헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~

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치매를 위한 "놀라운 약물"이 발견 되었습니까? (스포일러 경고: 아니오.)

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헌팅턴병과 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 이상한 약물의 언론 보도는 과장되었습니다.

작성자 Dr Michael Flower 7월 10, 2017에Dr Ed Wild에 의해 편집 됨; Prof Wooseok Im에 의해 번역됨5월 07, 2017에 발표된

치매를 위한 “놀라운 약물"이 발견 되었습니까? (스포일러 경고: 아니오.)

치매를 포함한 모든 신경 퇴행성 뇌 질환을 막을 수 있는 "놀라운 약물"에 대한 언론의 보도는 사실이라고 하기엔 너무 좋은 일이라고 할 수 있습니다. 보도 헤드라인 뒤에 숨겨진 진실은 연구자들이 이미 허가를 받은 수천 개의 약들을 벌레에게 실험했고 그 중 몇 가지 약은 두 희귀형태의 치매를 가진 쥐 모델에게서 효능을 보였다는 것 입니다. 이 실험이 연구자들에게 새로운 도약이었지만 퇴행성 뇌 질환 환자의 경우 이러한 약제에 대해 아무 것도 증명하지 못하고 사실상 헌팅턴 병과 전혀 관련이 없습니다.

신경 퇴행성 연구

이 연구는 레스터 대학 (University of Leicester)의 Giovanna Malluci 교수가 주도했습니다. 그녀의 연구팀은 다양한 세포 및 동물 모델을 사용하여 신경 퇴행성 질환을 연구하는데 이는 뇌의 뉴런을 너무 빨리 죽게 만드는 많은 경우들을 포함하는 용어입니다. Huntington병은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 프리온 병 (혹은 광우병이라고도 불리는) 등의 희귀질환들과 함께 퇴행성질환 입니다. 이러한 종류의 많은 질병들에서 현미경으로 뇌 세포를 볼 때 우리는 단백질 형태의 덩어리를 보게 됩니다. 과학자들은 이러한 덩어리를 ** 응집체라고 부릅니다.

세포들이 어떻게 손상된 단백질을 다룰까

단백질은 세포들의 빌딩 블록이자 기계입니다. 단백질은 긴 실 같은 분자물질들로 시작하여 복잡한 모양으로 접힙니다. 이 모든 단계들은 단백질이 정상적으로 작동하는데 중요합니다.

많은 단백질들이 바쁜 세포의 활동 중 손상을 입게됩니다. 손상된 단백질은 표식이 붙은 다음 세포의 폐기물 재활용 시설인 프로테아좀 (proteasome)으로 옮겨져 벗겨지고 그들의 구성물질은 새로운 단백질을 만드는 데 사용됩니다.

다른 신경 퇴행성 질환에서 다른 단백질들이 덩어리를 형성합니다. 헌팅턴 병에서는 ** huntingtin ** 단백질이지만 알츠하이머 병에서는 ** amyloid *와 * tau **입니다. 파킨슨 병에서는 알파 - 시누 클레인 (alpha-synuclein) 등의 단백질이 포함됩니다.

놀랍게도 우리는 아직도 단백질이 뭉치는 것이 뉴런을 손상시키는지 아니면 독성 단백질을 숨김으로써 뉴런들이 손상되는 것으로부터 예방해주는지 아직 잘 모릅니다. 이것은 심지어 질병, 단계나 단백질에 따라 다를 수도 있습니다.

단백질이 쌓이게 되면 세포에게 스트레스 작용을 하기 때문에 이를 다루기 위한 진화를 하였습니다. 이와 같은 자기 방어 기작은 “비접힘 단백질 반응”이라고 불립니다. 세포가 단백질이 쌓이는 것을 감지하면 새로운 단백질 형성을 멈추므로서 이미 커져버린 단백질덩어리를 대처할 수 있게 합니다. “PERK”라 불리는 감지기가 이 멈추는 역할을 맡습니다.

Mallucci 팀은 C엘레강스라고 불리는 벌레에서 약 1,000 가지가 넘는 약물을 테스트 하였고 그 중 2 개의 효과적인 후보자를 선별했습니다.
Mallucci 팀은 C엘레강스라고 불리는 벌레에서 약 1,000 가지가 넘는 약물을 테스트 하였고 그 중 2 개의 효과적인 후보자를 선별했습니다.

이 자가 방어 기작은 세포가 손상된 단백질의 축적을 처리하는 데 필수적입니다.

그러나 몇몇 신경 퇴행성 질환에서 동물 모델은 이 단백질 반응이 너무 활동적으로 오랫동안 유지된다는 증거를 제시합니다. 이 모든 시간 동안 뉴런은 새로운 단백질을 만들지 않고 제대로 작동하는 데에 있어 필수적인 기전을 멈추도록 만듭니다.

Malluci는 이것이 궁극적으로 뉴런을 죽이기 때문에 단백질 반응을 감소시키는 것이 유익 할 할 수도 있다고 제안했습니다.

그러나, 우리는 아직 펼쳐진 단백질 반응에 대해서 매우 조금 알고 있다는 것을 깨닫는 것이 중요합니다. 예를 들어, 이 단백질 반응이 실제로 유익한 질병이 있으며 스위치 오프하는 것이 뉴런에 좋지 않습니다. 기사 제목에 적혀있는 것보다 훨씬 복잡합니다!

폴딩되지 않은 단백질의 작용을 줄이기위한 약물

Mallucci 팀은 2013 년에 프리온 질병과 전두엽 치매의 두 가지 신경 퇴행성 질환 인 마우스 모델에 집약적 이름의 GSK2606414를 부여함으로써 이 아이디어를 테스트에 적용했습니다. GSK2606414는 단백질 생산에 브레이크를 가하는 PERK 센서를 차단합니다.

이 치료법은 생쥐의 단백질 합성을 회복시키고 뉴런의 생존을 유지하며 증상과 생존율을 향상시킵니다.

불행히도 이것은 뉴런에는 좋았지만 다른 기관에서는 좋지 않은 것으로 나타났습니다. GSK2606414는 췌장에 독성을 나타내어 생쥐의 체중 감량과 당뇨병과 같은 위험한 높은 당 수치를 보였습니다.

약물 개발을 위한 벌레

최근 헤드 라인을 차지한 연구에서 Mallucci 연구진은 다른 장기에 중독을 일으키지 않고 신경 세포에서 일어나는 비접힘 단백질 반응을 감소시킬 수 있는 약제를 연구했습니다.

그들이 찾기 시작한 곳은 이미 존재하는 천 개의 인간에 대한 사용이 허가되어있는 기존 약물 집단이었습니다. 이 팀은 ** 고효율 스크리닝 **이라는 기술을 사용했는데, 이 기술은 특정 효과를 찾기 위해 많은 약물을 신속하게 테스트하는 것을 말합니다.

그들이 사용한 ‘미끼'는 ** C.elegans였습니다**. 이 벌레는 비접힘 단백질 반응이 활성화되면 성장을 멈춥니다. 따라서 Mallucci의 팀은 이 약물 중 어느 것이라도 벌레가 다시 자라도록 하는지를 알아보기 위해 테스트를 실시했습니다.

다음 단계는 이러한 약물이 원하는 메커니즘, 즉 PERK 센서의 활동을 감소시킴으로써 벌레에게 영향을 미치는지 확인하는 것 이었습니다. 그들은 실험실에서 PERK가 활성화되었을 때 빛을 만들어내는 세포를 만들었습니다. 20 개의 약물 중 5 개가 생성된 빛의 양을 줄여 주었고 즉 PERK 활성을 감소시키고 있음을 나타냅니다.

이 중 세 개는 부작용 때문에 혹은 뇌에 진입 할 수 없어서 제외되었고 두 가지 잠재적 약물: 트라존 (Trazodone)과 디벤조일메탄 (DBM) 만을 남겨두었습니다.

다이나믹 듀오

** Trazodone **은 우울증과 불안증에 대해 허가를 받은 치료법이지만 인간의 신경 퇴행성 질환을 완화시키는 방법으로는 연구 된 적이 없습니다. 주된 부작용은 졸음인데 불면증에는 유용 할 수 있지만 이미 무기력함을 느끼는 우울증환자의 경우에는 특히 더 사용이 제한되어 있습니다. 또한 사람들이 일어날 때 비정상적인 심장박동과 낮은 혈압을 유발할 수 있습니다.

** DBM **은 감초에서 추출한 화학 물질로 항암제로서의 가능성이 있습니다. 그것이 정확히 어떻게 작동하는지는 분명하지 않습니다. trazodone과 달리 DBM은 아직 인간에게 사용되는 것이 허용되지 않았습니다.

경험에 비추어 생쥐에서의 성공은 사람 환자의 성공을 보장하는 것과는 거리가 멀다는 것을 알 수 있습니다.

쥐에서 실험

이 두 약물은 두 쥐 모델- 신경 퇴행성 질환 인 프리온 병 (전립선 암)과 전두 측두엽 성 치매-에서 테스트되었습니다. 치료 된 쥐는 증상이 호전되었으며 치료되지 않은 쥐보다 약간 오래 살았습니다.

놀라운 약의 발견?

이제 세부적인 내용에 대해 설명했으니 왜 우리가 언론 매체나 과학계가 이 두 약물을 "놀라운 의약품"이라고 띄우는 것이 적절하지 않다고 생각하는지 알겠죠.

지금까지 이 모든 연구는 동물- 정확히 말하면 벌레, 두 가지 희귀 질환을 가지도록 유전자 변형된 쥐에서만 이루어졌습니다.

경험에 따르면 쥐 실험에서의 성공은 인간환자에게서의 성공을 보장하는 것과는 거리가 멀다는 것을 알 수 있습니다.

선별된 2 개의 약물을 헌팅턴병 외 다른 희귀신경퇴행성 질환의 마우스 모델에 테스트 했다.
선별된 2 개의 약물을 헌팅턴병 외 다른 희귀신경퇴행성 질환의 마우스 모델에 테스트 했다.

사실 지금까지 쥐 모델에서 신경 퇴행을 둔화시킨 약물이 성인 인간 환자에 대해 효과를 보인 실험은 없었습니다. **.

트라조돈은 이미 우울증에 대한 허가를 받기 위한 장애물을 통과했지만 특히 헌팅턴병과 같이 아직 쥐 모델이 테스트되지 않은 경우에 환자에게 안전하고 효과적이라는 결론을 내릴 수는 없습니다.

생쥐에서 효과가 있는 약물은 여러 가지 이유로 인체에 부적합 합니다. 펼쳐진 단백질 반응은 인간의 뇌에서는 매우 다를 수도 있고 다양한 형태의 신경 퇴행성 경우에서 다르게 변화 될 수도 있습니다.

이 시점에서 우리가 해주는 조언은 열의와 회의를 동시에 가지고 연구에 대해 읽으라는 것 입니다. 우리는 전에도 이런 상황에 처해 있었고 규모를 확장하고 반복했을 때 유망한 결과가 나오지 않는 경우가 종종 있었습니다. 한 가지 장점은 전체적으로 봤을 때 오류를 미리 예측하고 피하는 것이 더 나아지고 있다는 것입니다.

충분한 HDBuzzkill … 이러한 작업은 HD로 가능합니까?

잠시 멈추고 찌푸린 얼굴을 피고 ** trazodone 또는 DBM이 헌팅턴병에 효과가 있다는 것을 보여줄 수 있는 방법을 알아봅시다.

Trazodone이 난관을 통과하고 우울증에 대한 허가를 받았지만 반드시 HD 환자에게 안전하고 효과적인 것은 아닙니다.

첫 번째 단계는 HD의 유전 쥐 모델에서 이를 테스트하는 것입니다. 이용 가능한 HD쥐 모델이 많이 있으며, HD의 모든 사례가 동일한 기본 유전자 돌연변이에 의해 야기되기 때문에 "우리 (HD)쥐가 다른 질병모델의 쥐보다 인간 환자에서의 성공을 예측하는데 더 나을 수도 있습니다. 하지만 현재까지는 HD쥐도 0% 환자 성공률을 가지고 있습니다.

한 가지 HD 마우스에서 두 약물 중 어떤 것이라도 좋은 결과가 나온다면 최소한 하나이상의 다른 마우스 모델에서 다시 테스트하여 효과가 충분히 크고 모델간의 일관성이 있는지 확인하고 마우스의 두뇌를 살펴 보아 약물이 세포에서 해야 할 일을 제대로 하는지 확인해야 합니다.

마지막 단계는 인간실험을 실시하는 것입니다. Trazodone은 이미 널리 사용되고 있기 때문에 규제기관들의 심사가 덜 엄격할 수도 있습니다. 그러나 헌팅톤병 환자의 안전성을 먼저 테스트 한 후에서야 질병을 느리게 하는지의 여부를 알아보기 위한 더 큰 실험을 실행해야 합니다. DBM은 처음부터 완전히 테스트해야 할 것 입니다.

어딘가에서 연구팀이 HD 생쥐에서 이미 이 약물들을 시험하고 있거나 계획하고 있을 가능성이 있습니다. 그러나 마우스 연구조차도 시간과 비용을 필요로 하기 때문에 이러한 새 계획은 지원이 이루어졌을 때 다른 치료법들과 함께 고려되어야 합니다.

고맙게도 Huntington ’s disease research community는 잘 연결되어 있으며 테스트 할 약물과 방법을 결정할 때 지나치게 강조된 헤드 라인이 아닌 전체 과학적 그림을 평가할 수 있도록 잘 자리잡고 있습니다.

HD에서 이 기술에 대해 발전이 있다면 알려드릴 것입니다. "가짜 뉴스"시대인 오늘날 기사의 헤드라인을 넘어 치매와 신경 퇴행을 막기 위해 실제로 진행되고 있는 과학의 진전을 함께 탐구할 때 진정한 희망을 얻을 수 있습니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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