선도하는 양: HD의 신진대사와 바이오마커
양은 HD 바이오마커를 식별하고 증상이 나타나기 전에 발생하는 신진대사 변화를 인식하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
움직임, 기분, 사고에 영향을 미치는 것 외에도, HD는 개인마다 예측하기 어려운 복잡한 신체 변화를 수반합니다. 최근 연구자들은 HD 양 그룹을 연구하여 신진대사의 일관된 초기 변화를 식별할 수 있었습니다. 이 대형 동물 모델은 과학자들이 HD 진행 및 치료 반응을 예측할 수 있는 혈액 내 변화된 물질을 추적하는 데 도움을 주고 있습니다.
HD에서 교란된 신진대사
헌팅턴병 환자들은 종종 악액질이라고도 알려진 극심한 체중 감소를 겪습니다. 과도한 움직임과 함께, 악액질은 HD의 가장 잘 알려진 징후 중 하나이지만, 역사적으로 설명하기 어려운 문제였습니다. 처음에는 무도병의 끊임없이 반복되는 움직임이 과도한 에너지를 소모하거나, 식사와 삼키는 데 어려움이 증가하여 체중 감소로 이어진다고 여겨졌습니다. 그러나 환자와 모델 유기체의 조직 및 혈액 샘플에 대한 상세한 화학 분석은 HD의 체중 감소에 대한 새로운 이론으로 이어졌습니다. 사실, 악액질은 세포 신진대사에 대한 복잡한 변화를 수반하며, 이는 HD가 음식을 에너지로 전환하는 신체의 능력에 영향을 미친다는 것을 의미합니다.
HD에서 신진대사 변화를 추적하는 것은 체중 감소와 싸우는 데 도움이 될 수 있기 때문에 중요한 연구입니다. 또한, 뇌 외부에서 HD의 영향을 연구하는 것은 HD 진행을 예측하는 데 사용될 수 있는 새로운 바이오마커를 밝혀낼 수 있습니다. 바이오마커는 특히 혈액에서 검출될 수 있을 때 진단 및 약물 테스트를 더 쉽고 신뢰할 수 있게 만듭니다. 또한 바이오마커는 에너지, 식욕, 수면을 포함하여 HD가 삶의 여러 측면에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 최근 영국과 호주의 연구자들은 놀라운 동물 모델인 헌팅턴병 양의 혈액을 분석했습니다. 그들의 연구 결과는 정상 양과 HD 양 사이의 놀라운 차이를 밝혀냈으며, 이는 HD에서 변화된 신진대사에 대한 우리의 이해를 더하고 HD 바이오마커를 찾는 지속적인 노력에 기여합니다.
HD 추적을 위한 대사물질 측정
세포가 음식 속의 당분, 단백질, 지방을 분해하면 영양소는 연료로 전환됩니다. 이 과정은 대사물질이라고 알려진 수천 가지 개별 물질을 생성합니다. 많은 대사물질이 혈액이나 뇌를 감싸는 체액에 순환하기 때문에, 그 수치를 측정하는 것은 신진대사 변화를 연구하는 일반적인 방법입니다. 연구자들은 혈액, 뇌척수액(CSF) 또는 조직에서 수백 또는 수천 가지 대사물질을 동시에 측정하는 대사체학 연구를 수행할 수 있습니다. 건강한 개인과 HD 환자의 샘플을 비교함으로써, 우리는 어떤 종류의 변화가 질병과 관련이 있는지 더 잘 이해할 수 있습니다.
이러한 연구를 통해 우리는 HD에서 많은 대사물질이 교란된다는 것을 알게 되었지만, 안타깝게도 실험 데이터는 종종 일관성이 없습니다. 대사물질은 개인마다, 심지어 같은 사람 내에서도 크게 다를 수 있습니다. 수치는 하루 중 시간, 식사 또는 수면 시간, 스트레스 수준, 마지막 식사의 내용에 따라 변할 수 있습니다. 사람의 경우, 이러한 요인들을 통제하기는 매우 어렵습니다. 참가자들이 연구 센터에서 몇 달 동안 24시간 내내 생활하며, 정확히 동일한 식단을 섭취하고, 정확히 동일한 일정으로 잠을 자지 않는 한, 어떤 신진대사 변화가 HD로 인한 것이고 어떤 것이 다른 요인으로 인한 것인지 판단하기 어려울 것입니다.
많은 생물학적 질문과 마찬가지로, 과학자들은 극도로 통제된 방식으로 먹이를 주고 사육할 수 있는 실험용 쥐를 연구함으로써 이 문제를 극복합니다. 단점은 설치류가 인간과 상당히 다르게 음식과 에너지를 처리한다는 것입니다. 예를 들어, 그들은 일부 다른 대사물질을 가지고 있고, 신진대사율이 훨씬 높으며, – 재미있는 사실은 – 독소를 제거하기 위해 구토를 할 수 없다는 것입니다. 이것이 대사 연구에서 쥐를 완전히 배제하는 것은 아니지만, 바이오마커를 찾는 과정에서 HD 연구자들은 더 크고 잠재적으로 더 관련성 있는 모델을 활용하고자 했습니다.
HD 양
헌팅턴병 양 모델에 대해 보도한 지 꽤 되었습니다. 케임브리지 대학의 제니 모턴 교수는 HD 연구를 위해 유전자 변형 양의 사용을 옹호하는 데 도움을 주었습니다. 모턴 교수는 영국, 호주, 네덜란드의 연구자들과 함께 최근 대사물질 연구를 이끌었습니다. “왜 양인가요?”라고 궁금해하신다면, 그 답은 다면적입니다. 첫째, 양의 뇌와 몸은 인간의 크기에 훨씬 더 가깝고, 화학적 구성도 유사합니다. 양은 복잡한 행동 과제를 학습할 수 있으며, 공간이 있다면 유지 비용이 많이 들지 않습니다 (안녕하세요, 호주). 가장 중요한 것은, 신진대사 연구 중에 양의 먹이, 사육 환경, 운동, 수면 일정을 매우 신중하게 통제할 수 있다는 것입니다. 각 양은 하루 종일 밤새도록 혈액 샘플을 채취할 수 있는 특수 장비를 장착할 수 있으며, 이 과정에서 양을 너무 많이 방해하지 않습니다.
이 실험에서 연구된 HD 양은 5살이었습니다. 양의 수명은 환경, 식단, 관리에 따라 크게 달라질 수 있지만, 모턴 교수는 5년이 자연 수명의 대략 3분의 1이라고 추정합니다. 이 모델이 거의 10년 전에 만들어진 이래로, 그녀와 그녀의 팀은 양의 생물학, 뇌 활동, 행동의 여러 측면을 철저히 테스트했습니다. 지금까지 양들은 전증상 단계로 간주됩니다. 수면 주기 교란과 뇌의 아주 미미한 변화를 제외하고는 HD 발병 징후를 보이지 않았습니다.
HD 양의 초기 신진대사 변화
HD 양과 정상 양 사이의 신진대사 차이를 조사하기 위해 연구자들은 24시간 동안 자주 혈액 샘플을 채취한 다음, 130가지 대사물질의 수치를 확인했습니다. 놀랍게도, HD 양들이 다른 질병 징후를 보이지 않았음에도 불구하고, 많은 대사물질의 수치가 비정상이었습니다.
“HD 양들이 다른 질병 징후를 보이지 않았음에도 불구하고, 많은 대사물질의 수치가 비정상이었습니다.”
특히, 연구 결과는 요소 회로라고 알려진 중요한 신진대사 과정에 문제가 되는 변화가 있음을 시사했습니다. 요소 회로는 단백질이 에너지로 분해될 때 일반적으로 생성되는 암모니아라는 독소를 제거합니다. 일련의 단계를 거쳐 세포는 독성 암모니아를 덜 독성인 요소로 전환해야 하며, 요소는 소변 형태로 몸 밖으로 배출될 수 있습니다. 요소 회로가 제대로 기능하는지 확인하기 위해 연구자들은 요소와 중간 단계에서 형성되는 다른 대사물질의 수치를 측정할 수 있습니다. 두 가지 예로는 아미노산으로 알려진 단백질 구성 요소인 시트룰린과 아르기닌이 있습니다. 모턴 교수와 동료들은 5살 HD 양의 혈액에서 정상 양에 비해 시트룰린, 아르기닌, 요소가 증가했음을 발견했습니다. 이는 전증상 HD에서 요소 회로가 교란된다는 것을 시사합니다.
아르기닌과 시트룰린은 세포 간 메시징 및 혈액 순환에 중요한 역할을 하는 분자인 산화질소 생성과도 밀접하게 관련되어 있습니다. 연구자들은 이 연구에서 산화질소를 직접 측정할 수는 없었지만, 이는 미래에 중요한 단계가 될 것입니다. 흥미롭게도, 산화질소와 요소 회로 교란은 최근 HD 쥐 모델에서 확인되었습니다. 또한 돌연변이 헌팅틴이 아미노산 분해 장애에 기여할 수 있다는 증거도 있습니다. 또 다른 조절되지 않은 대사물질은 신경 세포를 둘러싼 보호 장벽을 형성하는 데 도움이 되는 지방 물질인 스핑고지질이었습니다. HD 양은 혈액 내 스핑고지질 수치가 낮았는데, 이는 뇌 퇴행 또는 기능 장애의 초기 징후일 수 있습니다.
대사물질을 바이오마커로 활용하기
그렇다면 이러한 조절되지 않은 대사물질 중 하나가 사람에게 바이오마커로 사용될 수 있을까요? 정확히는 아닙니다. 단일 혈액 대사물질을 측정하는 것은 질병 진행 또는 회복을 추적하는 데 유용한 방법이 아닐 가능성이 높습니다. 그러나 모턴 교수와 동료들은 24시간 동안 주요 대사물질 그룹을 추적하는 것이 양의 질병 상태를 예측할 수 있다는 것을 발견했습니다. 그들은 복잡한 수학을 사용하여 정상 양과 HD 양을 구별하기 위해 함께 모니터링할 수 있는 혈액 내 8가지 물질 세트를 식별했습니다. 8가지 대사물질 모두의 수치를 기반으로, 그들은 양이 HD 유전자를 가지고 있는지 여부를 80%의 정확도로 예측할 수 있었습니다. 요컨대, 신중하고 통제된 모니터링을 통해 연구자들은 전증상 질병에서 일관되게 변화하는 양 대사물질 그룹을 발견했습니다.
이것은 바이오마커 연구의 세 가지 주요 목표 중 첫 번째에 접근하는 것입니다. (1) HD 동안 신체에서 안정적으로 발생하는 변화를 찾는 것, (2) 시간이 지남에 따라 변화가 더 급격해지는지 확인하는 것, 그리고 (3) 약물이 변화를 교정하거나 늦출 수 있는지 판단하는 것입니다. 사람에게서 추가적인 개선과 검증이 이루어진다면, 여러 혈액 대사물질을 결합하는 이 방법은 미래에 치료법이 HD 진행을 늦추고 있는지 이해하는 데 유용할 수 있습니다.
이제 우리는 어디로 나아가야 할까요?
이 연구는 요소 회로, 산화질소 메시징, 뇌 세포 주변의 완충 작용과 같이 HD에서 잘못될 수 있는 특정 신진대사 과정에 대한 지식의 증가에 기여합니다. 또한 대사물질 그룹을 사용하여 전반적인 질병 상태를 반영하는 잠재적인 방법을 제시합니다. 그러나 혈액(또는 뇌척수액) 내 대사물질 수치가 뇌 건강과 반드시 직접적으로 일치하는 것은 아니라는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 그럼에도 불구하고, 전증상 HD 양을 연구하는 것은 악액질과 같은 신진대사 증상의 기원에 대한 단서를 계속 제공합니다. 현재 모턴 교수와 동료들은 나이와 성별이 대사물질 수치에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 이러한 변화가 시간이 지나도 지속되는지 연구하고 있습니다. 양들이 중년으로 접어들면서, HD 뇌 병리 및 행동에 대한 귀중한 정보를 밝혀내기 시작할 수도 있습니다.
모든 동물 연구와 마찬가지로, 한 가지 주요 주의사항은 결과가 사람에게서 확인되어야 한다는 것입니다. 신진대사 연구의 경우, 이는 통제된 조건에서 샘플을 수집하고 대사물질을 검사하는 방법을 찾는 것을 의미합니다. 사람들이 먹고, 자고, 하루를 보내는 다양한 방식을 설명하기는 어렵지만, 인간 데이터의 가변성을 줄일 수 있는 구체적인 방법은 여전히 있습니다. 예를 들어, 전 세계 HD 환자로부터 혈액, 뇌척수액 또는 조직의 개별 샘플이 표준 방식으로 수집되도록 돕는 지속적인 이니셔티브가 있습니다. 이와 함께, 양과 같은 대형 동물 모델은 잠재적인 바이오마커를 탐색하고 새로운 치료법이 등장할 때 이를 사용하는 방법을 개발하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
