오래된 표적에 대한 새로운 관심
쥐 실험의 유망한 결과가 mGluR5 길항제에 대한 새로운 낙관론을 제시하다
CTEP라는 약물에 대한 최근 쥐 연구에 따르면, 이 약물이 쥐의 HD 유사 증상에 놀랍도록 도움이 된다고 합니다. 이는 반가운 소식인데, 잘 알려진 뇌 과정이 미래 HD 연구에 유용한 약물 표적이 될 수 있음을 시사하기 때문입니다.
뇌세포처럼 바쁜
헌팅턴병은 연구자들이 공식적으로 HTT라고 부르지만, 때로는 HD 유전자라고도 하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 유전자는 사람 몸의 모든 세포에서 사용되지만, HD는 특정 뇌세포가 기능 장애를 일으키고 결국 죽을 때 발생합니다.
모든 세포에서 발견되는 돌연변이 유전자의 산물이 어떻게 특정 뇌세포만 병들게 할 수 있을까요? 솔직히 아무도 완전히 확신하지 못하지만, 뉴런이라고 불리는 취약한 뇌세포는 그들을 취약하게 만들 수 있는 여러 특별한 특징을 가지고 있습니다.
이 중 가장 중요한 것 중 하나는 우리 뉴런이 기본적으로 한 가지 일을 하도록 초특화되어 있다는 것입니다. 그 일은 한 세포에서 다른 세포로 미세한 화학적 메시지를 보내 다른 뉴런과 소통하는 것입니다. 바로 이러한 화학적 상호작용이 우리 뇌가 정보를 받아들이고, 처리하며, 행동을 실행할 수 있게 합니다.
이 화학적 소통, 즉 공식적으로는 신경전달은 중요할 뿐만 아니라 매우 많은 비용이 듭니다. 뇌의 뉴런은 끊임없이 엄청나게 열심히 일하며 놀라운 속도로 에너지를 소모합니다. 뇌는 체중의 약 2%에 불과하지만 혈당의 약 25%를 소비합니다. 에너지 측면에서 보면, 우리의 불쌍한 작은 뉴런들은 기본적으로 매일 마라톤을 뛰는 것과 같습니다. 평생 동안 말이죠.
너무 많은 흥분
뉴런 간의 소통은 두 뉴런 사이의 공간으로 떠다니는 아주 작은 화학 물질 덩어리에 의존합니다. 이 화학 물질들이 뉴런이라고 불리는 뇌세포 사이에서 메시지를 전달하기 때문에 과학자들은 이를 신경전달물질이라고 부릅니다.
뇌에서 가장 중요한 신경전달물질은 글루타메이트라는 화학 물질입니다. 우리 뇌에서 글루타메이트는 자신이 도달하는 뉴런을 활성화하거나 흥분시키는 신호입니다. 이는 HD에 매우 중요한데, 많은 연구자들은 HD가
“에너지 측면에서 보면, 우리의 불쌍한 작은 뉴런들은 기본적으로 매일 마라톤을 뛰는 것과 같습니다. 평생 동안 말이죠.”
이는 우리의 청각과 비슷합니다. 우리 귀는 주변 환경의 소음을 감지하는 데 매우 능숙하지만, 거대한 제트기가 이륙하는 옆에 서 있으면 소리가 너무 커서 청각이 손상될 것입니다. 많은 과학자들은 HD 돌연변이를 가진 사람들의 뇌 깊숙한 곳에 있는 특정 뉴런들이 제트기 옆에 서 있는 것과 같은 상황을 겪고 있으며, 그 뉴런들이 과도하게 흥분하여 죽을 때 HD가 발생한다고 믿습니다.
이러한 아이디어를 바탕으로 2000년대 중반, 여러 연구 그룹이 특정 글루타메이트 수용체인 mGluR5를 차단하는 약물로 HD 쥐를 치료했고, 상당한 개선을 발견했습니다. 이런 식으로 글루타메이트 수용체를 차단하는 약물은 과도하게 흥분한 뉴런에게 귀마개와 같은 역할을 합니다.
단기적인 관점
이 아이디어가 뇌 질환을 연구하는 연구자들에게 매우 매력적이었기 때문에, mGluR5를 포함한 글루타메이트 수용체를 차단하는 수많은 잠재적 약물이 제약 회사에 의해 개발되었습니다.
거대 제약사 노바티스는 실제로 AFQ056이라는 mGluR5 차단 약물로 HD 환자를 대상으로 임상 시험을 진행했습니다. 이 시험은 32일로 짧았으며, 약물이 HD 환자의 운동 증상을 개선하는지 여부에 초점을 맞췄습니다.
간단히 말해, 그렇지 않았습니다. 그 결과, 노바티스는 헌팅턴병에 대한 AFQ056 연구를 중단했습니다.
하지만 흥분독성을 늦추는 것이 HD를 치료하는 방법이라는 아이디어는 사라지지 않았습니다. 많은 연구자들은 흥분독성을 차단하는 것이 올바른 방식으로 이루어진다면 HD에 유익할 수 있다고 계속 믿고 있습니다.
장기적인 관점
오타와 대학교 스티븐 퍼거슨 연구실의 최근 연구는 CTEP라고 불리는 또 다른 mGluR5 차단제가 HD 쥐 모델에 유익할 수 있는지 테스트하기 위해 시작되었습니다. 그들은 CTEP로 치료받은 많은 쥐를 두 가지 다른 방식으로, 즉 매우 짧은 기간(1주) 또는 3개월의 장기간 동안 포함하는 매우 잘 설계된 연구를 수행했습니다.
연구자들이 흥분독성이 작동한다고 생각하는 방식에 따르면, CTEP와 같은 약물 치료는 효과를 보려면 장기간 지속되어야 할 수 있습니다. 만약 이것이 사실이라면, AFQ056을 사용한 인간 임상 시험이 효과를 볼 만큼 치료 기간이 충분히 길지 않았기 때문에 실패했을 수 있음을 시사합니다.
HD 쥐에게 CTEP를 이용한 단기 및 장기 치료를 비교함으로써, 퍼거슨 연구팀은 이 질문을 매우 면밀하게 연구할 수 있었습니다.
그들은 CTEP로 장기간 치료받은 HD 쥐의 운동 증상이 단기간 치료받았을 때보다 훨씬 더 많이 개선되는 것을 관찰했습니다. 마찬가지로, 사고력 테스트를 받았을 때 CTEP로 치료받은 HD 쥐는 개선되었고, 만성 치료는 더 큰 이점을 가져왔습니다.
“CTEP와 같은 약물 치료는 효과를 보려면 장기간 지속되어야 할 수 있습니다.”
연구가 끝난 후, 퍼거슨 연구실은 모든 쥐의 뇌를 조사했습니다. HD 환자와 마찬가지로 HD 쥐의 뇌에는 현미경으로 볼 수 있는 세포성 노폐물 덩어리가 축적됩니다. CTEP로 만성적으로 치료받은 쥐는 이러한 노폐물 덩어리가 감소했으며, 자가포식이라고 불리는 세포 노폐물 처리 시스템이 작동하고 있다는 징후가 증가했습니다.
낙관론 재점화
이러한 결과는 CTEP와 같은 약물로 mGluR5를 차단하는 것이 쥐의 HD 증상 발달에 유익할 수 있음을 증명합니다. 쥐에서 장기 치료가 단기 치료보다 더 좋았다는 사실은 노바티스가 처음 진행한 임상 시험보다 더 긴 시간적 관점을 가지고 HD 환자에게 이러한 종류의 약물을 연구해 볼 가치가 있을 수 있음을 시사합니다.
이 잘 수행된 쥐 연구는 HD 동물 모델의 유용성을 보여줍니다. 동물 모델에서는 인간 HD 환자에게는 너무 비싸거나 윤리적으로 어려울 수 있는 이러한 종류의 아이디어를 실험할 수 있습니다. 퍼거슨 연구실은 이 잠재적인 치료 경로를 열어둠으로써 HD 분야에 큰 도움을 주었습니다.
