헌팅턴병 임상 연구 학회 2025 – 3일차

테네시주 내슈빌에서 열린 헌팅턴병(HD) 임상연구회의 마지막 날에 다시 오신 것을 환영합니다!

HD 번역 문제

첫 번째 세션은 HD의 번역 문제, 즉 연구를 가장 필요로 하는 사람들에게 연구를 제공하는 방법에 초점을 맞춥니다. UCL의 사라 타브리지 박사가 HD의 번역 문제에 대해 소개하는 것으로 문을 열었습니다. 중개 과학은 연구 결과가 환자의 삶에 더 빨리 영향을 미칠 수 있도록 연구실과 임상의 가교 역할을 합니다. 그녀는 연구를 임상에 적용하는 데 있어 몇 가지 도전 과제를 강조하는 것으로 시작했습니다. 좋은 바이오마커를 찾고, 질병 단계를 평가하는 척도를 만들고, 이미징 기술을 적용하고, 새로운 치료법을 책임감 있게 테스트하고, 잠재적 약물을 테스트하기 위한 다양한 모델을 개발하는 것 등이 그 예입니다.

이 회의에서 지금까지 여러 사람으로부터 HD-ISS(통합 스테이징 시스템)에 대해 들었습니다. Sarah는 대규모 협업 팀이 HD의 진행 과정을 더 잘 포착하기 위해 이 스케일링 시스템의 두 번째 반복 작업을 진행하고 있다고 공유했습니다. HD의 진행을 정확하게 포착하는 척도 시스템은 임상시험 참여자 선정에 도움이 되며, 연구자들은 잠재적 치료의 혜택을 가장 많이 받을 수 있는 그룹을 더 잘 이해할 수 있습니다.

Sarah는 HD 진행을 추적하기 위해 사람들이 발전시키고 있는 몇 가지 바이오마커를 지적했습니다: NfL, CSF의 확장된 HTT, 그리고 프로엔케팔린과 같이 잘 알려지지 않은 바이오마커입니다. 또한 이 세션에서 다룰 또 다른 주제인 잠재적 치료법을 “마우스에서 사람으로” 옮기는 것에 대한 높은 수준의 관점도 제시했습니다. 치료제를 개발하기 위해서는 HD 동물 모델에서 벗어나면 약물이 효과가 있는지 확인하는 것이 중요합니다.

다음은 하버드 출신의 임상의사인 샘 프랭크 박사입니다. 그는 연구용으로만 개발된 HD-ISS가 언젠가 조기 발견부터 임상적 결정에 이르기까지 환자 치료에 어떻게 활용될 수 있을지에 대해 자세히 설명할 예정입니다. 가족과 임상의들은 HD-ISS를 어떻게 사용해야 하는지에 대한 질문을 많이 합니다.

샘은 환자들이 종종 자신의 병기를 묻는 것에 대해 이야기하며, 이 정보가 자신의 HD를 보는 방법을 결정하는 데 도움이 될 수 있기를 희망했습니다. MRI를 찍어야 하나요? 연구에 참여할 수 있나요? 일, 운전, 보행을 중단하거나 24시간 돌봄이 필요할 때까지 얼마나 남았을까요? 이러한 질문은 어려운 질문이며, 샘은 ISS가 답을 찾는 데 도움이 될 수 있다고 믿습니다.

Sam은 병기 시스템과 등급 척도의 차이점을 강조하며, 아직 임상에서 HD-ISS를 사용하기에는 임상 데이터가 충분하지 않다고 생각하며 여전히 연구 도구로 간주한다고 말합니다. 그는 자신이 HD로 진료하는 환자들은 HD-ISS에 대해 상당히 잘 알고 있으며, HD-ISS가 무엇인지 잘 알고 있다고 지적합니다. 그는 HD-ISS가 연구용이라는 점을 강조하며, 임상용으로 사용하기 위해 노력하고 있지만 아직은 그 단계에 이르지 못했다고 말합니다.

Sam은 HD-ISS가 보험 적용 기준에서 중요한 역할을 하며, 이는 결국 누가 약을 이용할 수 있는지, 보험 회사가 환급을 어떻게 처리할 수 있는지에 영향을 미친다고 강조했습니다. 또한 기업들은 HD에 대한 세분화된 이해를 바탕으로 초기 질병 단계에 있는 사람들을 타깃으로 삼을 수 있다는 의미이기도 합니다.

그렇다면 샘은 환자가 자신의 병기가 몇 단계인지 물어볼 때 어떻게 대답할까요? 그는 환자의 진행 상황과 궤적을 이해하기 위해 HD-ISS 대신 총 기능 능력(TFC)을 살펴보는 것을 선호합니다. 또한 환자가 왜 알고 싶어 하는지 이해하려고 노력합니다. 연구에 참여하고 싶은 건가요? 아니면 인터넷을 샅샅이 뒤져 과학 문헌의 토끼굴에 빠지고 싶은 건가요?

그는 임상시험에 대해 논의할 때 환자들이 소외감을 느끼지 않도록 진료실 내 의료진에게 언어 사용에 주의를 기울일 것을 당부했습니다. 이는 HD-ISS가 현재 HD에 대한 임상 분류가 아닌 연구 도구이기 때문에 특히 중요합니다. 그런 다음 그는 HD-ISS의 몇 가지 한계점을 설명했는데, 그 중 하나는 대부분의 HD 환자들이 HD에 익숙하지 않은 의사에게 치료를 받는다는 점입니다. 샘은 HD-ISS가 현재로서는 연구에 매우 중요한 도구이지만 HD 전문가가 아닌 의사가 임상에서 사용하는 것은 주의해야 한다고 말하며 강연을 마무리했습니다.

다음 연사는 C2N 진단의 조엘 브라운스타인 박사였습니다. 조엘은 C2N 진단에 대한 몇 가지 정보를 공유하는 것으로 시작했습니다. 이 회사는 임상 진단 연구소로, 약물이 어떻게 작용하는지 이해하려는 회사에서 제공하는 생물학적 샘플과 환자의 생체액을 분석합니다. C2N을 설립한 초기 연구에는 추적 분자를 사람에게 주입하여 뇌를 적시는 액체(CSF)에서 새로 생성되는 단백질을 심층적으로 조사하는 것이 포함되었습니다. 이를 통해 질병 단백질의 형성과 ‘수명’을 더 잘 이해할 수 있었습니다.

조엘은 기술과 치료법의 발전 여부를 결정하는 데 경제학이 점점 더 중요한 역할을 하고 있으며, 합리적인 가격대와 ‘지불자’, 즉 보험 회사와의 협력의 필요성을 강조했습니다. 그는 몇 주 전에 알츠하이머병을 감지하는 단백질을 측정하는 혈액 검사를 FDA에 신청했다고 말했습니다. 그들은 “수많은 최초”를 극복하고 7년이 걸리는 과정을 거쳤습니다. 새로운 기술을 최초로 출시하는 것은 흥미진진한 일이지만, 수많은 유리 천장을 뚫어야 합니다. 이를 통해 일반적으로 길을 닦고 다른 사람들이 더 쉽게 따라갈 수 있습니다.

조엘은 알츠하이머병과 경도인지장애의 유사점에 대해 설명하며 정확한 진단을 받는 데 몇 달에서 몇 년이 걸릴 수 있다고 말했습니다. 치매 진단의 85%는 신경과 전문의가 아닌 1차 진료 환경에서 이루어지며, 근본적인 생물학적 변화로 인해 증상을 구분하기 어려울 수 있습니다.

알츠하이머병과 같은 질환은 조기에 전문가에 의해 치료될 때 임상적 혜택이 가장 높습니다. 적절한 진단 시기가 늦어질 경우, 신경과 전문의가 아닌 1차 진료 의사에게 처음 진찰을 받고 검사를 받을 때 발생할 수 있습니다. 정확하고 빠른 진단 테스트가 있다면 이 과정을 크게 단축할 수 있습니다. C2N 진단에서 개발한 AD 혈액 검사는 민감도가 90%, 정확도가 90%에 달해 위음성률이 낮고 검사 결과가 정확할 가능성이 매우 높습니다.

미국에는 약 700만 명의 치매 환자와 1300만 명의 경도 인지 장애 환자가 있습니다. 질병의 초기 병리학적 특징을 가진 사람들을 조기에 식별할 수 있다면 최고 수준의 치료를 제공하기 위해 조기 개입 조치를 취할 수 있습니다.

다음으로, 조엘은 이 혈액 검사가 알츠하이머병과 관련된 뇌 병리학적 특징이 있을 가능성을 시사하는 두 가지 바이오마커 단백질을 평가한다는 점을 포함하여 이 검사의 몇 가지 세부 사항에 대해 자세히 설명합니다. C2N이 임상의들에게 이 테스트가 알츠하이머 진단에 어떤 영향을 미쳤는지 물어본 결과, 그 정확도가 약 62-71%에서 90%까지 올라갔습니다. 초기 알츠하이머병 증상을 보이는 환자들이 최상의 치료를 받기 위해서는 가능한 한 빨리 진단을 받는 것이 중요합니다. 현재 AD 분야는 종양학 분야와 마찬가지로 HD 분야가 HD-ISS를 통해 발전하고 있는 것과 같은 방식으로 병기 시스템을 연구하고 있습니다.

다른 뇌 질환에서 어떤 일이 일어나고 있는지 살펴보는 것은 HD에 대한 우리의 생각을 발전시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 원인 유전자에 대한 혈액 검사가 있지만, HD의 병기, 진행 및 약물 개발을 더 잘 이해하는 데 도움이 되는 혈액 패널 검사를 상상할 수 있는데, 이는 정확하고 신뢰할 수 있는 바이오마커가 매우 중요한 이유입니다.

이 세션의 마지막 연사는 워싱턴 대학교의 더크 킨 박사로, HD의 신경병리학적 필요성에 대해 발표했습니다. HD에서 신경세포 손실을 유발하는 원인과 이를 막을 수 있는 방법을 이해하려면 인간에 대한 연구가 필수적입니다. 더크는 신경병리학자로서 질병이 인간의 뇌 구조에 어떤 영향을 미치는지 연구하는 슈퍼 뇌 덕후입니다. 그는 인간의 뇌와 쥐의 뇌의 엄청난 크기 차이를 보여주며 강연을 시작합니다. 생쥐는 생물학적 경로와 약물의 메커니즘을 이해하는 데 매우 중요하지만, 인간의 질병을 제대로 이해하려면 인간의 뇌를 살펴볼 필요가 있습니다.

약 10년 전, 더크와 같은 연구자들은 새로운 기술을 통해 단일 세포 수준에서 뇌의 유전적 프로파일을 연구할 수 있게 되었습니다. 이 방대한 정보 라이브러리를 통해 연구자들은 인간 뇌의 복잡한 지도를 만들어 뇌가 어떻게 구성되고 어떻게 작동하는지 이해할 수 있었습니다. 이 기술을 인간의 뇌에 적용하기 위해 더크와 그의 팀은 데이터를 수집하고 저장하는 방법을 다시 생각해야 했습니다. 해부학 수업을 들어본 적이 있다면 이러한 단일 세포 기술과 호환되지 않는 포름알데히드 보존 조직의 지독한 냄새를 기억하실 것입니다.

그래서 지난 8년 동안 단일 세포 분석과 같은 새로운 기술과 호환될 수 있도록 신경 병리학을 ‘현대화’해 왔습니다. 이를 통해 인간의 뇌에 대해 배울 수 있는 것이 크게 확장되었습니다. 이 데이터를 통해 연구자들은 ‘인간 뇌세포 아틀라스’를 구축하여 연구자들이 건강과 질병에 걸린 인간의 뇌를 유전자, 단백질, 세포 수준에서 연구할 수 있는 프레임워크를 제공하고 있습니다.

현재 더크의 연구팀은 이 접근법을 알츠하이머병에 적용하고 있습니다. 이들은 초기 변화부터 말기까지 질병의 전체 스펙트럼에 걸쳐 뇌 병리를 분석하기 위해 노력하고 있습니다. 더크와 그의 팀은 현재 알츠하이머병에 집중하고 있지만, 이러한 유형의 심층 분석은 HD에도 적용하기 위해 노력하고 있습니다.

뇌 기증은 HD 가족이 과학계에 줄 수 있는 가장 관대한 선물입니다. 지극히 개인적인 결정이지만, 관심이 있다면 이 주제에 대한 이전 글에서 자세히 알아볼 수 있습니다. 알츠하이머병에 대한 뇌 지도집을 만든 알렌 뇌과학연구소는 곧 인간 뇌 조직 연구에 새로운 기술을 적용하는 데 도움이 될 인간 뇌 가속기 이니셔티브를 출범할 예정입니다. HD를 위한 이 이니셔티브는 HD-BRIDGE – 발견과 글로벌 참여를 위한 뇌 자원 이니셔티브라고 불릴 예정입니다. 이를 통해 모든 HD 가족은 모든 뇌 은행에서 이 이니셔티브를 위해 자신의 뇌를 기증할 수 있는 기회를 갖게 될 것입니다.

더크는 모든 과학자들이 질병 지식을 발전시킬 수 있도록 뇌에 대해 가능한 한 많이 배움으로써 뇌 기증은 진정한 선물이며 이를 기리고자 노력한다고 말하며 뇌 기증자와 그 가족들에게 감사를 표했습니다. 이는 뇌, 조직, 세포를 기증하고 관찰 및 임상시험에 참여하는 모든 HD 가족들에게도 전하고 싶은 말입니다. 특히 올해 우리가 이룬 엄청난 발전은 여러분 덕분입니다. 감사합니다!

임상의를 위한 과학: 진료실에서 소통하는 데 중요한 인기 주제

이 세션의 첫 번째 연사는 UCL의 다비나 헨스만-모스 박사였습니다. 그녀는 HDBuzz 독자들이 자주 접할 수 있는 신체 불안정성에 대한 몇 가지 기본 사항, 즉 40개 이상의 CAG 반복은 질병을 유발하고 27~35개는 회색 영역이며 27개 미만은 질병과 관련이 없다는 점을 설명하는 것으로 시작하였습니다. HD는 유전 문자 코드의 반복적인 확장으로 인해 발생하는 많은 질병 중 하나에 불과합니다. 이 질환군은 대부분 신경계 질환이며 전 세계 인구 3,000명 중 1명꼴로 발병합니다.

우리 몸의 모든 세포는 전반적으로 동일한 유전 정보를 가지고 있지만, CAG 반복 크기와 같은 작은 차이가 있습니다. HD 환자의 혈액 세포에는 42개의 반복이 있을 수 있지만, 뇌의 일부 세포에는 그보다 더 많은 반복이 있을 수 있습니다. 이 숫자는 나이가 들면서 더 많이 변할 수 있습니다. HD 환자의 HTT 유전자에서 CAG 반복 크기가 증가하는 생물학적 현상을 신체 불안정성이라고 합니다.

다비나는 최근 이 분야에서 HD 병리가 뇌세포의 체세포 확장이 질병의 시작 속도를 결정하고, CAG 확장과 함께 유전자에서 생성된 HTT 단백질이 해당 세포에서 질병의 독성을 유발하는 두 가지 과정일 수 있다는 모델을 공유했습니다. CAG 반복 확장은 영향을 받는 모든 세포에서 동시에 일어나는 것이 아니라 각 세포에서 고유한 시간대에 따라 일어납니다. 즉, 영향을 받은 세포가 한꺼번에 손실되는 것이 아니라 각 세포가 독성 임계값에 도달할 때마다 천천히 손실된다는 의미입니다.

HD 발병과 진행에 영향을 미치는 유전적 변이는 16,000명 이상의 HD 환자의 유전 정보를 수집하고 분석한 GeM-HD라는 대규모 유전 연구에서 발견되었습니다. 흥미롭게도 HD 징후와 증상이 나타나는 시기를 조절하는 많은 유전자가 DNA 복구에 관여합니다. 이는 신체 불안정성을 조절하는 것과 동일한 과정입니다. 즉, HD 증상의 발병을 조절할 수 있는 동일한 유전적 변이가 독성과 세포 사멸의 원인으로 보이는 CAG 반복의 확장도 조절한다는 뜻입니다. 이는 이러한 변이를 활용할 수 있다면 HD 증상의 발병을 제어할 수 있을지도 모른다는 것을 시사합니다.

CAG 반복 확장이 발생하면 DNA는 루프 구조를 취해야 합니다. 이 구조와 DNA 복구 및 확장 과정에 관여하는 단백질의 구조를 이해하면 이러한 확장을 제어할 수 있는 치료법을 개발할 수 있습니다. GeM-HD 연구의 잠재적 변형자 목록을 통해 연구자들은 어떤 것을 표적으로 삼는 것이 가장 좋을지 결정해야 하는 과제를 안고 있습니다.

DNA 복구 유전자는 건강과 질병에 많은 역할을 하며, 특히 이 유전자를 조작하면 암으로 이어질 수 있으므로 주의해야 합니다. HD의 변형 유전자로 확인된 몇몇 유전자는 린치 증후군이라는 암의 일종으로, 일부 DNA 복구 유전자에 변이가 있는 사람들에게서 많은 암 종양이 자라게 하는 원인이 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 과학자들은 HD 유전자 변형자를 안전하게 표적으로 삼아 연구한 결과, 쥐를 대상으로 DNA 복구 유전자 MSH3와 PMS1을 낮추었을 때 고무적인 결과를 보여주었습니다. HD 마우스를 통해 알게 된 것은 이러한 유전자를 표적으로 삼으면 신체 불안정성을 제어하는 데 도움이 될 수 있지만 독성 임계값을 넘기 전에 치료해야 하는 “스위트 스팟”이 있다는 것입니다.

어떤 유전자를 표적으로 삼을지 알아낸 다음에는 언제 치료해야 하는지가 다음 큰 문제라고 다비나는 말합니다. 사라 타브리지 박사의 HD-YAS(젊은 성인 연구) 는 증상의 초기 발현에 대한 데이터를 생성하여 연구자들에게 질병 발병 전에 언제 치료해야 하는지에 대한 타임라인을 제공했습니다. 다비나는 유전자 변형체 신체 불안정성에 대한 지식에 기여한 연구에 참여해 주신 모든 분들께 감사의 인사를 전하며 마무리했습니다. 연구자와 가족 간의 HD 커뮤니티 파트너십이 없었다면 오늘 다비나가 공유한 연구 결과에 대해 알 수 없었을 것입니다.

다음은 CHDI의 데이비드 하울랜드 박사였습니다. 데이비드 박사는 먼저 “명명법 점검”을 통해 모든 사람이 HTT 단백질의 다양한 형태에 대해 같은 생각을 가지고 있는지 확인했습니다. 우리는 종종 비팽창형과 확장형 HTT에 대해 이야기하지만, 질병을 유발하는 확장형 HTT에는 다양한 형태와 조각이 있습니다. 한 가지 형태는 HTT1a라고 불리는 확장된 HTT의 단편입니다. 이것은 유전자의 확장된 CAG 영역을 포함하는 확장된 HTT 유전자 코드의 첫 번째 작은 조각에서 생성되는 HTT 단백질의 독성 조각입니다.

이 독성 HTT1a 조각은 “접합”이라는 생물학적 과정을 통해 생성되는데, 이는 영화 릴을 자르고 이어 붙여 장면을 바꾸고 궁극적으로 최종 결과물을 완성하는 것과 비슷하다고 생각할 수 있습니다. 셀이 이 작업을 수행하면 나머지 HTT 제품을 접합합니다. 동일한 유전자에서 다양한 유형의 HTT 조각이 만들어질 수 있으며, 어떤 단백질 조각이 실제로 세포 내에서 독성을 유발하는지는 알려지지 않았습니다.

HTT1a 단편은 끈적끈적한 단백질 덩어리를 형성하는 경향이 매우 높습니다. 이 단편만을 생성하도록 설계된 생쥐는 HD를 연상시키는 징후와 증상을 보이며, 이는 이 단편이 특히 질병을 일으킬 수 있음을 시사합니다. 데이비드는 HTT1a 조각 자체가 HD 병리의 원인으로 작용한다고 믿습니다. 현재까지의 데이터에 따르면 HTT1a가 독성의 핵심인 것으로 보입니다. 하지만 질병을 일으키는 데 얼마나 많은 양이 필요한지에 대한 의문과 HTT1a를 측정하는 방법에 대한 한계가 여전히 남아 있습니다.

HTT1a는 더 큰 단백질의 일부이기 때문에 HTT1a의 수치를 측정하려면 특정 도구가 필요합니다. 데이비드와 CHDI 팀은 항체라는 단백질 시각화 도구를 개발하여 HTT1a 내의 특정 영역을 표적으로 삼았습니다. 이 항체는 이미 연구자들이 HD 환자의 조직 샘플에서 HTT1a의 수치를 검사하는 데 도움을 주고 있습니다. 지금까지 연구진은 이 항체가 단백질 덩어리로 나타나며, 이 질환을 모델링한 생쥐에 비해 HD 환자에게서 더 드물게 나타난다는 사실을 발견했습니다.

이러한 유형의 데이터는 HTT1a가 HD 병리에 어떤 기여를 하는지에 대한 질문에 답하는 데 도움이 될 것입니다. 연구자들은 아직 살아 있는 사람의 HTT1a 단편 수치를 측정할 수는 없지만, 이를 위해 노력하고 있습니다. 연구자들은 (현재까지는 생쥐를 대상으로) HTT1a 단편의 수치를 낮추면 치료 효과를 얻을 수 있는지 여부를 연구하고 있습니다. HTT1a를 생성하지 못하는 긴 CAG 반복을 가진 생쥐의 경우, 단백질 덩어리가 적고 NfL이 낮으며 세포 신호가 더 잘 조절됩니다.

이 연구와 관련하여 몇 가지 주의할 점은 HD를 모델링하는 데 사용하는 마우스의 CAG 반복 길이가 190개부터 시작하여 매우 길다는 사실입니다. 이는 연구자들이 더 빨리 답을 얻는 데 도움이 되지만, 인간의 질병을 정확하게 표현하지 못할 수도 있습니다. 그렇기 때문에 사람의 세포, 사후 인체 조직, 궁극적으로 HD를 앓고 있는 사람 등 인간의 상태를 가장 잘 나타내는 도구로 작업하는 것이 중요합니다.

David는 HTT1a를 낮추고 전장 확장형 HTT를 치료하는 것이 바람직한 방향이지만 아직 결정적인 증거는 없다는 관점을 공유하며 강연을 마무리했습니다. 그는 치료의 미래에는 mHTT와 신체 불안정성을 함께 해결하는 것이 포함될 수 있기를 희망합니다.

올해의 HD 인사이트: HTT1a 저하의 불균형적인 이점에 대한 새로운 증거 제시

오후 프로그램의 시작은 HDBuzz 명예 편집자이자 HD 연구자인 제프 캐롤 박사가 맡았습니다. Jeff는 HD 집안 출신으로 HD에 대한 개인적, 직업적 관심을 가지고 있습니다. 그의 첫 번째 논문은 2011년에 발표되었으며, 현재 그의 연구실에서는 번역 HD 연구를 수행하고 있습니다. 그의 원래 질문은 HTT의 확장된 사본(“대립유전자 선택적 감소”)만을 표적으로 삼는 것이 독성이든 건강이든 모든 형태의 헌팅틴을 감소시키는 것보다 더 나은 전략인지에 대한 것이었습니다.

Jeff는 인간 유전자 코드의 일부를 삽입하여 다양한 CAG 반복 길이를 연구할 수 있는 일종의 HD 마우스로 작업하고 있습니다. 그는 긴 반복을 가진 마우스는 생물학과 증상 사이의 관계를 이해하는 데 훌륭한 도구이며, 이는 사람에게는 훨씬 더 어려운 일이라고 말합니다. 그의 연구실은 Wave Life Sciences와 협력하여 모든 형태의 HTT(panASO로 알려진) 또는 확장된 HTT(mHTT)만을 표적으로 하는 ASO(안티센스 오일고뉴클레오티드)라는 유전적 도구를 개발했습니다. 후자를 사용하여 HD 마우스를 치료하면 일반적으로 이러한 모델에서 볼 수 있는 HTT 덩어리가 제거됩니다.

Jeff는 지난 세션에서 들었던 Gill Bates 팀의 연구를 자세히 설명하면서 스플라이싱이 독성 Htt1a 단편을 생성한다는 것을 보여주었고, 독성이 발생하는 CAG 반복의 임계치(150)가 있다는 것을 보여주는 Steve McCarroll 연구실의 연구도 상기시켜주었습니다. 확장된 HTT를 특이적으로 표적으로 하는 ASO로 치료하면 독성 Htt1a 조각이 제거되고 이 마우스에서 발생하는 많은 유전적 변화가 역전되는 반면, panASO는 이러한 유익한 효과를 보이지 못했습니다. Jeff는 HTT를 낮추는 접근 방식이 (적어도 마우스에서는) 효과 측면에서 큰 차이를 만들 수 있다는 점을 상기시키며 ASO에 대한 자신의 연구를 요약합니다.

Jeff는 다양한 HTT 저하 전략이 서로 다른 방식으로 HTT를 표적으로 삼는지 여부와 방법을 고려하는 것이 중요하다고 생각합니다. 예를 들어, CAG가 반복되는 유전자의 시작 부분을 표적으로 삼을지, 아니면 그 주변의 지원 유전 코드를 표적으로 삼을지 등을 고려해야 합니다. 이는 현재 진행 중인 임상시험에 영향을 미칠 수 있는데, Jeff는 HD 유전자를 표적으로 삼는 방식에 따라 두 그룹으로 구분합니다.

젊은이와 헌팅턴병

다음 세션은 청소년과 HD에 초점을 맞춘 UTHealth 휴스턴 뉴로사이언스의 에린 퍼 스티밍 박사가 소개했습니다. 이 세션은 청소년, 발달, 포용에 대한 중요한 논의였습니다.

밴더빌트 대학교의 심리학자 브루스 콤파스 박사가 첫 번째 발표자로 나섰습니다. 그는 우리가 유전학과 생물학에 대한 이야기에서 증상과 행동에 대한 이야기로 옮겨가고 있다고 언급하며 강연을 시작했습니다. 그의 연구는 확장된 HTT가 발달 중인 뇌에 어떤 영향을 미치는지에 대한 몇 가지 질문에 초점을 맞추고 있으며, 한 가지 예로 인지 증상을 강조하고 있습니다.

HD 연구에서 사고 증상이 어떻게 나타나는지에 대해서는 여러 학설이 있습니다. 한 이론에 따르면 인지 문제가 운동 증상과 함께 나타난다고 합니다. 또 다른 학설은 CAG 반복이 실제로 HD가 감소하기 전에 초기 인지 기능에 초기 이점을 제공한다고 주장합니다. 세 번째 이론은 사고력 장애가 조기에 나타나며 일부는 청소년기에 뚜렷하게 나타난다고 말합니다. 브루스는 이러한 각 가설에 대한 다양한 HD 연구 분야의 증거를 보여주고 있습니다. 각 이론은 모두 다른 유형의 테스트와 접근 방식을 가지고 있습니다.

이론이 강하게 충돌할 때는 근본적인 원인을 이해하는 것이 중요합니다. 브루스는 HD 유전자 확장이 있을 때와 없을 때의 뇌 발달에 대해 우리가 알고 있는 내용을 바탕으로 HTT 확장이 발달 중인 뇌에 미치는 영향에 관심을 갖고 있습니다. 그는 다양한 뇌 영역, 특징 및 네트워크가 성숙하여 다양한 기능을 수행하는 발달 연령에 대해 우리가 알고 있는 것을 검토했으며, 그 중 일부는 25세 이후에야 온라인에 접속할 수 있습니다.

“실행 기능”은 사람들이 정보에 집중하고, 문제를 해결하고, 작업을 지속하는 방법을 설명합니다. 브루스의 팀은 실행 기능의 다양한 측면과 HD에서 실행 기능이 어떻게 손상되는지 연구합니다. 한 프로젝트는 CAG 반복 길이가 인지 기능의 진행에 어떤 영향을 미치는지 연구합니다. 또 다른 프로젝트는 스트레스와 염증이 인지 능력에 어떤 영향을 미치는지 살펴봅니다. 세 번째 프로젝트는 사회적 연결성이 인지 기능에 어떤 영향을 미치는지 살펴봅니다. 이 모든 프로젝트에는 작업 기억에서 기호 매칭에 이르기까지 다양한 사고 및 문제 해결 테스트를 사용하여 HD 환자를 평가하는 것이 포함됩니다. 그와 다른 연구자들은 사고 능력과 대처 능력 사이에 강력한 관계가 있음을 발견했습니다.

한 가지 실질적인 시사점은 두뇌 발달은 독특한 궤적을 따라 진행되지만, 개별 증상에 대한 사회적 지원과 치료는 특히 HD 가정의 청소년의 경우 추론 능력과 결과적으로 HD 관련 변화에 대처하는 능력에 큰 영향을 미칠 수 있다는 점입니다.

다음으로 CHDI의 크리스티나 삼파이오가 HD 임상시험의 포함 및 제외 기준에 대한 개요와 균형과 공정성을 위해 노력하는 최선의 방법에 대해 설명했습니다. 포괄적 임상시험은 치료법이 HD 커뮤니티의 다양성을 반영하고 승인에 더 빨리 도달할 수 있도록 보장합니다.

HD는 일반적으로 성인 발병 질환이므로 포함 기준은 성인에 초점을 맞춥니다. 약물이 성공적으로 개발되면 그 이후에는 일반적으로 젊은 층과 소아 환자를 포함하여 더 민감하거나 자원 집약적인 집단을 포함하도록 포함 기준이 확대됩니다. 크리스티나는 청소년, 성인 또는 후기 발병 HD로 간주되는 사례의 차이에 대해 설명했습니다. 20세 미만의 증상을 경험하는 사람은 청소년 HD로 간주하고, 60세 이상의 증상을 경험하는 사람은 후기 발병 HD로 간주합니다.

최근까지 대부분의 HD 임상시험은 18세부터 참여 기준을 설정했습니다. 이는 일반적으로 무도병과 같은 특정 증상을 개선하는 데 목적이 있는 덜 복잡한 임상시험이었기 때문입니다. 따라서 진행 속도와 관련이 적었기 때문에 하한 연령을 법적 동의 연령으로 설정했습니다. 최근에는 질병 교정을 목표로 하는 임상시험이 증가하면서 하한 연령이 25세로 상향 조정되었습니다. 이는 질병 진행 속도가 이러한 맥락에서 매우 관련이 있기 때문입니다. 성인 발병 환자와 청소년 발병 환자는 질병 진행 속도가 다르기 때문에 이러한 제한은 임상시험 평가지표를 강화하는 데 도움이 됩니다.

크리스티나는 임상시험에는 나이 외에도 질병 단계와 같은 다른 많은 포함 기준이 있다는 점을 지적했습니다. 또한 소아 발병 청소년에게만 작용하는 특정 생물학적 메커니즘이 있는 경우, 포함 기준은 임상시험에서 테스트하려는 문제를 반영할 것이라고 강조했습니다. 그녀는 질병 수정 유전자 치료의 초기 임상시험은 가능한 한 안전하고 효율적으로 성인 발병 버전의 HD에 관한 질문을 테스트하도록 설계되었기 때문에 일반적으로 청소년 발병 HD 사례를 제외하기 위해 최소 연령을 25세로 설정한다고 재차 강조했습니다.

또한 FDA가 의약품을 승인하는 미국과 EMA가 의약품을 승인하는 유럽 간의 규제 차이에 대해서도 강조했습니다. EMA는 소아를 대상으로 하는 모든 임상시험에 소아 프로토콜을 요구하지만, 미국 FDA는 그렇지 않습니다. 따라서 임상시험의 포함 및 제외 기준을 선택하는 방법에는 다양한 실용적, 윤리적, 규제적, 생물학적 요인이 있습니다.

궁극적으로 임상시험의 목적은 약물이 많은 사람들에게 효과가 있는지 효과적이고 효율적으로 테스트하는 것입니다. 보다 균일한 참가자 그룹으로 시작하면 해당 약물의 효과 여부에 대한 답을 더 빨리 얻을 수 있습니다. 한 그룹의 HD 환자에게 효과가 있는 것으로 확인된 약물은 젊은 사람, 청소년 HD 환자, 질병의 후기 단계로 진행된 환자 등 더 많은 그룹의 환자에게 효과가 있는지 더 광범위하게 테스트할 수 있습니다.

다음 연사는 미네소타에 있는 헤네핀 헬스케어 HD 클리닉의 마사 낸스 박사입니다. 그녀의 강연은 청소년 HD 환자 치료, 오늘날의 치료 모습, 그리고 과학이 미래에 어떤 도움을 줄 수 있는지에 대해 생각해 볼 것입니다. 그녀는 HD가 가족 질환임을 상기시키며 베네수엘라에서 연구를 시작하여 HD 유전자를 발견한 연구자이자 가족인 낸시 웩슬러 박사의 이야기와 이 자리에 있는 수많은 연구자들이 그 프로젝트를 주도한 사람들로부터 어떻게 교육을 받았는지에 대해 이야기합니다.

마사는 미네소타에서 여러 세대에 걸친 가족을 통한 HD의 유전에 대해 연구하며 “혈통”으로 알려진 가계도를 만들었습니다. 그녀는 가족의 의미와 구조, 그리고 인간의 복잡성이 어떻게 다이어그램에서 원이나 사각형으로 축소되는지에 대해 많은 것을 배웠습니다. 그녀는 이 방에 있는 모든 연구자와 임상의가 HD 가족의 일원이며, 우리 모두는 어떤 식으로든 HD의 영향을 받기 때문에 “전문적인 후손”에게 지식을 전수하는 것은 우리의 책임이라고 강조합니다.

마사는 치료법이 없는 상황에서 HD 전문가나 HD 임상팀의 일원이라면 누구나 수련생들이 굳건히 설 수 있는 기반을 제공하고 가족의 삶을 변화시킬 수 있는 기회를 가질 수 있다고 강조했습니다.

다음으로, 마사는 HD를 앓고 있는 어린이를 대상으로 한 연구 중 일부를 옮겼습니다. 그녀는 소아 발병 HD(JoHD)가 치료 표적이 되기 훨씬 이전부터 아주 어린 환자들에게서 신체 불안정성의 증거가 있었다고 말합니다. 그녀는 이 분야가 인간의 JoHD에 대해 충분한 관심을 기울이지 않았다고 생각합니다.

또한 마사는 임상 연구자들 간의 파트너십이 HD의 다양한 측면과 가족에게 가장 일반적이고 의미 있는 것을 더 잘 이해하기 위해 인간 데이터와 경험을 모을 수 있는 힘이 있음을 상기시켰습니다. 그녀는 임상의가 책에서 읽은 내용만 보고 아이가 어떤 증상을 가지고 있는지 안다고 가정할 것이 아니라, 아이가 겪고 있는 증상에 대해 부모와 이야기해야 한다고 강조했습니다.

마사는 수년 동안 자신이 배운 실용적인 몇 가지 사항을 임상의들과 공유했습니다: ‘성인 신경과 전문의’라는 이유만으로 HD 아동의 진료를 거절하지 마세요. 학교와 지역사회 자원을 활용하세요. 약물 치료 이상으로 진료 영역을 확장하세요. 그녀는 JoHD와 자녀에 대한 방대한 경험을 가진 부모를 지원하고 그들로부터 배우는 것이 얼마나 중요한지 강조했습니다. 그리고 가족들이 직면하고 있는 엄청난 어려움에도 불구하고 환자들이 일상을 즐겁게 보낼 수 있도록 돕는 것이 중요하다고 강조했습니다.

마르타는 Factor-H를 이끌고 있는 이그나시오 무뇨스-산주안 박사와 2017년 교황과 베네수엘라 HD 커뮤니티 회원들의 만남을 주선한 언론인이자 옹호자인 찰스 사빈 OBE를 조명했습니다(2020년 다큐멘터리 ‘바티칸에서 춤을 추다’를 확인해 보세요). 또한, 그녀는 자신의 플랫폼을 활용하여 JoHD 아동이 옹호부터 연구까지 큰 영향을 미칠 수 있다는 점을 강조하고 있습니다. 감동적인 결말에서 그녀는 우리 모두에게 우리가 봉사한다고 주장하는 청소년과 전문직 후손들에게서 배우라고 격려했습니다!

초록 포스터 세션

컨퍼런스의 마지막 세션에서는 포스터 제출작 중 선정된 짧은 강연을 들었습니다.

인시시브 제네틱스의 블레어 리빗 박사는 이 회사의 HTT를 낮추는 유전자 치료법에 대해 발표했는데, 이는 대립유전자 선택적이어서 확장된 HTT 유전자만 표적으로 삼는다는 의미입니다. 이 회사의 기술은 CRISPR을 사용하여 HTT 수치를 낮추는 절단 작업을 수행합니다. 블레어는 크리스퍼는 CAS9 효소와 관련된 도구로, 관심 유전자(이 경우 HTT)를 표적으로 하는 가이드 RNA와 함께 DNA를 자르는 분자 가위라고 생각하면 된다고 설명합니다.

유전자 편집은 겸상 적혈구 빈혈에서 처음 이루어졌으며, Incisive는 유사한 도구를 사용하여 작업하고 있습니다. Incisive의 IG-HD01은 CRISPR 기술과 신체의 콜레스테롤 시스템을 전달하는 지질 나노입자(LNP)를 활용합니다. LNP는 마이크로 트로이 목마라고 생각할 수 있는데, HD에 대한 치료 약물이 들어 있고 LNP가 약물을 원하는 곳에 전달합니다.

Incisive는 다양한 실험을 통해 동물 모델의 다양한 조직뿐만 아니라 세포에서도 유전자 편집 기술을 효율적으로 전달할 수 있음을 보여주었습니다. 블레어는 이를 아름다운 형광 이미지로 보여주고 있습니다. 또한 안전성과 독성에 대한 다양한 측면도 조사했습니다.

블레어는 인시시브의 치료 ‘파이프라인’을 소개하며 약물을 임상으로 옮기기 위한 방법, 생물학적 표적, 계획에 대해 설명했습니다. 그는 현재 HD에 대한 ‘선도 후보'(가장 멀리 개발된 약물)인 IG-HD01에 집중하고 있습니다. 그는 확장된 HD 유발 단백질의 근원인 DNA를 표적으로 삼는 것이 HD 증상을 유발하는 독성 경로에 개입하는 가장 효율적인 방법이라고 믿습니다.

IG-HD01은 대립 유전자 선택적 유전자 편집기로, 각 세포에 도달할 때마다 CAG 반복 확장을 포함하는 헌팅틴 사본의 일부를 잘라내고 건강한 사본은 그대로 유지합니다. 이는 인시시브의 기술이 mRNA 카피 메시지가 아닌 DNA를 표적으로 삼는다는 것을 의미합니다. 블레어는 투자자들에게 더 자주 제시되는 연구 요소인 지적 재산과 제조 계획에 대한 고려 사항에 대해 언급했습니다. 이러한 요소는 신생 기업이 초기 임상 연구에 대한 투자를 구할 때 중요한 요소입니다! 또한 2027년에 임상시험을 시작할 수 있기를 희망하며 개발 계획을 추진하고 있다는 점도 강조했습니다.

다음으로 크리티컬 패스 연구소의 크리스토퍼 메지아스 박사가 규제 과학 및 바이오마커 검증을 위한 프레임워크에 대해 논의했습니다. 바이오마커 분석과 벤치마크를 표준화하는 것은 HD 치료제의 승인을 가속화하는 데 있어 핵심입니다. HD-RSC(규제 과학 컨소시엄)는 다양한 질병 분야에서 사람들을 하나로 모으는 조직인 Critical Path Institute와 HD 비영리 단체, 기업, FDA와 같은 다른 조직 간의 파트너십입니다.

Chris는 질병을 추적하고 치료의 효과를 판단하기 위해 측정할 수 있는 바이오마커의 정의를 요약하고, HD를 추적하기 위해서는 질병의 여러 단계에서 다양한 접근 방식이 필요하다는 점을 상기시켰습니다. FDA와 같은 규제 기관에서 새로운 바이오마커를 임상시험의 엔드포인트로 승인받기 위한 방법에는 여러 가지가 있습니다. 이러한 절차는 연구자, 회사 및 영향을 받는 커뮤니티와 협력하여 접근해야 하는 공식적인 절차입니다.

Chris는 다양한 범주의 바이오마커와 질병 진행, 치료 및 대응에 초점을 맞추기 위해 바이오마커를 사용하는 방법의 복잡성에 대해 설명했습니다. CHDI와 C-Path는 최근 워크샵을 개최하여 HD 진행을 위한 바이오마커로 영상을 사용하는 최선의 방법에 대해 논의했습니다. C-Path는 프레임워크를 사용하여 협업, 데이터, 약물 개발의 우선순위를 결정하는 데 있어 어떤 측면을 우선시할 것인지에 대한 결정을 내립니다. 여기에는 가족, 환자 대면 기관, 규제 기관, 과학자, 임상의, 기업 등 다양한 ‘이해관계자’의 관점이 통합되어 있습니다.

Chris는 임상시험에 사용할 새로운 바이오마커를 FDA와 같은 규제 기관에 제출하려면 그 유용성, 어떤 맥락에서 사용될지, 임상시험에 추가되는 것이 무엇인지에 대한 증거를 제시해야 하는 복잡한 과정을 강조했습니다. C-Path의 목표 중 하나는 다양한 기술(예: 다양한 MRI 기계)을 사용하여 여러 위치에서 측정한 결과가 임상시험에 사용할 수 있을 만큼 전반적으로 일관성을 갖도록 하는 것입니다. 변동이 많을 때는 면밀한 검토가 필요합니다.

컨퍼런스의 마지막 강연은 라투스 바이오의 차장호 박사가 HD의 근본 원인 중 하나로 여겨지는 CAG 반복 확장을 막기 위해 MSH3를 표적으로 삼은 데이터에 대해 발표했습니다. 라투스는 유전자 치료 및 HD 연구 분야의 세계적인 리더인 베브 데이비슨 박사가 설립한 회사입니다. 이 회사는 심각한 뇌 질환에 대한 단일 유전자 치료법을 연구하고 있으며, 경영진 중 상당수가 HD 분야 경력을 보유하고 있습니다.

신경과 전문의인 장호는 신경학에서 의학은 ‘위치, 위치, 위치’라는 세 가지 규칙에 따라 움직인다는 사실을 사람들에게 상기시킵니다. 즉, 유전자 치료제가 효과를 발휘하려면 뇌의 정확한 부위에 도달해야 하고, 효율적인 방식으로 전달되어야 한다는 것입니다. 라투스는 연구하는 질병의 영향을 가장 많이 받는 뇌 부위를 표적으로 삼는데, HD의 경우 선조체로 알려진 뇌의 심부 구조가 그 대상입니다.

Latus는 유전자 약물을 뇌세포에 전달하기 위해 특수하고 무해한 바이러스(AAV)를 설계했으며, 특히 저용량으로 올바른 위치에 전달할 수 있는 방법에 초점을 맞추고 있습니다. 지금까지는 이러한 바이러스를 뇌의 깊은 곳까지 전달하는 것이 매우 어려웠습니다. 장호는 형광 이미지를 통해 바이러스가 운동과 동기 부여의 변화를 주도하는 뇌 심부 영역에서 인지 및 실행 기능에 관여하는 영역으로 퍼져나갈 수 있음을 보여주고 있습니다.

그래서 그들은 올바른 장소로 전달할 수 있는 매우 효과적인 ‘봉투’를 가지고 있으며, 그 안에 MSH3라는 DNA 복구 유전자를 표적으로 삼을 수 있는 인공 유전자 코드를 넣었습니다. 사람의 경우, MSH3의 미세한 변화가 HD 증상이 얼마나 빨리 또는 늦게 나타나는지를 결정할 수 있습니다. 여러 모델에서 MSH3를 제거하면 CAG 반복의 확장이 느려지고 세포의 건강과 행동이 개선되는 것으로 나타났습니다.

Latus는 MSH3 표적 바이러스가 HD 마우스 모델에서 CAG 반복의 확장을 줄일 수 있으며, 용량이 높을수록 체내 불안정성을 더 많이 감소시킨다는 데이터를 보유하고 있습니다.

회사의 다음 단계는 규제 당국에 사람을 대상으로 한 임상시험 계획을 알리는 첫 번째 단계인 FDA에 임상시험용 신약(IND) 신청서를 제출할 준비를 하는 것입니다.

함께 해주셔서 감사합니다!

여기까지 HD 임상 연구 학회 소식을 전해드렸습니다! 취재가 즐거우셨기를 바라며 내년에 다시 뵙겠습니다!