12피트 팔로 셔츠 접기: 헌팅턴병에서 단백질 접힘 이해하기

바쁜 의류 공장을 상상해 보세요. 단백질은 기계에서 막 나온 새로 재봉된 셔츠와 같습니다. 이들은 흐느적거리고 주름져 있으며, 접히지 않은 채로 두면 엄청난 혼란을 야기할 수 있습니다. 일반적으로 세포 내 의류 공장은 숙련된 다림질공처럼 행동하는 “샤페론 단백질”을 고용합니다. 이들은 각 셔츠를 잡고 뜨거운 다리미에서 에너지를 가하여 모든 것이 깔끔하고 정돈되도록 올바른 모양으로 조심스럽게 접습니다.

하지만 헌팅턴병(HD)은 비정상적인 모양의 옷을 만들어 샤페론 접는 사람들을 혼란스럽게 할 수 있습니다. 이런 일이 발생하면, 단백질은 불규칙한 셔츠처럼 잘못 접히고 엉켜서 큰 혼란을 야기하는 경향이 있습니다. 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 발표된 새로운 연구에서 연구팀은 추가 샤페론 폴더를 조작하여 헌팅턴병에서 단백질 접힘 과정을 개선할 수 있는 방법을 심층적으로 연구했습니다. 그렇다면 그들은 무엇을 발견했으며, 이것이 헌팅턴병에 어떤 의미가 있을까요?

12피트 팔로 셔츠 접기

헌팅턴병은 헌팅틴 유전자의 확장된 유전적 서열로 인해 발생하며, 이는 확장된 헌팅틴이라고 불리는 비정상적으로 긴 단백질을 생성합니다. 이 비정상적으로 긴 단백질은 세포 내부에 유해한 덩어리를 형성합니다. 세포가 바쁜 의류 공장이라면, 확장된 헌팅틴은 12피트 팔을 가진 셔츠와 같아서 제대로 접고 보관하기 어려워 큰 혼란을 야기합니다.

일반적으로 세포 전체에는 다른 단백질이 올바르게 접히도록 하고 덩어리지는 것을 방지하는 “샤페론”이라는 보조 단백질이 있습니다. 하지만 헌팅턴병과 같은 질병에서는 이 샤페론 시스템이 과부하될 수 있습니다. 샤페론이 감당하기에는 확장된 헌팅틴이 너무 많기 때문입니다.

PEX19: 단독 접힘 기계

샤페론은 자신의 역할을 제대로 수행하기 위해 ATP라는 분자 형태의 에너지와 다른 보조 단백질 팀의 지속적인 공급이 필요합니다. 이들은 이러한 지원 시스템에 의존하기 때문에 샤페론을 약으로 개발하는 것은 복잡합니다. 너무 많은 에너지와 팀워크가 필요하기 때문입니다. 마치 하나의 작업을 위해 기계 한 대 대신 공장 전체를 사용하려는 것과 같습니다. 이 연구는 PEX19라는 특정 유형의 샤페론에 초점을 맞추고 있는데, 이 샤페론은 에너지(ATP)나 보조 단백질 없이 작동한다는 점에서 독특합니다.

PEX19는 일반적으로 특정 단백질이 퍼옥시좀이라는 세포의 한 부분으로 이동하는 것을 돕습니다. 퍼옥시좀은 세포 내 작은 재활용 및 해독 공장으로, 지방과 독소 같은 노폐물과 유해 물질을 분해하여 무해한 물과 산소로 전환함으로써 세포를 건강하게 유지하는 역할을 합니다. PEX19는 단독으로 작동하고 ATP를 필요로 하지 않기 때문에, 보조 단백질을 포함하는 치료법을 개발할 필요 없이 단백질 덩어리 형성을 해결하는 데 활용될 수 있습니다.

다양한 헌팅턴병 모델에서 덩어리 제거하기

이 연구의 주요 목표는 헌팅턴병 증상 발병에 기여하는 확장된 돌연변이 헌팅틴 단백질의 덩어리 형성을 막는 방법을 찾는 것이었습니다. 연구자들은 PEX19의 독특한 특성을 고려할 때, 분자 수준에서 PEX19를 변형하여 유해한 헌팅틴 덩어리를 표적으로 삼아 제거할 수 있다고 생각했습니다. 이를 위해 그들은 PEX19 샤페론의 다양한 변형 버전을 생산하고, 어떤 버전이 헌팅턴병을 모델링하는 다양한 유기체에서 단백질 덩어리 형성을 방지하는지 테스트했습니다.

먼저, 그들은 헌팅틴 단백질을 생산하는 아주 작은 효모 세포를 조작했습니다. 치료하지 않으면 단백질 덩어리가 형성되어 효모를 병들게 합니다. 연구자들은 효모 세포에 특별히 설계된 두 가지 PEX19 버전을 추가했고, 이 치료법이 헌팅틴 덩어리가 효모를 병들게 하는 것을 막는다는 것을 관찰했습니다.

다음으로, 그들은 이 두 가지 PEX19 버전을 실험실 접시에서 배양된 인간 헌팅턴병 세포에 추가했고, 헌팅틴 단백질 덩어리가 훨씬 더 느리게 형성되는 것을 관찰했습니다. 마지막으로, 그들은 가장 효과적인 PEX19 버전으로 헌팅턴병 초파리를 치료했고, 이 병든 초파리들이 더 오래 살고 더 잘 기어오르는 것을 관찰했습니다. 이는 헌팅턴병 유전자를 가진 초파리에서 악화되는 능력입니다. 그들은 이것이 뇌 속 끈적한 덩어리들이 감소했기 때문이라고 생각합니다.

혼란이 시작되기 전에 막기

이러한 흥미로운 관찰 결과는 에너지 독립적인 샤페론인 PEX19가 효모, 인간 세포 및 초파리 뇌에서 헌팅틴 단백질 덩어리 형성을 표적으로 삼아 방지하도록 조작될 수 있음을 시사합니다. 이는 PEX19의 두 가지 특별한 버전이 인간의 헌팅턴병에 대한 치료 잠재력을 가질 수 있음을 시사합니다.

이러한 시사점 외에도, 연구자들은 이 두 가지 PEX19 버전이 단백질 덩어리를 억제하는 특정 메커니즘을 밝혀냈는데, 이는 PEX19의 작용을 모방하는 약물 개발에 매우 중요합니다. 연구팀은 인공적으로 변형된 PEX19가 단백질 덩어리의 초기 형성을 막을 수 있지만, 이미 형성된 덩어리를 분해할 수는 없다는 것을 관찰했습니다. 이는 상당한 에너지를 필요로 하기 때문입니다.

이는 막 재봉된 다루기 힘들고 흐느적거리는 소매의 셔츠를 각각 깔끔하게 접는 것과, 거대하고 지저분한 셔츠 더미를 처리하는 것의 차이입니다. 비록 이것이 조작된 PEX19의 한계이기는 하지만, 이 샤페론이 에너지 독립적이며 많은 보조 단백질을 필요로 하지 않는다는 사실은 여전히 치료제 개발을 위한 매력적인 후보로 만듭니다.

더 나은 적합성을 위해 접힘 조절하기

이 연구는 헌팅턴병 및 잠재적으로 다른 단백질 응집 질환에 대한 치료법 개발을 위한 새로운 전략을 제시함으로써 중요한 기여를 합니다. 이는 질병 유발 단백질의 덩어리 형성을 표적으로 삼아 줄이기 위해 ATP 독립적인 샤페론을 조작하는 것의 실현 가능성을 보여줍니다. 이 접근법은 복잡한 세포 기계와 에너지에 의존하여 병든 세포에서 효과가 제한될 수 있는 전통적인 샤페론에 대한 대안을 제공합니다.

향후 연구는 헌팅틴 단백질에 더 잘 결합하도록 PEX19 구조를 미세 조정하여 조작된 PEX19 변이체의 특이성과 효능을 더욱 최적화하는 데 중점을 두어야 합니다. 또한, 이러한 변이체를 더 복잡한 포유류 모델과 궁극적으로 임상 시험에서 테스트하는 것은 헌팅턴병 치료제로 개발하는 데 중요할 것입니다.

요약

• 세포 내 확장된 헌팅틴 단백질의 덩어리 형성은 헌팅턴병(HD)에 기여합니다.
• 단백질 덩어리 형성을 막을 수 있는 전통적인 단백질 샤페론은 상당한 에너지(ATP)와 보조 단백질을 필요로 하므로 간단한 치료법으로는 부적합합니다.
• 이 연구는 인간 및 동물 세포에서 헌팅틴 단백질 덩어리 형성을 억제하는 능력에 대해 독립적으로 기능하며 ATP를 사용하지 않는 독특한 샤페론인 PEX19의 다양한 버전을 분석했습니다.
• 연구팀은 효모, 인간 세포 및 초파리에서 헌팅틴 단백질 덩어리를 방지할 수 있는 두 가지 조작된 PEX19 버전을 확인했습니다.
• 조작된 PEX19 변이체는 새로운 덩어리 형성을 막을 수 있지만, 이미 존재하는 덩어리를 분해할 수는 없습니다.
• 이 결과는 잠재적인 헌팅턴병 치료법에 대한 간소화된 접근 방식을 제공하며, 이러한 변이체를 최적화하고 포유류 모델 및 임상 시험에서 테스트하는 향후 연구에 영감을 줄 수 있습니다.

더 알아보기 원본 연구 논문, “돌연변이 헌팅틴의 단백질 독성을 개선하기 위한 막 단백질 샤페론 공학” (오픈 액세스).