전자빔으로 헌팅턴병 단백질의 최고 이미지를 얻었어요.
전자가 헌팅턴병의 원인인 헌팅틴 단백질을 역대 최고 해상도로 볼 수 있게 해줘요.
단백질의 모양을 알아내는 것은 과학자들이 단백질이 어떻게 작동하고 질병에서 무엇이 잘못되는지 이해하는 데 도움이 될 수 있어요. 헌팅턴병을 유발하는 단백질인 헌팅틴은 그동안 파악하기 어려운 대상이었죠. 최근 전자 현미경을 사용한 연구는 헌팅틴의 놀라운 모습을 보여주며, 앞으로의 연구를 위한 길을 열어주고 있어요.
눈으로 봐야 믿을 수 있어요.
단백질은 우리 세포가 수행해야 하는 모든 중요하고 일상적인 일을 하는 기계예요. 단백질의 정밀한 3D 모양, 즉 구조가 단백질이 특화된 일을 수행할 수 있는 능력을 부여하죠.
이미지 출처: Vijayvargia et al eLife 2016;5:e11184
헌팅턴병을 유발하는 단백질인 헌팅틴은 단백질 구성 요소 중 하나인 글루타민이라는 화학 물질로 이루어진 ‘꼬리’를 가지고 있어요. 헌팅틴의 DNA 설계도에 돌연변이가 생겨 꼬리가 지나치게 길어지면 헌팅턴병을 유발하죠. 우리는 아직 추가 글루타민이 헌팅틴을 정상적으로 기능하는 단백질에서 해를 끼치는 단백질로 어떻게 바꾸는지 정확히 이해하지 못하고 있어요. 지금까지 과학자들은 주로 헌팅틴이 무엇을 하는지 연구하여 이를 알아내려고 노력했지만, 만약 우리가 헌팅틴을 볼 수 있다면 중요한 단서를 얻을 수 있을 거예요.
왜 우리는 헌팅틴이 어떻게 생겼는지 알고 싶어 할까요?
헌팅틴이 어떻게 생겼는지 알아내려는 두 가지 주요 이유가 있어요.
첫째, 헌팅틴의 구조를 안다면 정상 헌팅틴이 어떻게 작동하고 헌팅턴병에서 무엇이 잘못되는지에 대한 단서를 얻을 수 있을 거예요. 이 정보는 미래 연구의 방향을 제시하고 발견 과정을 가속화하는 데 사용될 수 있죠.
둘째, 헌팅틴의 구조에 대한 매우 상세한 정보를 가지고 있다면 독성 ‘돌연변이’ 헌팅틴을 표적으로 하는 약물을 설계하는 것이 가능할 수도 있어요.
왜 그렇게 어려울까요?
단백질은 간단한 방법으로는 너무 작아서 볼 수 없어요. 헌팅틴 단백질 한 분자를 수박 크기만큼 쉽게 볼 수 있도록 확대한다면, 그것은 수박을 미국 대륙만큼 넓게 확대하는 것과 같을 거예요. 심지어 현재 사용 가능한 최고의 광학 현미경으로도 헌팅틴 분자 하나를 볼 만큼 강력하지 않아요.
“헌팅틴은 유연해서 이리저리 흔들리며 다양한 모양을 취하는 것을 좋아하는 것 같아요.”
바로 여기서 전자가 필요한 거죠. 전자는 원자 가장자리를 맴도는 거의 상상할 수 없을 정도로 작은 입자이며, 현미경에 사용될 수 있어요. 빛은 단백질 하나를 거의 알아차리지 못하고 지나가지만, 전자는 단백질로부터 강한 밀침을 느껴서 궁극적으로 감지되어 이미지를 만드는 데 사용될 수 있죠. 그래서 헌팅틴의 구조를 보고 싶어 했던 하버드 의과대학의 성인식 박사가 이끄는 국제 연구팀에게 전자 현미경은 최적의 도구였어요.
먼저, 그들은 인간 헌팅틴을 생산하도록 곤충 세포를 유전적으로 조작했어요. 그런 다음 곤충 세포에 섞여 있던 다른 모든 단백질을 제거하고 헌팅틴 단백질을 추출할 수 있었죠. 헌팅틴 단백질은 작은 금속 그리드 위에 놓여 전자 현미경에 넣어졌어요. 그리고 전자 현미경으로 그리드 사진을 찍었는데, 그 결과 작은 흰색 물체가 포함된 거친 이미지를 얻었어요. 이것이 개별 헌팅틴 분자를 처음 본 모습이었죠.
헌팅틴이 요가를 좋아한다고요?
여기까지는 좋았지만, 연구자들은 또 다른 문제에 직면했어요. 개별 헌팅틴 분자의 사진을 찍어 나란히 놓으면 모두 조금씩 다르게 보일 거예요. 다시 말해, 헌팅틴은 유연해서 이리저리 흔들리며 다양한 모양을 취하는 것을 좋아하는 것 같아요.
헌팅틴에 대한 시야를 개선하기 위해, 그들은 대부분의 전자 현미경 전문가들이 사용하는 ‘평균화’라는 기술을 사용했어요. 그들은 컴퓨터를 사용하여 약 10,000개의 개별 헌팅틴 분자 이미지를 결합하여 모든 분자에 가장 공통적인 특징을 도출했어요. 이를 통해 ‘평균적인’ 헌팅틴이 어떻게 생겼는지 훨씬 더 잘 알 수 있었죠. 이것은 많은 사람들의 얼굴 사진을 겹쳐 놓는 것과 비슷할 거예요. 개별적인 표정의 세부 사항은 잃겠지만, 각 사람이 두 눈, 두 귀, 입을 가지고 있다는 사실과 같은 정말 중요한 특징은 유지할 수 있죠.
그들의 최종 3D 구조는 헌팅틴이 아마도 두 개의 ‘팔’로 구성되어 있으며, 이 팔들은 서로 구부러져 닿을 수 있게 하는 ‘경첩’으로 연결되어 전체적으로 구형을 닮은 무언가를 만들어낸다는 것을 보여줘요. 연구자들이 정상 헌팅틴과 돌연변이 헌팅틴의 구조를 비교했을 때, 모양에서 작은 차이를 발견했고, 이는 헌팅턴병 돌연변이가 헌팅틴의 구조에 미묘하게 영향을 미친다는 것을 시사해요.
다른 실험에서 연구자들은 화학 물질을 사용하여 헌팅틴의 밀접하게 떨어진 영역들을 무작위로 서로 연결했어요. 화학적 연결을 찾아봄으로써, 그들은 단백질의 어떤 영역들이 서로 옆에 위치할 가능성이 높은지 알 수 있었죠. 그들은 헌팅틴 꼬리의 글루타민 수를 늘렸을 때, 헌팅틴의 두 팔의 굽힘이 변한다는 것을 발견했어요. 글루타민이 있는 팔은 덜 구부러지고 다른 팔은 더 많이 구부러졌죠. 이것이 정확히 무엇을 의미하는지는 아직 명확하지 않지만, 단백질의 한 부분에서의 작은 변화가 단백질 전체에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사해요. 이는 잠재적으로 중요한 발견이며, 글루타민이 길어진 헌팅틴이 헌팅턴병에서 어떻게 변형되는지 설명하는 데 도움이 될 수 있을 거예요.
한계점과 다음 단계
헌팅틴은 다루기가 매우 어렵다는 것이 밝혀졌어요. 그래서 연구자들은 헌팅틴을 안정화하기 위해 한 가지 화학 물질을 사용했고, 현미경에서 더 잘 보이게 하기 위해 또 다른 화학 물질을 사용해야 했죠. 이 화학 물질들이 헌팅틴의 구조를 약간 변경하고 그들의 해석에 영향을 미쳤을 수도 있어요. 이를 극복하는 한 가지 방법은 단백질을 얼음에 박아 다른 화학 물질의 필요성을 없애는 것이며, 미래 실험에서는 이러한 문제들을 다룰 가능성이 높아요.
또한 이 실험에서 헌팅틴은 정제되어 시험관에 넣어졌다는 점을 기억할 가치가 있어요. 따라서 헌팅틴이 다른 단백질과 상호작용하는 인간 뇌에서는 헌팅틴이 만들 수 있는 모양의 범위가 훨씬 더 클 수도 있죠.
다음 단계는 무엇일까요?
이 연구는 헌팅틴에 대한 흥미로운 통찰을 제공하지만, 아직 할 일이 많아요. 성 박사와 동료들이 얻은 구조는 헌팅턴병에 대한 약물 설계에 유용할 만큼 충분히 상세하지는 않아요. 하지만 현대 전자 현미경은 단백질 구조를 포착하는 데 점점 더 능숙해지고 있으며, 미래 연구는 헌팅틴으로 바로 그 목표를 달성하는 것을 목표로 할 거예요. 헌팅틴 구조에 대한 상세한 지식은 헌팅턴병에서 무엇이 잘못되는지 이해하는 데 결정적일 수 있어요. 이제 연구자들은 헌팅틴의 베일을 벗기기 시작하고 있어요.
