절하게 행동할 수 있습니다.
연구자들은 PRC1이 억압 표시를 잃는 것뿐만 아니라 작동에 의존하는 단백질도 덜 성숙한 버전으로 교체되는 것으로 보인다는 사실을 발견했습니다. 교통 경찰이 교통 통제에 능숙하지 않은 신참 경찰로 교체되는 것과 같다고 생각하면 됩니다. 이러한 변화는 PRC1이 HD 마우스 모델에서 보이는 발달 유전자의 활성화를 막는 데 덜 효과적인 주요 원인일 수 있습니다.
이미지 출처: 와이어스톡
빌딩 트래픽 광풍
가장 흥미로운 발견 중 하나는 이러한 장애가 한꺼번에 발생하는 것이 아니라 시간이 지남에 따라 악화된다는 것입니다. HD 생쥐가 노화함에 따라 점점 더 많은 유전자가 부적절하게 활성화되기 시작합니다. 마치 “초록불” 은 계속 켜지고 “빨간불” 은 계속 꺼지는 것과 같습니다. 연구진은 이러한 유전적 트래픽 조절의 점진적인 붕괴로 인해 HD가 없는 뇌보다 뉴런이 훨씬 빨리 노화될 수 있다고 제안합니다. 마치 세포가 유전적 수준에서 더 빨리 “노화” 되는 것과 같으며, 이는 세포의 기능 저하를 조기에 초래할 수 있습니다.
연구진은 HD 생쥐의 이러한 변화를 추적한 결과, 시간이 지남에 따라 후성유전학적 표식이 변경된 유전자의 수가 계속 증가하는 것을 발견했습니다. 특히 생쥐가 노화함에 따라 발달 유전자가 더욱 활성화되는 것을 확인했습니다. 또한 이러한 효과는 특히 HD의 영향을 가장 많이 받는 뇌 부위인 선조체의 뉴런에서 두드러지게 나타났습니다.
이 세포에서는 일반적으로 이러한 유전자를 억제하는 후성유전학적 표식이 감소하고 있는 반면, 활성화를 신호하는 표식은 증가하고 있었습니다. 마치 브레이크가 고장 나고 가속 페달이 바닥에 붙어 있는 것과 같습니다. 이러한 광란의 운전은 대부분의 사람들을 급속히 노화시킵니다!
트래픽 시스템 수정
“프랑스 스트라스부르 대학의 카린 메리엔이 이끄는 이 새로운 연구에서 발견한 놀라운 사실은 일반적으로 ‘꺼져 있는’ 특정 유전자가 HD 모델 쥐의 신경세포에서 ‘켜져 있는’ 상태를 유지한다는 것입니다.”
이러한 후성유전학적 변화가 HD에 어떻게 기여하는지를 이해하면 향후 새로운 치료법에 대한 흥미로운 가능성이 열립니다. PRC1과 PRC2 기능의 고장을 바로잡거나 유전자 조절 수준에서 적색광과 녹색광의 균형을 회복하는 방법을 찾을 수 있다면 질병의 진행을 늦출 수 있을 것입니다.
예를 들어, 치료법은 억제 표시의 손실을 수정하여 “빨간불” 을 회복하고 발달 유전자가 부적절하게 켜지는 것을 방지하는 것을 목표로 할 수 있습니다. 다른 치료법은 PRC1 단백질의 스위치를 표적으로 삼아 “성숙한” 교통 경찰이 제자리에 있는지 확인하여 유전자를 통제할 수 있도록 할 수 있습니다.
또한, 뉴런의 노화 가속화를 해결하는 치료법은 이러한 후성유전학적 변화로 인한 손상으로부터 뇌를 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다. “후성 유전적 노화” 과정을 늦춤으로써 뇌 세포가 너무 빨리 기능을 잃는 것을 방지할 수 있을지도 모릅니다.
빨간불이 켜졌나요?
HD에서 가속화되는 후성유전학적 노화의 발견은 이 질환에 대한 새로운 관점을 제시하고 새로운 치료 전략에 대한 희망을 제공합니다. 연구자들은 2가 프로모터의 역할과 PRC1 및 PRC2 복합체의 오작동을 이해함으로써 HD의 신경세포가 어떻게 조기에 노화되어 기능을 잃게 되는지 밝혀낼 수 있습니다.
이 새로운 지식은 헌팅턴병이 어떻게 진행되는지에 대한 이해를 높일 뿐만 아니라 근본적인 후성유전학적 변화를 표적으로 삼을 수 있는 치료법의 가능성을 열어줍니다. 아직 배워야 할 것이 많지만, 이번 연구 결과는 헌팅턴병에 제동을 걸 수 있는 방법을 찾는 데 있어 중요한 진전입니다.
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