헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~

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무리를 이끄는 양 : 헌팅턴병에서 신진 대사 및 바이오 마커

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양은 헌팅턴병 바이오마커를 확인하고 증상이 나타나기 전에 발생하는 대사 변화를 인식하는 데 도움이 될 수 있습니다.

작성자 Leora Fox 4월 11, 2017에Dr Jeff Carroll에 의해 편집 됨; Prof Wooseok Im에 의해 번역됨3월 27, 2017에 발표된

헌팅턴병은 움직임, 기분, 사고방식에 영향을 주는 것 이상으로 개인에 따라 예측하기 어려운 신체변화들을 야기한다. 최근 연구자들은 한 그룹의 헌팅턴병 양 모델을 연구하면서 초기에 공통적인 신진대사 변화를 발견할 수 있었다. 이 대동물 모델은 헌팅턴병 진행과 치료 반응을 예측할 수 있는 혈액 내 물질들을 추적하는데 용이하다.

헌팅턴병에서 신진대사 이상

헌팅턴병을 가진 사람들은 말기 쇠약과 같은 심각한 체중감소를 경험한다. 과도한 움직임과 더불어 말기 쇠약은 헌팅턴병을 인지할 수 있는 대표적인 증상들 중 하나이다. 하지만 이 것을 설명하는 데에는 어려움이 있었다. 초반에는 무도증으로 인한 지속적인 반복움직임이 과도의 에너지를 소비하게 만들고 먹거나 마시는 음식섭취에 어려움을 동반하여 체중 감소가 일어난다고 생각되어왔다. 그러나 환자들과 동물모델들의 조직과 혈액 샘플에 대한 세밀한 화학분석이 헌팅턴병의 체중 감소에 대한 새로운 이론을 제시했다. 실제로 말기 쇠약은 세포 대사과정의 복합적인 변화를 포함하는데 이것은 헌팅턴병 환자의 신체가 음식을 에너지로 전환하는 것에 영향을 미친다는 것을 의미한다.

24 시간 동안 피의 주요 대사 산물을 추적하면 양의 질병 상태를 예측할 수 있습니다.
24 시간 동안 피의 주요 대사 산물을 추적하면 양의 질병 상태를 예측할 수 있습니다.

헌팅턴병에서 대사변화를 추적하는 것은 체중감소에 대한 해결책을 마련할 수 있도록 도와줄 것이다. 또한, 뇌 외에서 헌팅턴병의 영향을 연구함으로써 병 진행을 예측할 수 있는 새로운 바이오마커를 발견할 수도 있다. 바이오마커는 특히 피에서 감지가 가능할 때 진단과 약에 대한 시험을 더 쉽고 적용 가능하게 만든다. 또한 바이오마커는 헌팅턴병 환자의 삶 여러 영역(에너지, 식욕, 수면 관련)에서 우리에게 미치는 영향을 이해할 수 있게 도와준다. 최근 영국과 호주의 연구자들은 헌팅턴병 양 모델에서 주목할만한 혈액 분석결과를 제시하였다. 그들은 헌팅턴병에서 변화된 신진대사에 대한 이해를 높여줄 정상 양과 헌팅턴병 양에서 놀라운 차이점을 발견하였고, 헌팅턴병 바이오마커를 찾기 위한 노력을 계속하고 있다.

헌팅턴병을 추적하기 위한 대사산물의 측정

세포가 음식의 당분, 단백질, 지방을 분해할 때 영양소가 연료로 전환되는데 이 과정은 수천 개의 “대사산물” 물질을 만들어낸다. 이 대사산물들은 피나 뇌를 감싸고 있는 액체에서 순환되는데 이 양의 변화를 측정하는 것은 대사에 변화가 있는지 보는 일반적인 방법이다. 연구자들은 대사체학 연구에서 수백 또는 수천 대사산물을 피와, 뇌척수액, 또는 조직에서 동시에 측정할 수 있는데 이 때 건강한 개인과 헌팅턴병 환자들의 샘플을 비교하면 어떠한 변화들이 질병과 연관되어 있는지 이해할 수 있다.

이러한 연구들을 통해 우리는 많은 대사산물들이 헌팅턴병으로 인해 영향을 받는 다는 사실을 알아냈지만 불행하게도 실험데이터는 종종 불일치하기도 한다. 대사산물은 개개인마다 매우 다를 수 있고 심지어 같은 개인 내에서도 다를 수 있다. 예를 들면, 하루 중 시간이나, 얼마나 최근에 먹거나 잤는지, 스트레스 레벨, 그리고 마지막 식사 내용물 등에 따라 대사산물의 레벨이 변한다. 사람은 이러한 요소들을 컨트롤하기 매우 어렵다. 연구참여자들이 시험기관에 붙어 몇 달 동안 지내고, 항상 정확히 같은 식사와 수면 스케줄을 유지하지 않는 이상 어떠한 대사의 변화들이 헌팅턴병에 의해 또는 그 외의 것들에 의해 일어났는지 알 수 없다.

많은 생물학적 질문들의 경우와 같이 과학자들은 보통 이러한 어려움을 엄격한 컨트롤이 가능한 실험용 쥐를 연구하는 것으로 해결한다. 하지만 이 경우의 단점은 생쥐는 사람과 꽤 다른 방법으로 음식으로부터 에너지를 생성한다는 것이다. 예를 들어, 생쥐는 다른 대사산물을 가지고 있으며 대사율이 훨씬 높고, 웃기게 들리겠지만 구토를 하여 독소를 제거할 수도 없다. 이는 생쥐가 대사연구에 관련해 제외 대상은 아니지만, 바이오마커를 찾는 헌팅턴병 연구자들에게는 더 크고 관련성 있는 모델을 사용하길 선호한다는 것을 의미한다.

헌팅턴병 양

우리가 헌팅턴병 양 모델에 대해 보고한지는 꽤 됐다. 캠브리지 대학교수인 Jenny Morton은 유전자 변형된 양을 사용하여 헌팅턴병 연구하는 것을 가능하도록 하였다. Morton은 영국, 호주와 네덜란드의 연구자들과 함께 최근 양의 대사산물에 대한 연구도 이끌어가고 있다. “왜 하필 양”인지에 대한 질문에 여러 방면에서 답변을 줄 수 있는데, 첫째, 양의 뇌와 몸은 인간의 사이즈와 훨씬 가깝고, 화학구성 또한 유사하다. 양은 복잡한 행동을 익힐 수 있을 뿐만 아니라 호주와 같이 넓은 공간을 갖출 수 있다면 유지비용은 높지 않다. 무엇보다도 대사산물에 대한 연구에서 양의 먹이, 주거, 운동과 수면 스케줄이 잘 컨트롤 된다는 장점이 있다. 사이즈 또한 혈액 샘플을 모으는 특별한 장비에 알맞아 그들을 너무 괴롭히지 않고도 밤낮으로 혈액을 모을 수 있다.

이 실험에서 연구된 헌팅턴병 모델 양은 다섯살이다. 양의 수명은 주변 환경, 식이요법과 돌봐주는 정도에 따라 다양하지만, Morton 은 5년이 대략 평균수명의 1/3 정도라고 생각한다. 이 양 모델이 10년전부터 만들어진 후 Morton 연구팀은 양들의 많은 생물학적 작용, 뇌 활동과 행동에 대해 세심한 실험을 하였다. 현재까지 양은 증상 전 단계이다: 아직까진 수면주기방해와 뇌의 작은 변화들 외에는 헌팅턴병 발병증상을 보이지 않았다.

헌팅턴병 양의 초기 대사변화

헌팅턴병과 정상 양들의 신진대사차이를 보기 위해 연구자들은 24시간에 걸쳐 여러번 혈액을 모았고, 130개 대사산물의 레벨을 확인하였다. 놀랍게도 헌팅턴병 양들은 다른 병적 증상은 보이지 않았지만 다수의 대사산물 레벨이 비정상적으로 나타났다. 대사과정 중 특히 요소 회로에 문제가 있어 보였다. 요소 회로는 단백질이 에너지 생성을 위해 분해될 때 생성되는 암모니아라고 불리는 독소를 제거한다. 여러 과정을 통해 세포는 독성을 띈 암모니아를 덜 독성을 가진 요소로 바꾸어 오줌의 형태로 배출되도록 해야한다. 이 요소 회로가 제대로 기능하는지 보기 위해 연구자들은 중간과정에 형성된 요소와 다른 산물들의 레벨을 측정할 수 있다. 단백질 구성요소 (아미노산)인 시트룰린과 아르기닌이 두 가지가 그 예이다. Morton 과 동료들은 시트룰린, 아르기닌, 그리고 요소가 정상인 양에 비해 5살인 헌팅턴병 양들의 혈중에서 증가하는 것을 발견하였고 이것은 요소 회로가 헌팅턴병 증상을 보이기 전에도 지장을 받게 된다는 것을 의미한다.

헌팅턴병 양들은 다른 병적 증상은 보이지 않았지만 다수의 대사산물 레벨이 비정상적으로 나타났다.

아르기닌과 시트룰린은 또한 세포와 세포 사이 메시지 전달과 혈액순환에 관여하는 일산화질소의 생성과도 깊은 연관성이 있다. 이 연구에서는 연구자들이 직접적으로 일산화질소를 측정할 수 없었지만 미래에는 중요한 단계일 것이다. 흥미롭게도 일산화질소와 요소 회로의 방해가 헌팅턴병 쥐 모델에서도 관찰되었다. 또한 변형된 헌팅틴이 아미노산 분해를 방해할 수도 있다는 증거도 있다. 신경세포를 둘러싼 방어막을 형성하는데 도움을 주는 스핑고지질 역시 비정상적으로 조절된다. 헌팅턴병 양은 혈중 내 스핑고지질 레벨이 낮았고, 이것이 뇌의 퇴행이나 기능장애를 암시하는 것으로 사용 될 수도 있다.

바이오마커로 사용되는 대사산물

그렇다면 이렇게 비정상적으로 조절되는 대사산물들 중 하나를 바이오마커로 사용할 수 있을까? 꼭 그렇다고 할 수는 없다. 단 한 개의 혈중 대사산물을 측정하는 것은 병의 진행이나 회복을 추적하는데 그다지 유용하지 않을 것이다. 하지만 Morton 팀은 몇몇 중요 대사산물 그룹을 24시간 동안 추적하면 양의 병적 상태를 예측할 수 있다는 것을 발견했다. 그들은 복잡한 수학 공식 사용과 함께 모니터링 될 경우 정상과 헌팅턴병양을 구별 가능하게 만드는 8개의 대사산물을 알아냈다. 8개 대사산물 모두의 레벨을 기준으로 삼았을 때 거의 80% 의 확률로 양이 헌팅턴병 유전자를 가지고 있는지를 예측할 수 있었다. 요약하면 이 연구자들은 제어된 모니터링을 통해 양들 중 발병증상 전 단계에 있을 때 변화되는 한 대사산물 그룹을 발견하였다.

이것은 바이오마커에 대한 연구의 세가지 목적중 첫번째 주 목표에 대한 도약이다: 1) 헌팅턴병 진행동안 신체에 발생하는 변화를 찾는 것 2) 그 변화가 시간의 흐름에 따라 더 심해지는지 보는 것 3) 처방약이 변화를 돌려놓거나 진행을 느리게 하는지 확인하는 것. 향후 사람에서 개선과 검증이 가능하다면 여러 대사산물을 함께 보는 이 방법은 어떠한 치료법이 헌팅턴병의 진행을 느리게 하고 있는지 확인하는 유용한 방법이 될 것이다.

앞으로의 연구 방향

이 연구는 헌팅턴병에서 이상을 보이는 특정 대사과정 (요소 회로, 일산화질소 전달, 뇌세포 완충역할과 같은)에 대한 지식을 넒히는데 기여하였다. 또한 한 그룹의 대사산물이 전반적인 병적 상태를 반영하도록 하는 잠재적인 방법도 제시하였다. 하지만, 혈중 (아니면 척수내 액체) 대사산물 레벨은 뇌의 건강과 완벽하게는 일치하지 않는다는 것을 기억해야 한다. 그럼에도 불구하고, 발병증상 전 단계의 헌팅턴병 양을 연구하는 것은 말기 쇠약과 같은 대사장애관련 증상에 대한 실마리를 주기도 한다. 최근에 Morton 팀은 나이와 연령이 어떻게 대사산물 레벨에 영향을 미치는지, 그리고 그 변화가 지속되는지 연구하고 있다. 그의 양들이 중년기에 들어서면서 헌팅턴병 뇌 병리와 행동에 대한 귀중한 정보를 제공할 수도 있다.

모든 동물 연구에서와 같이 이 결과들이 사람에게 검증되어야 하며 이는 대사관련 연구에서 인간의 대사산물 샘플들 또한 제어된 조건에서 모아져야 함을 의미한다. 이렇게 사람들이 먹고 자고 일상을 보내는 다양한 변수를 다 고려하긴 어렵지만 데이터의 변동성을 최소화시키는 방법도 몇 가지 있다. 예를 들면, 전 세계적으로 헌팅턴병 환자들의 피, 척수액, 조직들을 모으는 방법을 동일케 하는 규범에 대한 시도가 계속되고 있고 동시에 양과 같이 큰 동물 모델들은 잠재적인 바이오마커의 발견과 새로운 치료법에서의 활용방법을 탐구하는데 도움이 된다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

Jennifer Morton 교수는 이전에 HDBuzz에 기사를 기고했습니다. 그녀는 이 이야기, 초안 작성 또는 편집등 어떠한 결정에도 관여하지 않았습니다. 우리의 공개 정책에 대한 자세한 내용은 FAQ를 참조하십시오...