헌팅턴병과 히스타민: 하이브리드 수용체 표적화로 스트레스성 뇌 활동 진정시키기
과학자들은 최근 항히스타민제를 사용하여 뇌의 도파민 메시지를 진정시키고 쥐의 헌팅턴병 유사 증상을 치료했습니다. 하지만 알레르기 약이 헌팅턴병 진행을 늦출 수 있다는 과장된 주장은 경계해야 합니다.
도파민은 헌팅턴병에서 불균형해지는 뇌의 중요한 화학 메신저입니다. 연구자들은 최근 하이브리드 도파민 수용체에 작용하는 항히스타민제를 사용하여 헌팅턴병 쥐의 균형을 회복하고 증상을 치료하는 창의적인 방법을 설명했습니다. 이는 헌팅턴병 치료법에 대한 혁신적인 접근 방식이지만, 헌팅턴병을 치료하기 위해 알레르기 약을 찾기 시작하지 마세요.
신경전달물질: 뇌가 대화하게 만들기
우리의 뉴런은 세포 사이의 공간을 가로지르는 작은 화학 물질 거품을 사용하여 소통합니다. 이 중요한 화학 물질들은 신경전달물질로 알려져 있으며, 우리 몸과 뇌의 활동을 제어하는 전기적 충격을 유발합니다. 일부 신경전달물질은 뇌에서만 발견되며, 일부는 심장, 면역 체계, 장 및 신체의 다른 부분에서 다른 역할을 합니다.
신경전달물질 메시지를 받아들이기 위해 뇌세포에는 수용체라고 불리는 화학 수신기가 있습니다. 약물 설계는 종종 수용체를 활용하여 우리의 감정, 인식 및 움직임에 영향을 미치는 화학 메시지에 영향을 줍니다. 수용체에 붙어 신경전달물질을 차단하거나 증폭시키는 약물은 불안과 편두통부터 파킨슨병의 경직 또는 헌팅턴병의 과도한 움직임까지 광범위한 뇌 질환 증상을 치료할 수 있습니다.
일반적으로 각 신경전달물질 화학 물질은 다른 종류의 수용체에 맞습니다. 하지만 종종 세포가 하나 이상의 화학 메신저를 받을 수 있는 다목적 수용체를 갖는 것이 유용합니다. 최근 한 과학자 그룹은 두 가지 다른 종류의 신경전달물질인 도파민과 히스타민을 받을 수 있는 하이브리드 수용체 유형을 연구했습니다. 그들은 히스타민을 표적으로 하는 약물을 사용하여 도파민을 진정시키고 헌팅턴병 쥐의 증상을 개선했습니다.
안타깝게도 일부 뉴스 매체는 항히스타민제로 알려진 알레르기 약물이 헌팅턴병을 치료하는 데 사용될 수 있다는 클릭베이트성 헤드라인을 만들어냈습니다. 비록 사실은 아니지만, 이 연구는 도파민과 히스타민 사이의 중요한 연결고리를 지적하며, 이는 미래의 헌팅턴병 치료법을 위해 탐구될 수 있습니다.
도파민과 히스타민
“헌팅턴병 환자들은 선조체에서 도파민이 ‘이봐 근육들아, 움직임을 멈춰!’라는 메시지를 전달하는 데 필요한 세포를 점차 잃습니다. 반면 다른 세포들은 도파민을 사용하여 ‘움직여, 움직여!’라고 외칩니다.”
신경전달물질로 간주되는 화학 물질은 100가지가 넘지만, 대부분의 뉴런 간 메시징은 이들 중 소수로 이루어집니다. 메시지의 미묘함은 신경전달물질을 받아들이고 세포가 어떻게 반응할지 결정하는 데 도움을 주는 수백 가지의 다른 수용체에서 비롯됩니다. 마찬가지로, 많은 사람들이 같은 소식을 듣고도 완전히 다른 반응을 보일 수 있습니다.
신경전달물질 도파민에 대해 들어보셨을 겁니다. 이는 때때로 “보상” 화학 물질로 알려져 있습니다. 도파민은 실제로 슬롯 머신에서 이기거나, 정답을 맞히거나, 맥주를 마실 때의 기분 좋은 반응에 역할을 합니다. 하지만 다양한 수용체에 결합할 수 있기 때문에, 뇌와 신체의 다른 많은 작용 중에서도 움직임, 지각, 동기 부여의 제어에도 관여합니다. 헌팅턴병의 행동적, 정서적, 신체적 증상은 주로 뇌에서 도파민 메시지를 주고받는 방식의 변화와 도파민을 사용하여 서로 소통하는 세포의 손상 또는 손실 때문입니다.
히스타민에 대해서도 들어보셨을 겁니다. 이는 나무가 꽃을 피울 때 재채기를 하게 하거나 벌에 쏘였을 때 부어오르게 하는 것으로 가장 잘 알려진 화학 메신저입니다. 꽃이나 반려동물에 대한 신체 반응을 막기 위해 항히스타민제를 정기적으로 복용할 수도 있습니다. 하지만 다른 유형의 히스타민 수용체는 신경계 전체에서 발견됩니다. 이들은 다른 화학 물질의 방출을 조절하고 식욕과 사고와 같은 다양한 기능을 제어하는 데 도움을 줍니다. 우리는 보통 히스타민을 헌팅턴병과 연관 짓지 않지만, 최근 연구는 그럴 수 있음을 시사합니다.
하이브리드 수용체와 헌팅턴병 약물
도파민과 히스타민 같은 화학 메신저를 위한 신경전달물질 수용체는 레고 세트처럼 서브유닛으로 구성되어 있습니다. 때때로 우리 세포는 두 가지 다른 유형의 서브유닛을 혼합하여 두 가지 신경전달물질을 받을 수 있는 하이브리드 또는 “이종다량체” 수용체를 만듭니다. 도파민-히스타민 수용체 이종다량체는 몇 년 전에 발견되었으며, 과학자들은 최근 히스타민 수용체를 표적으로 하는 약물을 사용하여 도파민 메시징에 영향을 줄 수 있었습니다.
우리는 헌팅턴병에서 도파민이 다양한 방식으로 잘못된다는 것을 알고 있습니다. 특히 선조체라고 불리는 뇌 영역에서 그렇습니다. 이 영역은 많은 도파민 수용체를 포함하고 있으며 헌팅턴병 증상으로 이어지는 손상에 특히 취약합니다. 예를 들어, 헌팅턴병 환자들은 선조체에서 도파민이 ‘이봐 근육들아, 움직임을 멈춰!’라는 메시지를 전달하는 데 필요한 세포를 점차 잃습니다. 반면 다른 세포들은 도파민을 사용하여 ‘움직여, 움직여!’라고 외칩니다. 한편, 다른 뉴런들은 추가적인 도파민 거품을 방출하여, ‘움직여!’라는 메시지를 더욱 크게 만들고 의사소통 과부하를 유발합니다. 더 많은 세포가 스트레스를 받고 외치는 것에 지치면서, 그 사람의 몸은 너무 많이 움직이기 시작하고 행동과 사고 패턴이 변합니다.
뉴런의 스트레스를 줄이고 헌팅턴병 증상을 치료하는 한 가지 접근 방식은 더 적은 거품이 방출되도록 하거나 도파민 수용체를 덮는 약물을 추가함으로써 도파민 메시지의 양을 줄이는 것입니다. 이는 발신 전화를 더 적게 허용하거나 스피커를 음소거하는 것과 같습니다. 테트라베나진, 듀테트라베나진, 할로페리돌(제나진, 아우세도, 할돌로 알려져 있을 수 있습니다)과 같은 약물 및 기타 많은 약물은 도파민 호출량을 낮추는 데 중점을 둡니다. 이러한 약물은 다양한 헌팅턴병 증상을 관리하는 데 효과적일 수 있습니다.
그렇다면 왜 도파민이 히스타민과 어떻게 상호작용하는지에 관심을 가져야 할까요? 음, 아시다시피 도파민에 직접 작용하는 많은 약물은 도파민 수용체의 광범위한 분포로 인해 졸음, 기분 변화 또는 소화 문제와 같은 부담스러운 부작용을 동반합니다. 이 문제를 해결하기 위해 일부 연구자들은 신체의 다른 부위에서 메시지를 진정시키지 않고 뇌와 같은 특정 장소에서 도파민을 진정시키는 방법에 집중했습니다. 이러한 특이성을 얻기 위한 최근 접근 방식 중 하나는 이종다량체 수용체를 표적으로 하는 것입니다.
“우리가 재채기와 눈물 흘림을 막기 위해 복용하는 항히스타민제가 뉴런을 헌팅턴병으로부터 보호할 것이라는 의미는 결코 아닙니다.”
혼합된 메시지: 항히스타민제로 도파민 진정시키기
주로 스페인과 영국에 기반을 두고 피터 맥코믹 박사가 이끄는 과학자 그룹은 최근 하이브리드 도파민-히스타민 수용체에 집중했습니다. 이는 D1R-H3R 이종다량체라고 불리는데, 복잡하게 들리겠지만 설명해 드리겠습니다. 이 수용체는 H3 히스타민 수용체(H3R)와 D1 도파민 수용체(D1R)의 조합입니다. H3 히스타민 수용체는 신경전달물질(도파민 포함)을 조절하고, 수면 패턴을 규제하며, 인지에 영향을 미치는 데 중요합니다. 이들은 알레르기와 관련된 수용체가 아닙니다. D1 도파민 수용체는 신경계에서 가장 풍부한 도파민 수용체입니다. 이들은 운동 출력(‘움직여!’라고 외치는 것)을 촉진하고 특정 행동을 제어하는 등 많은 기능을 가지고 있습니다.
맥코믹과 동료들은 다른 그룹들과 함께 이전에 D1R-H3R 이종다량체와 도파민 및 히스타민 메시징의 중복을 발견했습니다. 새로운 실험에서 그들은 어린 쥐의 뇌 전체, 특히 선조체에서 D1R-H3R 이종다량체가 발견된다는 것을 보여주었습니다. 건강한 쥐가 나이가 들면서 이 하이브리드 수용체를 유지했지만, 헌팅턴병 쥐는 생후 약 5개월경부터 D1R-H3R 이종다량체를 잃기 시작했습니다. 이는 헌팅턴병 쥐에게는 초기 중년기에 해당하며, 새로운 작업을 배우는 데 어려움을 겪거나 환경의 새로운 것에 대해 혼란스러워하는 등 초기 쥐의 “증상”을 보이기 직전입니다.
다음으로 연구팀은 히스타민에 개입하여 뇌세포를 도파민 메시징 과부하로부터 보호하고 병든 쥐를 치료할 수 있을지 궁금해했습니다. 이를 위해 그들은 H3 수용체를 차단하는 티오페라미드라는 항히스타민제를 사용했습니다. 티오페라미드가 D1R-H3R 이종다량체에 도달하면 세포는 히스타민 메시지를 덜 받을 뿐만 아니라 도파민 메시지도 덜 받게 됩니다. 유선 전화로 전화를 걸어본 적이 있다면, 통화 중 신호를 받는 것과 같습니다. 다른 누구도 연결될 수 없습니다.
과학자들이 실험실 접시에서 배양된 헌팅턴병 세포에 히스타민 차단제 티오페라미드를 추가했을 때, 세포는 도파민 과부하 상황에서 더 잘 반응하고 생존했습니다. D1R-H3R 이종다량체를 여전히 가지고 있던 생후 5개월 된 헌팅턴병 쥐에서 티오페라미드는 뉴런을 보호하고 움직임과 행동을 개선했습니다. 하지만 하이브리드 수용체를 잃었던 생후 7개월 된 헌팅턴병 쥐에서는 티오페라미드가 뉴런을 보호했지만 더 이상 행동이나 움직임에 도움이 되지 않았습니다.
알레르기 약을 좀 사야 할까요?
이 연구 결과는 히스타민 메시지에 개입하여 도파민 메시지를 진정시키는 것이 가능하다는 것을 확인시켜 줍니다. 이 논문의 주요 실험은 헌팅턴병 세포와 쥐에서 수행되었지만, 연구자들은 헌팅턴병 환자와 비환자로부터 기증받은 인간 뇌도 조사했습니다. 연구자들은 사람에게서도 D1R-H3R 이종다량체를 발견했지만, 헌팅턴병 환자들은 쥐와 마찬가지로 시간이 지남에 따라 이를 잃었습니다. 게다가 티오페라미드는 쥐가 처음 병에 걸리기 시작했을 때 가장 도움이 되었습니다. 이는 하이브리드 수용체를 표적으로 삼는 가장 좋은 시기가 헌팅턴병 발병 초기일 것임을 시사합니다.
도파민과 히스타민 메시징 사이의 중복을 활용하는 것은 지난 10년간 여러 번 등장한 헌팅턴병 치료법에 대한 흥미로운 접근 방식입니다. 하지만 우리가 재채기와 눈물 흘림을 막기 위해 복용하는 항히스타민제가 뉴런을 헌팅턴병으로부터 보호할 것이라는 의미는 결코 아닙니다. 그러한 약물은 H1(베나드릴과 같은 일반 의약품이 표적으로 함) 및 H2(펩시드 AC와 같은 약물이 표적으로 함)로 알려진 다른 히스타민 수용체에 작용하는 반면, 티오페라미드는 H3 수용체를 차단합니다. 그리고 그 하나, 둘, 또는 셋은 중요합니다. 마치 특정 사람에게 전화하고 싶을 때 올바른 번호가 필요한 것처럼요.
히스타민-도파민 수용체 이종다량체에 연구 노력을 집중하는 주요 이유 중 하나는 도파민 수치를 직접 변경함으로써 발생하는 원치 않는 효과를 피하기 위함입니다. 하지만 히스타민을 표적으로 하는 것에도 자체적인 부작용이 있으며, 티오페라미드도 예외는 아닙니다. 이는 히스타민 수용체에 작용하는 것으로 발견된 최초의 약물 중 하나였으며, 실제로 다른 질병에 대한 인체 임상 시험에서 테스트되었지만, 특히 간에 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.
헌팅턴병에 대한 인간 티오페라미드 임상 시험이 이 연구의 가능성 있는 결과는 아니지만, 이는 수용체 이종다량체가 헌팅턴병의 잠재적인 약물 표적임을 누군가가 입증한 첫 사례입니다. 미래 연구는 이 새로운 지식을 활용하여 신체의 다른 부위에 미치는 영향을 방지하면서 뇌세포를 보호하도록 설계된 치료법의 특이성을 높일 것입니다. 이 연구는 뉴런이 서로 소통하는 방식을 수정하는 헌팅턴병 치료법에 대한 많은 창의적인 접근 방식 중 하나를 밝혀줍니다.
