유전적 불안정성을 안정화하여 헌팅턴병 진행을 늦출 수 있다

매사추세츠 종합병원과 하버드 의과대학 연구진이 주도한 새로운 논문은 CRISPR를 사용하여 헌팅턴병(HD)을 유발하는 C-A-G 유전적 반복이 시간이 지남에 따라 어떻게 변할 수 있는지에 영향을 미치는 유전자를 알아냈습니다. 이 흥미로운 연구는 HD가 어떻게 작용하는지 더 잘 이해하는 데 도움을 주며, 질병의 진행을 늦추거나 멈출 수 있는 치료법의 잠재적 표적을 밝혀냈습니다.

유전적 불안정성이 C-A-G 반복을 증가시킬 수 있습니다.

HD는 유전성 뇌 질환이며, HD를 가진 모든 사람은 헌팅턴 유전자 또는 HTT라고도 불리는 HD 유전자 내 C-A-G DNA 염기 서열의 확장을 가지고 있습니다. 시간이 지남에 따라 이러한 C-A-G 반복은 일부 뇌세포 유형에서 훨씬 더 길어질 수 있습니다. 이 과정을 체세포 불안정성 또는 더 구체적으로 체세포 확장이라고 합니다. 하지만 체세포 확장이 모든 세포에서 발생하는 것은 아닙니다. 이 현상은 HD에서 가장 많이 영향을 받는 세포 유형인 중간 가시 신경세포에서 더 많이 발생하는 것으로 보입니다.

체세포 불안정성이라는 주제는 증상이 처음 나타나는 연령을 앞당길 수 있는 질병의 주요 원인으로 제시되면서 HD 분야에서 주목받고 있습니다. 이는 HD 환자를 대상으로 한 대규모 유전 연구에 의해 뒷받침되며, 유전 코드를 교정하는 역할을 하는 유전자가 체세포 불안정성에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

수십억 개의 DNA 조각: 생명의 퍼즐

신체의 모든 세포는 DNA 지침의 완전한 세트를 가지고 있으며, 이는 신체가 성장하고, 기능하며, 살아남는 데 필요한 모든 것을 만드는 청사진처럼 작용합니다. DNA를 꼬인 사다리처럼 생각할 수 있으며, 두 가닥은 사다리의 측면입니다. 사다리의 가로대는 A(아데닌), T(티민), C(사이토신), G(구아닌)으로 알려진 구성 요소로 이루어져 있습니다. 이들은 A는 항상 T와, C는 항상 G와 짝을 이루는 매우 특정한 방식으로 짝을 이루는 퍼즐 조각처럼 작용합니다.

우리 각 세포의 DNA에는 수십억 개의 이러한 염기가 포함되어 있으므로, 상상할 수 있듯이 때로는 DNA 퍼즐에 실수나 불일치가 발생하여 두 조각이 제대로 맞지 않게 짝을 이루게 됩니다. 다행히 우리 세포에는 미니 퍼즐 마스터처럼 작동하는 복구 시스템이 있어 이러한 실수를 스캔하고, 잘못된 조각을 제거하고 올바른 조각으로 교체하여 퍼즐 또는 DNA가 다시 완벽하게 맞춰지도록 합니다.

헌팅턴 유전자의 긴 C-A-G 반복에 관해서는 때때로 두 DNA 가닥이 이동하거나 “미끄러질” 수 있습니다. C-A-G 반복 영역의 DNA 미끄러짐은 셔츠 단추를 채우다가 단추 하나를 건너뛰어 전체 패턴을 망가뜨리는 불룩한 부분을 만드는 것과 같습니다. 이는 DNA의 C-A-G 부분이 잘못된 방식으로 서로 붙을 수 있는 동일한 퍼즐 조각과 같기 때문에 발생합니다.

이런 일이 발생하면 한 가닥 DNA에 추가 CAG 루프가 형성될 수 있습니다. DNA 복구 시스템은 항상 실수를 확인하므로, 추가 CAG 루프를 발견하면 이를 고치려고 합니다. 하지만 추가 CAG를 제거하는 대신, 때때로 더 많은 반복을 추가하여 모든 것이 일치하도록 가닥을 “교정”합니다. 이는 헌팅턴 유전자에서 CAG 반복의 확장으로 이어집니다.

두 번 재고 한 번 자르라: CRISPR를 사용하여 유전적 불안정성 뒤에 있는 유전자를 밝혀내다

이 논문에서 연구진은 CRISPR를 사용하여 HD 쥐 모델에서 특정 유전자를 비활성화했습니다. CRISPR는 세포 내에서 DNA를 자르거나 편집하는 작은 분자 스위스 군용 칼처럼 작용하는 강력한 도구이며, 근처에 “호밍” 신호(또는 PAM 사이트)가 있는 한 어떤 DNA든 가능합니다. 다행히 이러한 호밍 신호는 유전체 거의 모든 곳에서 발견되므로, 연구자들은 세포 내 어떤 유전자든 말 그대로 편집하기 위해 CRISPR를 사용하는 멋진 방법을 찾고 있습니다!

이 도구는 HD의 헌팅턴 유전자를 포함하여 유전자의 오타를 교정하는 데 사용되고 있습니다. 또한 특정 유전자를 비활성화하여 그들이 만드는 단백질의 양을 줄이는 데도 사용될 수 있습니다.

연구진은 세포의 DNA 복구 시스템에 관여하는 유전자에 초점을 맞췄는데, 이전 연구에서 이러한 유전자 중 일부가 C-A-G 반복의 안정성을 길게 만들거나 짧게 만들거나 하여 조절하는 데 중요한 역할을 한다고 시사했기 때문입니다.

그들은 CRISPR를 사용하여 HD 쥐에서 이 유전자들 중 50개 이상을 비활성화한 다음, HD에서 가장 많이 영향을 받는 뇌 부위인 선조체와 간에서 C-A-G 반복 변화에 미치는 영향을 측정했습니다.

확장과 수축: DNA 복구 유전자가 CAG 반복을 아코디언처럼 다루는 방법

이 연구는 MSH2, MSH3, MLH3와 같은 DNA 불일치 복구 경로의 여러 유전자가 C-A-G 반복의 확장을 촉진할 수 있는 단백질을 만든다는 것을 확인했습니다. 이 유전자들이 비활성화되었을 때, 이러한 단백질이 덜 생성되었고 확장이 현저히 느려졌습니다. 이는 HD 치료를 위한 약물 표적으로 이러한 단백질을 표적화할 잠재력을 강조합니다.

반면에 FAN1 및 PMS2와 같은 특정 유전자를 비활성화하는 것은 C-A-G 반복이 더 빠르게 확장되게 했습니다. 이는 이러한 단백질의 생산을 늘리는 것이 C-A-G 확장을 늦추는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

흥미롭게도 DNA 복구 유전자를 비활성화하는 것은 조직에 따라 다른 효과를 보였습니다. 예를 들어, 일부 유전자는 선조체보다 간에서 더 많은 C-A-G 반복 확장을 유발했습니다. 이는 질병에 가장 많이 영향을 받는 조직에서 이러한 변화를 연구하는 것이 왜 중요한지 보여줍니다.

이 연구는 CRISPR가 살아있는 동물에서 C-A-G 반복 불안정성에 영향을 미치는 유전자를 직접 테스트하는 데 얼마나 강력한 도구가 될 수 있는지를 보여줍니다. 이는 과학자들이 수십 개의 유전자를 한 번에 연구할 수 있게 해주며, 이는 이전에는 불가능했던 일입니다.

C-A-G 확장 ‘활용’하기

이 연구 결과는 HD를 유발하는 요인을 더 잘 이해하고, C-A-G 확장을 늦추고 증상을 지연시킬 수 있는 새로운 잠재적 약물 표적을 제시하는 데 도움이 됩니다. 실제로 많은 사람들이 지금 바로 그 일을 하고 있습니다!

Rgenta Therapeutics와 LoQus23 Therapeutics는 C-A-G 반복을 더 길게 만드는 단백질의 생산을 비활성화하는 것을 목표로 하는 약을 개발하고 있으며, 이는 뇌의 체세포 확장을 늦추는 데 도움이 될 수 있습니다.

또 다른 회사인 Latus Bio는 마이크로RNA로 알려진 DNA 유사 분자를 전달하기 위해 무해한 바이러스를 사용할 계획이며, 이는 체세포 확장을 증가시킬 수 있는 단백질의 수준을 낮출 수 있습니다.

Harness Therapeutics는 실제로 C-A-G 반복을 더 짧게 만들 수 있는 단백질인 FAN1의 생산을 늘리도록 설계된, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 ASO로 알려진 특수 DNA 분자를 개발하고 있습니다.

이러한 치료 접근법은 아직 연구 단계에 있으니, 이 프로그램들이 진행됨에 따라 HDBuzz에서 업데이트를 확인해 주세요.

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“생체 내 CRISPR–Cas9 유전체 편집을 통해 헌팅턴병의 체세포 CAG 반복 불안정성 유전적 조절인자 확인” 오픈 액세스.