초희귀 돌연변이, 뇌 발달에서 HD 유전자의 중요성 밝혀내다
새로운 기술로 연구자들은 HD를 유발하는 돌연변이와는 다른, HD 유전자 내의 초희귀 돌연변이를 찾아낼 수 있게 되었다
엑솜 시퀀싱이라는 비교적 새로운 기술을 통해 HD 유전자에 새로운 돌연변이를 가진 몇몇 가족이 확인되었다. 이 돌연변이들은 HD를 유발하는 돌연변이와는 다르지만, 연구자들이 HD 유전자의 정상적인 역할을 더 잘 이해하는 데 도움을 준다.
HD 유전자의 정상 기능
HD를 유발하는 돌연변이는 뇌세포가 과학자들이 헌팅틴이라고 부르는 비정상적인 돌연변이 단백질을 만들도록 지시한다. 우리는 돌연변이 헌팅틴 단백질이 세포의 정상적인 과정에 방해를 줄 수 있는 여러 가지 방법에 대해 오랫동안 알고 있었다. 예를 들어, 돌연변이 헌팅틴은 뇌세포가 세포 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝으로 물질을 운반하는 능력을 방해하고, 세포의 에너지 생산 능력을 손상시킬 수 있다.
이미지 출처: foxypar4 – Flickr에 Harvest Time, Alness (Ross-Shire)로 처음 게시됨, CC BY 2.0
우리가 덜 확실한 것은 바로 이것이다: 건강한 헌팅틴이 애초에 세포에서 정확히 어떤 역할을 해야 하는가, 그리고 그 역할을 할 수 없을 때 무슨 일이 일어나는가? (“헌팅틴 기능 탐색”에 대해 더 자세히 알아보려면 여기를 참조해: http://en.hdbuzz.net/221.) 최근 두 가지 발견은 건강한 헌팅틴이 우리 뇌와 신경계 발달에 중요한 역할을 할 수 있음을 강조하며, HD 치료법을 개발할 때 염두에 두어야 할 새로운 정보를 제공한다.
연구 결과에 들어가기 전에, 이 모든 것을 가능하게 한 기술인 전체 엑솜 시퀀싱에 대한 간략한 설명을 들어보자. 우리 DNA는 30억 개 이상의 염기쌍으로 구성되어 있다. 하지만 놀랍게도, 세포는 단백질을 만들기 위해 그 유전적 청사진의 약 1.5%만을 읽는다. 단백질을 코딩하는 우리 DNA의 1.5%를 엑손이라고 부른다.
DNA에 암호화된 정보를 과학자들이 읽을 수 있게 해주는 시퀀싱 기술은 지난 10여 년간 매우 빠르게 발전했다. 이제 연구자들은 한 사람의 완전한 유전체 코드를 얻기 위해 30억 개의 모든 염기쌍을 읽는 것이 가능하다. 연구자들은 이를 전체 유전체 시퀀싱이라고 부른다. 하지만 30억 개의 모든 염기쌍을 시퀀싱하여 작은 돌연변이를 찾는 것은 건초 더미에서 바늘을 찾는 것과 같다. 건초 더미를 더 작게 만들기 위해 연구자들은 대신 유전체의 일부, 즉 종종 단백질을 코딩하는 사람 DNA의 일부인 엑손만을 시퀀싱할 수 있다.
단백질 코딩 영역만을 시퀀싱하는 이 과정을 전체 엑솜 시퀀싱이라고 부르며, 이는 전체 유전체 크기의 약 1.5%에 해당하는 건초 더미를 만든다. 전체 엑솜 시퀀싱을 사용한 두 개의 다른 연구 그룹은 우연히 HD 유전자의 정상 기능에 대한 중요한 새로운 통찰력을 얻었다.
희귀 HD 유전자 돌연변이 발견
“우리는 새로운, HD와 관련 없는 유전적 돌연변이가 헌팅틴 단백질에 어떤 영향을 미치는지 확실하지 않다. 하지만 돌연변이가 발생하는 유전적 영역과 단백질 구조에 대해 우리가 아는 바에 따르면, 이 돌연변이들이 세포 내 헌팅틴 단백질의 양을 극적으로 감소시킬 가능성이 높다.”
첫 번째 연구 그룹은 심각한 발달 장애를 가진 19명의 사람들에게서 유전적 돌연변이를 찾고 있었다. 지적 장애, 제한된 언어 및 운동 능력, 손 비틀기 같은 반복적인 움직임을 포함한 그들의 증상은 레트 증후군이라는 질병의 특징이었다. 그러나 HD와 마찬가지로 레트 증후군도 특정 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는데, 이 사람들은 레트 증후군을 유발하는 것으로 알려진 돌연변이를 가지고 있지 않았다.
이 미스터리를 풀기 위해 연구자들은 전체 엑솜 시퀀싱을 사용하여 이러한 증상을 설명할 수 있는 모든 유전자에서 돌연변이를 찾았다. 그들은 이 개인들에게서 여러 새로운 돌연변이를 확인했지만, 특히 HDBuzz의 이 이야기와 관련된 한 사람이 있었다: 그녀의 HD 유전자 두 복사본 모두에 돌연변이가 있는 여성이다. 이 여성은 HD를 유발하는 유형과는 다른 HD 유전자 돌연변이를 가지고 있었기 때문에 HD를 앓고 있지 않았다. 그리고 대부분의 HD 보균자들은 하나의 헌팅틴 유전자에만 돌연변이를 가지고 있지만, 이 여성의 헌팅틴 유전자 두 복사본 모두 이러한 새로운 돌연변이를 가지고 있었다.
이 연구가 진행되는 동시에, 또 다른 연구 그룹은 에콰도르 가족의 발달 장애 원인을 찾고 있었다. 이 가족은 건강한 부모 두 명, 건강한 자녀 한 명, 그리고 심각한 발달 지연을 겪는 세 명의 자녀로 구성되어 있었다. 영향을 받은 자녀들의 증상에는 거의 또는 전혀 없는 언어 능력, 현저히 손상된 운동 능력, 그리고 손 비틀기 같은 반복적인 움직임이 포함되었다. 그 누구도 레트 증후군을 유발하는 유전자에 돌연변이를 가지고 있지 않았다.
근본적인 돌연변이를 발견하기 위해 이 연구자들은 에콰도르 가족에게 전체 엑솜 시퀀싱을 수행했다. 그들은 발달 지연을 겪는 아이들이 HD 유전자 두 복사본 모두에 돌연변이를 가지고 있음을 발견했다. 다시 말하지만, 이들은 HD를 유발하는 특정 돌연변이가 아닌 새로운 돌연변이였다.
이 두 연구 모두에서 연구자들은 발달 장애를 가진 사람들의 건강한 부모에게도 전체 엑솜 시퀀싱을 수행했다. 두 부모 그룹 모두에서 어머니와 아버지는 각각 하나의 돌연변이 HD 유전자를 가지고 있었다. 그러나 그들의 다른 헌팅틴 복사본은 건강했다. 에콰도르 가족의 경우, 발달 지연이 없었던 형제자매도 하나의 돌연변이 HD 유전자 복사본과 하나의 건강한 복사본을 가지고 있었다. 발달 장애를 겪은 유일한 사람들은 두 개의 돌연변이 HD 유전자를 물려받은 사람들이었다.
이미지 출처: Pixabay
우리는 새로운, HD와 관련 없는 유전적 돌연변이가 헌팅틴 단백질에 어떤 영향을 미치는지 확실하지 않다. 하지만 돌연변이가 발생하는 유전적 영역과 단백질 구조에 대해 우리가 아는 바에 따르면, 이 돌연변이들이 세포 내 헌팅틴 단백질의 양을 극적으로 감소시킬 가능성이 높다. 이러한 유형의 돌연변이(기능 상실이라고 불림)는 HD를 유발하는 돌연변이 유형과는 다르다. HD에서는 돌연변이가 독성 비정상 헌팅틴 단백질의 생산으로 이어지지만, 만들어지는 헌팅틴 단백질의 양에는 영향을 미치지 않는다.
그러니 – 분명히 말하자면 – 이 돌연변이들은 HD를 유발하는 돌연변이와 같지 않다. 하지만 우연히 HD 유전자에서 발생했으며, 따라서 헌팅턴병에 걸린 사람들에게서 돌연변이되는 것 외에 HD 유전자가 무엇을 하는지 더 잘 이해하는 데 도움을 준다.
무엇을 알게 되었을까?
이 연구들은 헌팅틴에 대해 몇 가지 중요한 사실을 알려주었다. 첫째, 단 하나의 “건강한” 헌팅틴 복사본만으로도 뇌가 정상적으로 발달하고 기능하기에 충분하다는 것을 보여준다. 우리는 한 개의 “건강한” 헌팅틴 유전자를 가진 부모와 형제자매들이 다른 복사본이 돌연변이되었음에도 불구하고 건강했다는 사실을 통해 이를 알 수 있다.
이 발견은 또한 유전자 한 복사본이 비활성화되거나 꺼지게 만든 희귀 헌팅틴 돌연변이를 가진 다른 두 사람에게서 우리가 관찰한 바를 뒷받침한다. 하나의 비활성화 돌연변이를 가진 사람들은 다른 헌팅틴 복사본이 괜찮은 한 건강했다. 우리는 쥐에서 헌팅틴을 연구할 때도 같은 유형의 결과를 보았다. 헌팅틴 유전자 한 복사본이 없는 쥐는 다른 헌팅틴 복사본이 온전한 한 건강하다. 종합적으로 볼 때, 이러한 발견들은 기능적인 헌팅틴 한 복사본만으로도 대부분의 필수 기능을 수행하기에 충분하다는 것을 시사한다.
“이러한 발견들은 헌팅틴이 뇌 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 우리에게 가르쳐주었다. 헌팅틴 유전자 두 복사본 모두에 기능 상실 돌연변이를 가진 각 개인은 심각한 발달 장애 진단을 받았다.”
다음으로, 이러한 발견들은 헌팅틴이 뇌 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 우리에게 가르쳐주었다. 헌팅틴 유전자 두 복사본 모두에 기능 상실 돌연변이를 가진 각 개인은 심각한 발달 장애 진단을 받았다. 전체 엑솜 시퀀싱은 원인일 가능성이 있는 다른 돌연변이를 밝혀내지 못했다. 따라서 이러한 희귀하고 불행한 사례들은 헌팅틴의 정상적인 기능과 정상적인 뇌 발달을 지원하기에 헌팅틴이 불충분할 때 뇌에 무슨 일이 일어나는지에 대한 통찰력을 제공했다.
HD 유전자 침묵 치료 – 여전히 괜찮을까?
헌팅틴의 정상 기능을 이해하는 것은 오랫동안 HD 연구 커뮤니티의 초점이었다. 헌팅틴이 세포에서 무엇을 하는지 아는 것은 HD에 대한 새로운 통찰력으로 이어지거나 치료법 개발을 위한 아이디어를 촉발할 수 있다. 중요하게도, 헌팅틴의 정상 기능은 유전자 침묵 치료라고 불리는 연구 중인 HD 치료법과 관련이 있다. (유전자 침묵 치료에 대해 더 자세히 알아보려면 이 게시물을 참조해: http://en.hdbuzz.net/204.)
유전자 침묵 치료는 HD 유전자의 발현 수준을 낮춰 돌연변이 독성 헌팅틴 단백질의 생산을 막는다. 뇌 발달에서 헌팅틴의 중요한 역할에 대해 이제 우리가 아는 바를 고려할 때, 유전자 침묵 치료를 받는 HD 환자들을 신중하게 모니터링하는 것이 중요할 것이다. 이는 또한 헌팅틴 유전자 침묵 치료를 받는 HD 보균자의 연령을 전략적으로 평가해야 함을 의미한다 – 아주 어린 사람들의 뇌에서 HD 유전자를 침묵시키려는 시도는 심각한 안전 문제를 야기할 수 있다.
하지만 HD 환자의 대다수는 뇌가 이미 완전히 발달한 성인이므로, 유전자 침묵 치료가 발달 과정 내내 낮은 헌팅틴 수치를 가졌던 이 환자들에게서 나타난 문제로 이어질 가능성은 낮다. 연구자들과 의사들은 유전자 침묵 약물 임상 시험 동안 이 모든 것을 반드시 염두에 둘 것이다.
물론, 이 모든 통찰력은 전체 엑솜 시퀀싱이 없었다면 불가능했을 것이다. 이 강력한 기술은 연구자들이 HD를 포함한 많은 질병에 대한 우리의 이해를 진전시키는 초희귀 돌연변이를 식별할 수 있게 해주었다. 이 새로운 연구는 뇌 발달에서 헌팅틴의 중요한 역할을 조명하고, HD에 대한 우리의 지식을 더하며, 참가자들에게 더 안전한 유전자 침묵 연구를 계획하는 데 도움을 준다.
