2025 HD버즈 프라이즈: 최전선에서: 셀의 홀 모니터를 신뢰하다

마지막으로 스트레스를 받았을 때를 생각해 보세요. 기분이 나아지기 위해 무엇을 했나요? 많은 사람들에게 그것은 좌절감을 털어놓는 것이었을 것입니다. 세포에 스트레스를 주는 것들을 제거하려면 원활한 의사소통도 필요합니다. 소통의 중심은? 바로 샤프론 단백질입니다. 샤프론 단백질은 학교 댄스파티의 인솔자와 같은 역할을 합니다. 이들은 잘못 행동하는 단백질을 필요한 곳으로 안내하여 세포에 더 많은 혼란을 일으키지 않도록 합니다. 단백질은 여러 가지 이유로 세포에서 잘못 작동할 수 있지만, HD와 같은 질환에서는 확장된 헌팅틴 단백질이 제대로 접히지 않고 서로 뭉쳐서 잘못 작동하는 것으로 생각됩니다.

한 연구에 따르면 co- 샤프론 SGTA가 HD 모델 세포와 마우스에서 확장된 헌팅틴 인터랙터로 확인되었습니다. 공동 샤프론은 샤프론에게 보고하는 홀 모니터와 같습니다. SGTA는 세포 과정에 필수적이지 않고 다른 단백질 오폴딩 질환 환자의 생존을 증가시키기 때문에 잠재적으로 유망한 치료 표적이 될 수 있습니다. 이 연구와 연구진이 발견한 내용을 살펴보겠습니다.

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HD에서 확장된 헌팅틴은 응집체라고 하는 잘못 접힌 단백질 그룹으로 뭉쳐집니다. 샤프론은 잘못 접힌 단백질을 표적으로 삼아 세포의 혼란을 최소화합니다. 확장된 헌팅틴 응집체는 샤프론의 자석과 같은 역할을 합니다. 그럼에도 불구하고 샤프론은 확장된 헌팅틴 응집체로 인한 혼돈을 제어하지 못합니다.

이것은 보호자를 치료 대상으로 사용하는 데 있어 핵심적인 문제이지만 다른 문제도 있습니다. 학교 댄스파티의 샤프론처럼 혼돈을 잡는 것만이 샤프론의 유일한 임무는 아니며, 댄스파티를 준비해야 합니다. 샤프론은 새로운 단백질을 만들고, 특수 단백질을 특정 위치로 보내 세포의 트래픽을 유도하며, 오래되고 손상된 단백질을 세포의 쓰레기통으로 보내 정리하는 역할을 합니다. 치료제로 샤프론의 양을 늘리는 것은 HD에 도움이 되지 않는 것으로 보입니다. 샤프론이 너무 많으면 문제를 생산적으로 제거하는 대신 더 많은 혼란을 야기할 수 있습니다.

홀 모니터에 잡히기

좋은 소식이 있습니다. 샤프론과 함께 작동하는 공동 샤프론이라는 도우미 단백질의 하위 집합이 있습니다. 공동 샤프론의 역할은 첫 번째 반응 역할을 하는 것입니다. 홀 모니터처럼 교묘하게 잘못 접힌 단백질을 발견하여 더 많은 문제를 일으키지 않도록 막습니다. 교활한 단백질은 공동 샤프론에 의해 질책을 받고 샤프론에게 전달됩니다. 최종적으로 단백질을 어떻게 처리할지는 샤프론이 결정하지만, 공동 샤프론은 샤프론이 단백질을 찾는 데 도움을 주는 경우가 많기 때문에 공동 샤프론이라는 이름이 붙여졌습니다.

한 연구에서 새로운 별 홀 모니터로 특히 관심을 끄는 공동 샤프론 SGTA가 확인되었습니다. 쿠보타와 동료들은 SGTA가 HD 모델 세포와 생쥐의 헌팅틴 응집체와 연관되어 있다는 사실을 발견했습니다. 그들은 또한 SGTA가 응집 단계에 있을 것으로 예상되는 HD 세포 모델에서 헌팅틴의 많은 비율과 연관되어 있음을 발견했습니다. 응집체는 SGTA와 같은 코차페론에 자석처럼 작용하지만, 코차페론은 응집체의 범위 내에 있어야 합니다. 저자들은 SGTA가 응집체에 작용하고 있으며 헌팅틴 덩어리에 달라붙는 SGTA 분자의 영역까지 확인했다고 제안합니다. 이제 헌팅틴이 샤프론에게 가기 전에 이를 견제할 수 있는 홀 모니터를 확인했습니다.

최전선 강화

SGTA가 헌팅틴 덩어리와 상호작용한다는 것을 알게 된 지금 가장 큰 문제는 이를 HD 신약 개발의 표적으로 사용할 수 있느냐는 것입니다. 연구자들은 헌팅틴 덩어리를 줄이거나 더 많은 혼돈을 일으키는지 확인하기 위해 HD 모델 세포에서 SGTA의 양을 늘렸습니다. 그 결과 SGTA를 증가시키면 확장된 헌팅틴이 덜 응집되고 더 잘 용해된다는 것을 발견했습니다. 이는 SGTA가 단순히 헌팅틴 자석에 달라붙는 것이 아니라 의도적으로 헌팅틴에 작용하고 있음을 시사합니다.

SGTA를 증가시켜 헌팅틴 용해도를 변화시키는 것은 중요한 발견입니다. 헌팅틴 응집체는 큰 불용성 단백질 덩어리이며, SGTA 과발현은 확장된 헌팅틴을 더 용해성 상태로 전환합니다. SGTA는 특히 큰 성숙한 응집체보다는 작은 미성숙 응집체를 표적으로 삼는 것으로 보입니다. 이러한 선호도 때문에 SGTA는 HD 치료를 위해 미성숙 응집체 또는 성숙 응집체를 표적으로 삼아야 하는지 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

다음 단계

이 연구는 세포의 홀 모니터를 신뢰하는 것이 중요하다는 것을 보여줍니다. 연구진은 SGTA가 확장된 헌팅틴에 결합할 뿐만 아니라 세포 내 SGTA의 양을 증가시키면 확장된 헌팅틴의 특성이 덜 응집된 상태로 변화한다는 사실을 발견했습니다. 이는 SGTA가 확장된 헌팅틴에 작용하여 응집을 감소시킨다는 것을 시사합니다.

이제 어디로 가야 할까요? 세포 홀 모니터를 늘리는 것은 치료 표적으로서 가능성을 보여주지만 아직 해야 할 일이 많이 남아 있습니다. 응집을 줄이기 위해 SGTA는 무엇을 하고 있나요? 양을 늘리는 것이 효과적인 이유는 무엇인가요? 보호자와 함께 작용하는 것일까요, 아니면 독자적으로 작용하는 것일까요? 이러한 질문은 향후 연구를 위한 중요한 질문입니다.

요약

• 샤프론은 잘못 작동하는 단백질을 표적으로 삼아 세포의 혼란을 방지합니다.
• HD에서는 확장된 헌팅이 보호자가 효과적으로 관리할 수 없는 집합으로 잘못 작동합니다.
• 초기 연구에 따르면 공동 보호자 SGTA는 확장된 헌팅틴과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.
• SGTA 양을 늘리면 확장된 사냥터의 집계가 감소합니다.
• 공동 보호자는 HD를 관리하는 데 있어 활용도가 낮은 치료 표적이 될 수 있습니다.

자세히 알아보기

원본 연구 논문, “SGTA는 신경 퇴행성 질환에서 세포 내 응집체와 연관된다“(오픈 액세스).

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클로이는 마퀘트 대학교 생명과학과의 에밀리 손택 박사 연구실에서 박사 과정을 밟고 있습니다. 그녀의 논문 연구는 품질 관리 단백질이 돌연변이가 생겼을 때 HD와 관련된 헌팅틴 단백질과 어떻게 상호작용하는지에 초점을 맞추고 있습니다. 그녀는 이 연구가 미래의 치료법에 기여할 수 있기를 희망합니다.

올해 HD버즈상은 올해 대회를 후원하는 유전성 질환 재단(HDF)에서 수여하는 상입니다.