작은 유전자 조작으로 헌팅턴병 증상을 지연시키고 세포 청소를 활성화할 수 있어

과학자들은 질병을 유발하는 세포 변화를 이해하기 위해 DNA 연구인 유전학을 자주 활용해. 사람들의 DNA를 증상과 비교함으로써, 질병의 심각성에 영향을 미치는 특정 유전적 차이, 즉 변이체를 정확히 찾아낼 수 있어. 헌팅턴병(HD)은 HTT 유전자의 확장 돌연변이라는 잘 알려진 유전적 뿌리 때문에 유전 분석에 매우 적합해. 헌팅턴병에서는 CAG 유전 코드가 너무 많이 반복되고, 이 반복이 질병으로 이어져. 이 발견 이후, 과학자들은 수만 명의 전체 유전체에서 헌팅턴병 발병 시기(발병 연령)를 조절하는 변이체를 찾아왔어. 이러한 변이체를 정의하고 치료 가능성을 테스트하는 것은 헌팅턴병의 징후와 증상이 나타나는 시기를 지연시키는 약물 개발로 이어질 수 있어.

유전적 패턴

대부분의 뇌 질환과 달리, 헌팅턴병은 간단한 혈액 검사로 질병 발병 여부를 알 수 있고, 그 시기도 어느 정도 예측 가능하기 때문에 유전 분석에 독특한 기회를 제공해. 예를 들어, CAG 반복 횟수가 42회인 사람은 40대나 50대에 증상을 보이기 시작할 수 있지만, 100회 이상인 사람은 어린 시절에 증상을 보일 가능성이 높아. 증상 발병이 개인의 CAG 확장 길이에 비례하기 때문에, 과학자들은 예상 발병 연령을 변화시키는 추가적인 유전적 변이를 찾을 수 있어.

예를 들어, 어떤 사람은 알츠하이머병에 걸릴 수도 있고 안 걸릴 수도 있지만, 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람들은 충분히 오래 살면 확실히 병에 걸려. 이러한 예측 가능성은 과학자들이 예상 발병 연령을 지연시키거나 예방하는 변이체를 찾을 수 있다는 것을 의미해. 이러한 예측이 완벽하지는 않지만(보통 약 10년 이내), 많은 사람들을 대상으로 할 때 이러한 기술은 질병 시기에 영향을 미치는 유전적 변이를 식별할 수 있어. 이는 잠재적인 치료 표적을 식별하는 강력한 접근 방식이야.

컬럼비아 대학교 아이 야마모토 박사 연구실의 캐서린 크로체 박사가 주도한 새로운 연구에서, 헌팅턴병의 예측 가능성을 활용하여 예상 발병 연령과 실제 발병 연령이 일치하지 않는 사람들을 찾았어. 개인의 발병 연령과 DNA를 비교함으로써, WDFY3라는 유전자에서 헌팅턴병 발병을 6년에서 23년까지 지연시키는 것으로 보이는 작은 유전적 변이체를 발견했어. 이는 엄청난 양일 수 있어!

하지만 이 효과는 단 한 헌팅턴병 가족에게서만 관찰되었어. (비록 베네수엘라의 매우 큰 헌팅턴병 가족이었지만.) 게다가 이 유전적 특이점은 인구의 약 1%에서만 발견되고, 헌팅턴병은 이미 희귀 질환이기 때문에 다른 헌팅턴병 가족에서 이 효과를 확인하는 것은 어려울 수 있어.

뇌 속 청소

WDFY3의 보호 효과를 확인하기 위한 더 많은 인간 데이터가 없었기 때문에, 연구자들은 동물 모델로 눈을 돌렸어. 헌팅턴병을 모델링하는 쥐에게 동일한 WDFY3 변이체를 도입함으로써, 연구자들은 보호 효과를 재현할 수 있는지 조사했어. 놀랍게도, WDFY3 유전자에서 단 하나의 유전적 문자를 변경하는 것만으로도 헌팅턴병에서 취약한 뇌 영역인 선조체의 신경 세포 손실이 줄어들었고, 독성 단백질 덩어리 축적과 같은 질병 관련 다양한 스트레스 신호도 낮아졌어. 이러한 단백질 덩어리는 확장된 HTT 단백질이 올바르게 접히지 않아 신경 세포 사멸을 촉진하는 큰 쓰레기 더미로 쌓이기 때문에 형성돼.

연구팀은 다음으로 WDFY3의 이 작은 유전적 변화가 어떻게 그렇게 큰 영향을 미칠 수 있는지 의문을 가졌어. 이를 알아내기 위해, 그들은 WDFY3에 의해 만들어지는 단백질인 ALFY를 살펴보았는데, 이 단백질은 세포 내에서 유전자의 기능을 수행해. WDFY3와 같은 유전자는 ALFY와 같이 세포 내에서 다양한 활동을 수행하는 단백질 기계의 청사진이야.

놀랍게도, WDFY3의 유전적 변이는 ALFY의 활동에 영향을 미치지 않고, 대신 세포 내에 떠다니는 ALFY의 양을 증가시켰어. 연구자들이 보호 변이체가 없는 세포에서 ALFY의 양을 인위적으로 늘렸을 때, 그들은 여전히 유사한 보호 효과를 관찰했어. 이러한 결과는 WDFY3 변이체가 ALFY의 기능을 바꾸는 것이 아니라, 단순히 ALFY의 생산량을 늘림으로써 신경 세포를 보호한다는 것을 시사해. 그렇다면 ALFY는 무엇을 하고, 왜 더 많은 ALFY를 가지는 것이 신경 세포를 건강하게 유지하는 데 도움이 될까?

뇌의 청소반 강화하기

이전 연구에 따르면 ALFY는 오래되고 잘못 접힌 단백질을 제거 대상으로 표시하는 데 도움을 줘. ALFY는 폐기 처분해야 할 낡은 장비에 밝은 주황색 스티커를 붙이는 관리인과 같아. 이러한 단백질 쓰레기 더미를 표시함으로써, 청소반은 무엇을 치워야 할지 알게 돼.

ALFY의 알려진 기능에 기반하여, 연구자들은 ALFY 수치가 높으면 세포의 청소 시스템 효율성이 단순히 향상될 것이라고 생각했어. 만약 이것이 사실이라면, ALFY 수치를 높이는 것은 파킨슨병이나 알츠하이머병과 같은 다른 뇌 질환에서 독성 단백질이 축적되는 것을 막아줄 거야. 헌팅턴병처럼 이러한 질병들도 단백질 쓰레기 더미가 쌓이는 주요 문제를 가지고 있어. 그리고 예상대로, 그들은 ALFY 수치가 높으면 이러한 뇌 질환을 모델링하는 쥐의 신경 세포도 보호하는 것으로 보인다는 것을 발견했고, 이는 공통된 경로가 작용하고 있음을 시사해.

종합적으로, 이러한 실험들은 헌팅턴병 증상 발병을 지연시킬 수 있는 WDFY3의 작은 유전적 변화가 그 단백질 산물인 ALFY의 생산을 촉진함으로써 작용할 가능성이 높다는 것을 보여줘. 추가 관리인을 고용하는 것처럼, 더 많은 ALFY는 헌팅턴병에서 축적되어 신경 세포 손상에 기여하는 독성 잘못 접힌 단백질을 제거함으로써 신경 세포를 깨끗하게 유지하는 데 도움을 줘. 이러한 결과는 파킨슨병과 알츠하이머병과 같은 다른 뇌 질환들도 유사한 문제에 직면해 있고, 더 많은 ALFY가 존재함으로써 동등하게 이점을 얻을 수 있기 때문에 두 배로 흥미로워.

ALFY를 증진시키는 것을 목표로 하는 치료제는 연구자들이 확인한 원래 WDFY3 변이체를 가진 사람들에게서 보이는 보호 효과를 모방할 수 있어. 현재 그러한 약물은 없지만, 뇌의 세포 청소반을 개선한다는 아이디어는 헌팅턴병뿐만 아니라 여러 뇌 질환에 대한 희망을 제시할 수 있어. ALFY를 안전하게 증진시키는 치료법이 발견된다면, 이는 헌팅턴병뿐만 아니라 다른 뇌 질환에서도 뇌 세포 파괴에 기여하는 단백질 축적을 늦추거나 예방하는 방법을 열어줄 수 있어.

요약

• 헌팅턴병(HD)은 CAG 길이로 증상이 언제 시작될지 (대략적으로) 예측할 수 있기 때문에 유전 연구에 독특하게 적합해.
• 연구자들은 유전적 조절 인자를 찾기 위해 실제 발병 연령이 예측 발병 연령과 일치하지 않는 사람들을 찾았어.
• WDFY3의 희귀 변이체가 베네수엘라의 한 대규모 헌팅턴병 가족에서 발견되었고, 발병을 6~23년 지연시킬 수 있어.
• 이 변이체는 WDFY3 단백질인 ALFY의 수치를 높여, 세포가 잘못 접힌 단백질 “쓰레기”를 제거하는 데 도움을 줘.
• 헌팅턴병을 모델링하는 쥐에서, ALFY를 늘리자 보호 유전적 변이체가 없어도 신경 세포 손실과 독성 단백질 축적이 줄어들었어.
• ALFY를 늘리는 것은 파킨슨병과 알츠하이머병의 쥐 모델에서도 신경 세포를 보호했으며, 이는 공통된 보호 경로가 있음을 시사해.
• 아직 ALFY 증진 약물은 없지만, 이 청소 시스템을 표적으로 삼는 것은 헌팅턴병 및 다른 뇌 질환에 대한 유망한 치료 전략이 될 수 있어.

자세히 알아보기

원본 연구 논문, “선택적 자가포식을 증강하여 여러 신경 질환에 걸쳐 신경 퇴행에 대한 저항성을 부여하는 희귀 유전 변이” (오픈 액세스).