돌연변이 huntingtin을 낮추는 것을 목표로 하는 몇몇 기술은 정상적인 형태의 단백질에도 영향을 줄 수 있습니다. 임상 시험이 진행되면서 성인 뇌에서 정상적인 헌팅턴의 역할을 이해하는 것은 더 중요해졌습니다. 연구자들은 최근 나이가 다른 건강한 성인 생쥐들에서 huntingtin 유전자를 비활성화시켰습니다. 그들은 이것이 신경 및 행동관련 문제를 일으킬 수 있음을 발견했습니다. 비록 마우스는 인간의 두뇌 모델링에 완벽하지 않으며 어느 헌팅턴을 낮추는 약도 단백질을 완전히 제거하지는 않습니다. 하지만 이 연구는 정상적인 헌팅턴을 낮추는 약물을 테스트 할 때 계속적인 주의가 필요하다는 것을 뒷받침합니다.

Huntingtin 기능 이해하기

Huntington’s Disease를 일으키는 돌연변이는 huntingtin이라 불리는 단백질을 만들기 위한 지침서를 변경합니다. HD에서, 반복적으로 이 유전자의 글자가 장시간에 걸쳐 뇌 세포를 파괴 할 수 있는 여분의 긴 형태의 헌팅틴 단백질을 생성합니다. HD 연구 중 가장 흥미로운 주제 중 하나는 세포에서 huntingtin 단백질의 수준을 줄이는 것을 목표로 하는 것 입니다. (유전자 발현 억제라고도 알려져 있습니다.)

동물 실험은 HD 마우스의 뇌에서 돌연변이 huntingtin을 줄이면 뇌의 건강과 행동을 향상시킬 수 있음을 보여줌으로써 이러한 기술들의 강력한 이점을 보여주었습니다. 엄격한 동물실험은 사람들의 HD 유전자를 타깃으로 하는 약물임상 실험을 진행하는데 도움이 되었고, 머지않아 헌팅틴을 감소시키거나 제거하는 기술이 더 많이 생길 것입니다. Ionis huntingtin-lowering drug를 포함한 돌연변이 huntingtin을 공격하는 이러한 접근법 중 일부는 정상 단백질의 수준 또한 감소시킵니다.

이 때문에 정상 헌팅턴이 제거되었을 때 뇌에 어떤 일이 발생하는지 잘 이해하고 있어야 합니다. 한 연구팀은 여러 연령대의 성체 마우스에서 huntingtin을 제거하기 위해 유전자 기술을 사용했으며, 노년기까지 뇌와 행동을 연구했습니다.

개발 및 성인기 동안의 huntingtin

연구자가 유전자의 기능을 이해하기를 원할 때 첫 번째로 하는 것은 대개 유전자를 제거하는 것입니다. 단백질이 결핍되었을 때 무엇이 ​​잘못되는지를 연구함으로써 우리는 세포에서 그 역할에 대한 단서를 얻습니다. 예를 들면 벨트의 사용 목적을 모르고 벨트를 벗었을 때 청바지가 내려가는 것을 보면서 그 용도를 알게 됩니다.

생쥐가 수정될 시기에서부터 뇌에서 헌팅틴 (huntingtin)이 결핍되어 있으면 이것은 심각한 신경 학적 문제를 이른 시기부터 일으킵니다. huntingtin이 뇌와 전신에서까지 사라지면 쥐는 태어나기도 전에 죽을 것입니다. 이것은 과학자들이 정상적인 헌팅턴이 특히 뇌에서 발달 중에 매우 중요하다는 것을 추론하도록 하였습니다. 그러나 성인기 동안 정상적인 헌팅턴의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 돌연변이 huntingtin은 변이되었지만 여전히 존재하며 HD를 가진 대부분의 사람들이 정상적인 huntingtin을 가지고 있습니다. huntingtin이 일생 반 동안 존재하다가 갑자기 제거된다면 어떨까요? huntingtin-lowering 치료 임상시험에서 일어나는 것보다 훨씬 더 극적입니다. 지금까지 성인 인간의 헌팅틴 (huntingtin) 수치를 줄이는 단기 안전성에 관한 유망한 보고서가 있습니다. 그러나 지속적인 동물 실험은 진행중인 임상 시험에 도움이 될 수 있습니다.

“Huntingtin을 제거 할 때 뇌에 어떤 일이 발생하는지 더 이해가 필요합니다. ”

Huntingtin이 없어지면 어떻게 됩니까?

성인기에 huntingtin이 제거되었을 때 어떤 일이 일어나는지 연구하기 위해 University of Tennessee의 Ioannis Dragatsis가 이끄는 연구팀은 체내의 많은 세포에서 huntingtin의 제거를 정확히 타이밍 할 수 있는 유전 도구를 사용했습니다. 이것은 특정 유전자 제거를 유발하기 위해 화학 주사가 놓아진 특별하게 변형된 마우스를 이용한 기술입니다. 이것은 연구자가 마우스 일생 중 특정 기간의 유전자의 기능을 이해하는 데 유용하지만 아무런 인간 질병에 대한 치료법으로도 개발되지 않습니다.

이 기술이 huntingtin 단백질 생산을 완전히 차단시킨다는 점을 강조하는 것이 중요한데, 헌팅틴 저하 약물이 환자에게 주어질 때 예상되는 반응과는 다릅니다. 이 약물들은 돌연변이 단백질과 건강한 단백질의 수준을 약 50-75 % 정도만 감소시킵니다. ASO라고 불리는 현존하는 헌팅틴 (huntingtin) 약물 또한 여러 주를 걸쳐 개별적으로 투여 되며 정상적인 단백질 생산은 어느 정도 중간 정도까지 되돌아 올 것으로 예상됩니다.

그럼에도 Dragatis 팀은 이 방법을 사용하여 성인기 동안 헌팅턴이 손상되는 극단적인 경우를 이해하려는 취지를 가지고 이 연구를 진행하였습니다. 그들은 3 개의 다른 성인기 연령, 즉 3, 6, 9 개월 된 마우스의 huntingtin 유전자를 비활성화시켰습니다. 마우스 연령에서 3 개월은 사람의 10 대와 같으며 9 개월은 중년기에 해당합니다. 그들은 이 생쥐들의 자연 수명을 관찰하고 시간이 지남에 따라 두뇌와 행동변화를 면밀히 연구했습니다.

정상적인 헌팅 턴을 완전히 제거하면 쥐의 수명이 짧아지고 신경학적 문제가 발생하고 운동능력에 문제가 생깁니다. 유전자가 초기에 비활성화될수록 행동 문제가 더욱 심각 해지고, 이것은 헌팅틴이 젊은 성인 마우스에서 특히 더 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있습니다. huntingtin을 제거하면 마우스가 약간 작아진 뇌와 염증의 징후를 보였습니다. 하지만 행동 및 신경학적 문제에도 불구하고, striatum 및 피질 등 일반적으로 HD에서 영향을 받는 뇌 영역에 손상된 신경 세포는 포함하지 않고 있었습니다. 이것은 huntingtin 낮추는 약물 연구에서 이 영역들이 주요 초점이 되고 있다는 것을 고려했을 때 희망적입니다.

huntingtin의 새로운 역할 – 그리고 충돌된 연구 결과

생쥐에서 huntingtin이 제거되었을 때 일어나는 신경학적 문제의 정확한 원인을 밝히기는 어렵지만 연구원들은 흥미로운 단서를 찾아냈습니다. 그들은 시상 (thalamus)이라고 불리는 지역의 뇌 세포가 철분을 처리하고 사용하는 데 문제가 있어 세포 내부에 철분과 칼슘이 축적되는 것을 발견했습니다. 시상은 뇌의 주된 중계소이며, 한 지역에서 다른 지역으로 메시지를 전하는 중요한 중개자입니다. 철분은 에너지를 생성하고 뇌에서 신경 자극의 원활한 전달을 위해 필수적인 미네랄입니다. 시상에서 어떻게 huntingtin이 철분이 효율적으로 사용되는 것을 돕는지 명확히 이해되지 않았습니다. 그러나 이 경로를 방해함으로써 야기된 신경계 문제는 노화된 두뇌에서 헌팅틴이 ​​잠재적으로 중요한 역할을 한다는 것을 일깨워주었습니다.

Emory University의 Xiao-Jiang Li 연구실의 또 다른 최근 연구에서 2, 4, 8 개월 쥐에서 huntingtin을 제거하는 것과 유사한 기술 (정확히는 같지는 않음)을 사용했습니다. 이것은 가장 어린 쥐에게 위험하였는데 췌장이라고 불리는 소화 기관에 생긴 문제로 조기 사망에 이르렀습니다. 반면 4 개월 이상 된 쥐에서 huntingtin을 제거하는 것은 신경학적인 문제를 일으키지 않는 것으로 나타났으며 Dragatis 연구실의 연구와는 대조되는 결과를 보였습니다.

한 가지 가능한 설명은 Dragatsis 연구에 사용된 마우스들은 연구 초기부터 두 개가 아닌 한 개의 헌팅틴 유전자를 가지고 있다는 점에서 달랐습니다. 즉, 발달 과정 중 헌팅틴 생성이 적어 뇌가 후에 유전자를 차단에 더 취약해질 수 있음을 의미합니다. 이렇게 상반되는 연구보고는 혼란스러울 수 있지만, 평행 연구의 차이점을 연구하는 것 자체도 궁극적으로 유익합니다. 다른 결과로 이어지는 약간의 불일치로 인해 우리는 기전에 관한 생물학적 정보를 더 많이 수집 할 수 있습니다.

메시지

“인간의 연구에서 정상적인 헌팅턴을 제거하거나 낮출 때 주의를 기울여야합니다. ”

중요한 것은 두 연구 모두 인간 연구에서 정상적인 헌팅턴을 낮출 때 지금과 같이 신중하게 접근되어야 함을 제시합니다. 또 다른 옵션은 정상적인 형태를 손상시키지 않고 돌연변이 헌팅턴만 특별히 표적으로 하는 “대립 유전자 특이적” 치료법을 이용하는 것 입니다. 이 접근법은 대립 유전자 특이적 huntingtin을 개발하여 HD에 대한 약을 개발하는 회사인 WAVE Life Sciences에서 사용하고 있습니다.

그러나 이 쥐들에게 사용된 신체와 뇌 전체에 걸친 헌팅틴을 영구적으로 제거하는 실험기법은 뇌의 선택된 부위에서 헌팅틴을 일시적으로 낮추는 임상적 접근법과 매우 다르다는 점을 재 강조하는 것이 중요합니다. 현재 진행중인 헌팅턴을 낮추는 실험에서 치료는 되돌릴 수 있으며, 참가자들은 신중하게 안전에 대한 점검을 받고 있습니다. CRISPR-Cas9와 같은 되돌릴 수 없는 형태의 HD 유전자 변형은 실제 대상자가 치료를 위해 내원하기 전까지 면밀하고 장기적인 검사가 필요합니다.

헌팅턴을 낮추는 약물의 단기 투여 기간이 길어지면 임상의는 계속 주의를 기울이고 치료가 안전하고 효과적인지 여부를 결정하는 데 필수적인 자료를 수집합니다. 그 동안 동물에서의 다양한 접근법은 이미 임상적으로 사용되는 약물들의 생물학적 기전에 대한 이해를 도울 수 있을것 입니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

할당