헌팅턴병에 걸린 모든 사람들은 헌팅틴 유전자에 과도한 C-A-G 서열 반복을 어머니 또는 아버지로부터 물려 받는다. 그러나 돌연변이 길이는 개인마다 다르며 더 긴 반복은 증상의 조기 발병과 관련이 있다. 새로운 대규모 국제 연구결과에 의하면 정상보다 약간 긴 CAG 서열이 우리가 생각했던 것보다 훨씬 더 흔한 것으로 나타났다. 놀랍게도 이것은 좋은 소식으로 밝혀졌다.

CAG 사이즈에 대해

모든 헌팅턴병 환자는 헌팅틴 또는 HTT로 잘 알고있는 헌팅턴병 유전자에 적어도 하나의 돌연변이 복제물을 물려 받는다. 모든 헌팅턴병 환자는 헌팅턴병 유전자 말단에 어느정도 반복되어 있는 C-A-G 서열이 길게 확장된 동일한 기본 패턴을 가지고 있다.

헌팅턴병이 없는 사람들은 여전히 헌팅틴 유전자 2개(모친과 부친로부터 각각 1개)를 가지며, 이들 유전자 각각에 C-A-G 서열은 약 10-20 반복을 포함한다. 그래서 헌팅턴병은 다른 사람들이 가지고 있지 않은 유전자를 유전받은 것이 아니라 모든 사람에게 있는 반복적 서열에 약간 확장된 헌팅턴병 유전자를 물려 받은 것이다.

헌팅턴병을 가진 사람마다 동일한 유형의 돌연변이가 있지만 돌연변이의 심각성은 개인마다 다르다. 드문 경우지만 사람들은 매우 긴 반복을 물려받지만(180반복 만큼 길게), 전 세계적으로 헌팅턴병 환자에서 CAG 반복은 평균 약 42회이다. 긴 반복의 CAG는 매우 어린 시절 발병과 관련있으며, 짧은 반복을 물려받은 사람들은 늦게 발병하는 경향이 있다.

중간 대립 유전자(27-35 CAG 반복을 가지는 헌팅틴 유전자)와 감소된 침투율

C-A-G 반복과 증상 발병의 평균 연령 사이 관계 때문에 유전된 CAG 반복이 어느 정도인지 정확하게 파악하는 것은 많은 과학적 관심을 갖는다. 1993년에 과학자들은 모든 헌팅턴병 환자가 긴 CAG를 가지고 있음을 발견했으며, 헌팅턴병을 갖고 있지 않은 사람들은 CAG 반복이 짧은 것을 발견했다.

그 발견 이후, 연구자들은 헌팅턴병 가족으로부터 돌연변이를 물려받은 사람들과 그렇지 않은 사람들 수천명을 대상으로 연구했다. 이 모든 연구의 결과로 CAG 길이와 헌팅턴병 사이의 연결규칙을 발견했고 이 결과는 헌팅턴병 가족이 유전자 검사 결과를 이해하려 할 때 큰 혼란을 줄지 모른다. HDbuzz는 이전에 이 규칙을 자세히 설명했다. (http://en.HDbuzz.net/027), (http : //en.HDbuzz.net/133)

우리가 알고있는 것을 요약하면 다음과 같다. 40 이상의 CAG 크기를 유전받은 사람들은 살아있는 동안 헌팅턴병이 발병되고 35개 이하의 CAG 반복을 가진 사람들은 평생동안 헌팅턴병이 발병되지 않을 것이다.

두 반복 경계 CAG 횟수를 유전받은 사람들은 다소 혼란스러울 수 있다. 보편적으로 연구자들은 이러한 돌연변이를 두 개의 범주로 나눴다. ‘침투율 감소 (reduced penetrance)’와 ‘중간 대립 유전자 (intermediate alleles)’ 이다.

첫 번째 그룹에는 36-39 반복의 CAG 크기를 물려받은 사람들이 포함되는데 의사와 연구자는 ‘감소된 침투’ 돌연변이를 유전받은 것으로 분류한다. 예를 들어 37회 CAG 반복을 가진 일부 사람들은 헌팅턴병을 겪지 않고 건강히 자연 수명을 유지할 수있는 반면, 다른 사람들은 자신의 삶에 질병의 징후를 보일 수 있다. ‘침투’는 과학자들이 유전변이를 가진 사람 중 얼마나 많은 사람들이 질병과 연관된 변화를 나타낼지를 나타내는 단어로 40개 이상의 CAG 반복은 ‘완전 침투성’이며, 이는 물려받은 모든 사람이 정상적인 수명에서 질병을 발병한다는 것을 의미한다.

경계수준의 27에서 35개의 CAG 반복을 유전받은 사람들은 우리가 알고있는 한 헌팅턴병을 결코 겪지 않을 것이다. 이것은 헌팅턴병 질환력을 가지고 있으나 증상을 발현하지 않은 수천명을 대상으로 연구된 결과이기 때문에 의심의 여지가 없다. 이러한 돌연변이는 정상보다 길지만 질병을 일으키지 않으며, 우리는 그것을 ‘중간 대립 유전자’라고 부른다.

‘회색 영역'을 가능한 한 알기 쉽게 표현하기 위해 ‘감소된 침투’ CAG 반복(36-39)은 때때로 후손에게 질병을 전달할 수 있으며 중간 대립 유전자(27-35)는 전혀 전달하지 않는다. 연구자들은 이러한 회색 영역의 경우를 연구하는 데 관심이 있다. 왜냐하면 이러한 유형의 돌연변이가 계속 후손에게 전달된다면 질병인구가 커질 수 있다고 생각하기 때문이며, 실제로 돌연변이를 일으키는 새로운 헌팅턴병 돌연변이가 발생하게된다.

새로운 연구

브리티시 컬럼비아 대학(University of British Columbia)의 크리스 케이(Chris Kay) 박사와 마이클 헤이든(Michael Hayden) 연구자의 새로운 연구 결과는 일반 인구에서 ‘감소된 침투’ CAG 크기의 빈도에 대한 이해를 높여준다.

왜 이것이 새로운 아이디어일까? 확실히 과학자들은 수년간 감소된 침투 돌연변이의 빈도를 어디서부터 연구했을까? 아시다싶이 일반적으로 이러한 연구는 헌팅턴병을 연구하는 연구자들도 알고 있는 헌팅턴병 환우들의 자발적 지원을 통해 연구되었다.

Kay와 Hayden은 헌팅턴병과 전혀 관계없는 7,000명 이상의 정상인 사람들로부터 ‘침투율 감소’ 헌팅턴병 돌연변이 발생 빈도를 조사하였다. 그들은 헌팅턴병과 관련없는 일련의 임상 연구에 참여한 피험자들로부터 DNA를 수집하여 일반적인 ‘감소된 침투’ 돌연변이가 일반인들에게 얼마나 흔한지를 이해하려고 노력했다.

Kay와 그의 동료들은 일반 인구에서 7,315명의 CAG 반복을 측정했다. 기억하겠지만, 모두가 2명의 헌팅턴병 유전자(모친과 부친)를 가지고 있기 때문에 7,315명의 사람들에게서 이 작업을 수행하여 실제로 14,630 개의 헌팅턴병 유전자의 CAG 크기를 측정했다. 이들 7,315명 중 18명이 헌팅턴병을 유발할 수 있는 돌연변이를 발견했다. 그 중 단지 3 개가 CAG 반복 40 이상인 완전 침투 돌연변이였다. 이러한 낮은 수치는 헌팅턴병 위험군이 아닌 인구에 초점을 뒀기 때문에 놀랍지 않다.

Kay와 그의 동료가 발견한 헌팅턴병 돌연변이의 나머지 18 명 중 15 명은 ‘감소한 침투’ 범위에 있는 36 ~ 39 반복이었다. 몇 가지 간단한 계산을 통해 이것이 조사된 인구의 400 명 중 약 1 명은 감소된 침투 헌팅턴병 돌연변이(이전 추정치의 약 10 배의 비율)를 유전 받았다는 것을 의미한다.

다시 생각해보아야 할 시간?

이 놀라운 발견은 전 세계의 많은 뉴스 헤드라인으로 다루어졌다. 헌팅턴 발음을 잘 하지 못할 것 같은 Scottish Herald는 “400명 중 한 명이 헌팅턴의 유전자를 갖고있다" 고 보도했다. 정말 무서운 말이다!

그러나 실제로 무슨 일이 일어나고 있는가? 이 모든 사람들 - 400 명당 1 명 - 이 헌팅턴병을 일으키는 돌연변이를 가지고 있다면 미국에서만 약 800,000 명의 사람들이 질환을 가지고 있는 것이다! 우리 중 많은 수가 헌팅턴병의 실제 비율이 과소 평가 될 수 있다고는 믿지만, 미국에 800,000 명의 헌팅턴병 환자가 있다고 얘기하는 사람은 없다.

Kay와 그의 동료들에 의해 제안된 또 다른 설명으로는 ‘침투성 36-39개의 CAG 반복 범위의 헌팅턴병 돌연변이가 이전 예상치보다 훨씬 낮아야한다’는 것이다.

왜 이런 것일까? 우리는 ‘감소된 침투’ 돌연변이를 유전받은 사람들에 대해 어디서부터 알아야 할까? 그들은 헌팅턴병 임상연구를 통해 이에 대한 답을 제시했다. 이것은 우리가 침투 돌연변이를 가진 인구들만을 연구했기 때문에 인구가 편향되어 있다는 것이 확실하다.

Kay와 동료들은 전세계의 수천 명의 무작위 사람들로 시야를 넓혀 CAG 반복에 대한 연구를 함으로써 이전 연구가 제한적일 수도 있음을 보여줬다. 이전에 생각했던 것보다 결과적으로 감소된 침투 헌팅턴병 돌연변이가 훨씬 일반적 일 수 있음을 제시했다. 그러나 헌팅턴병을 유발할 가능성은 적다.

이것은 나쁜 소식일까?

이 연구는 “400 명의 사람들 중 1 명 정도가 헌팅턴병 돌연변이를 가지고 있습니다.” 처럼 과학이 잘못 해석되면 얼마나 무서운지를 보인 좋은 예이다. 그러나 올바른 이해를 통해 잠재적으로 좋은 소식이라는 것을 알 수 있다. 다만 CAG 반복이 36-39인 사람은 이전에 생각했던 것보다 고민이 될 수 있을 것이다.

39개의 CAG 반복을 가진 사람들 중 일부만 질병에 걸리게 되는 원인은 무엇일까? 우리는 아직 알지 못하지만, 이 연구는 적어도 일부 사람들은 헌팅턴병 증상을 보이지 않으면서 매우 긴 CAG에 대처할 수 있다는 또 다른 증거를 제시한다. 이제 이 사실을 통해 헌팅턴병 커뮤니티에서 다른 모든 사람들에게 적용 할 수있는 새로운 방법을 배우고 시도할 수 있을 것이다.

모든 훌륭한 과학처럼 이 새로운 연구는 답변없는 새로운 질문을 제시한다. 우리는 헌팅턴병 연구자들이 헌팅턴병에 대한 이해를 넓힐기 위해 머리를 긁으며 연구실로 향할때 중요한 새로운 결과들이 나타날 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있다.

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