uniQure에서 좋은 소식: 유전자 치료 임상시험 순조롭게 진행 중, 동물 실험에서 유망한 데이터 확인
uniQure의 HD 유전자 치료 임상시험에서 첫 번째 10명의 참가자 그룹에게 약물이 투여되었으며, 세 편의 새로운 논문은 동물에서 안전하고 광범위한 헌팅틴 감소를 보여줍니다.
uniQure의 최근 두 건의 보도 자료는 반가운 소식을 전합니다. 사상 최초의 HD 유전자 치료제인 AMT-130이 초기 안전성 시험에서 소수의 참가자에게 뇌 수술을 통해 투여되었습니다. 동시에 uniQure는 HD 동물 모델에서 약물의 헌팅틴 감소 능력에 대한 신뢰를 높이는 연구 결과를 발표했는데, 특히 HD에 가장 많이 영향을 받는 뇌 부위에서 효과가 두드러졌습니다.
HD를 위한 최초의 유전자 치료제
유전자 치료는 질병을 치료하기 위해 사람의 세포에서 유전 물질을 도입, 대체 또는 제거하는 기술입니다. 헌팅턴병의 경우, 현재의 유전자 치료법은 HD 유전자에 의해 생성되는 결함 있는 메시지(RNA)를 비활성화하여 궁극적으로 뇌나 신체의 헌팅틴 단백질 양을 줄이는 것을 목표로 합니다. 이 문제에 대해 다양한 접근 방식을 연구하는 수십 개의 연구실과 회사들이 있지만, uniQure의 HD 유전자 치료제인 AMT-130은 인간에게 테스트되는 최초의 치료제입니다.
이미지 출처: Alexas_Fotos
Roche와 Wave 같은 회사들이 개발한 헌팅틴 감소 ASO가 이미 임상 단계에 있는데, 어떻게 이것이 사실일 수 있을까요? ASO는 일반적으로 “유전자 치료”로 간주되지 않습니다. 왜냐하면 정기적으로 주사해야 하는 반면, 유전자 치료는 한 번의 투여로 끝나기 때문입니다. uniQure의 AMT-130의 경우, 이는 HD에 가장 많이 영향을 받는 뇌의 깊은 구조에 치료제를 직접 전달하기 위한 외과적 시술을 포함합니다.
인간 임상 소식: 순조롭게 진행 중인 임상시험
4월 5일, uniQure는 AMT-130 임상시험에 참여한 미국인 참가자 10명으로 구성된 첫 번째 그룹(코호트)에게 약물이 성공적으로 투여되었다고 밝혔습니다. 이 접근 방식은 전례가 없기 때문에, 2020년 여름 COVID-19로 인한 약간의 지연 후 참가자 모집을 시작한 이 1/2상 임상시험에서는 안전이 최우선 과제였습니다. 처음에는 한 쌍의 참가자만 수술을 받았고, uniQure는 다음 두 명에게 약물을 투여하기 전에 3개월을 기다렸습니다. 극심하거나 위험한 부작용 없이 또 다른 3개월이 지난 후, 다음 6명이 모집되어 총 10명의 코호트가 완성되었습니다.
총 6명이 AMT-130을 투여받았고, 4명은 모의 수술을 받았습니다. 이는 약물의 안전성을 비교하는 데 필수적입니다. 전 세계적인 팬데믹에도 불구하고, 모집은 예정보다 일찍 완료되었습니다.
인간 연구의 다음 단계
uniQure에게는 두 가지 주요 다음 단계가 있습니다. 첫 번째는 미국에서 16명의 추가 환자와 함께 이 1/2상 임상시험을 계속하는 것입니다. 이 중 10명은 더 높은 용량의 AMT-130을 투여받고, 6명은 모의 수술을 받게 됩니다. 두 번째는 유럽에서 진행되는 새로운 연구로, 15명의 HD 환자 모두가 약물을 투여받는 공개 라벨 연구입니다.
모든 임상시험 참가자들처럼, 초기 HD를 앓고 있는 이들은 HD 유전자 치료의 미래를 형성하는 데 궁극적으로 도움이 될 거대하고 이타적인 도약을 하고 있습니다. 엄격한 선별 과정을 거친 후, 수술 자체는 MRI 유도 하에 뇌 깊숙한 곳의 6개 위치에 매우 작은 튜브를 삽입하는 8-10시간의 시술입니다. 1년 동안 빈번한 추적 관찰이 있으며, 그 후 5년 동안 장기 추적 관찰이 이루어집니다.
유전자 치료의 본질상 시술은 되돌릴 수 없습니다. AMT-130은 도달하는 각 뇌세포에 영구적인 변화를 일으킵니다. 이 경우, AAV라고 불리는 무해한 바이러스가 새로운 유전 물질 조각을 도입하여 세포가 헌팅틴 단백질을 생성하는 것을 멈추도록 돕습니다. 물론, 이 일회성 치료가 HD 증상의 끊임없는 악화를 늦출 수 있기를 바랍니다. 위험에도 불구하고, 아직 주요 안전성 문제가 확인되지 않았고 uniQure가 두 번째 공개 라벨 연구를 자신 있게 진행하고 있다는 점은 고무적입니다.
동물 연구 소식: 강력한 헌팅틴 감소 및 안전성 데이터
진행 중이거나 예정된 임상시험에 대한 발표 후 며칠 만에 uniQure는 동물 모델 연구 결과에 대한 긍정적인 소식을 공유하기 위해 두 번째 보도 자료를 발표했습니다. 바이러스를 이용한 일회성 외과적 접근 방식으로 안전하고 강력한 헌팅틴 감소를 입증하는 두 개의 별도 논문과, 뇌에서 AMT-130의 지속적인 효과를 모니터링하는 새로운 방법을 보여주는 세 번째 논문이 있습니다. 이 세 논문은 uniQure 과학자들이 네덜란드(uniQure 본사 소재지)의 학술 기관들과 협력하여 발표했습니다. 각 논문의 요약은 다음과 같습니다.
“헌팅틴 감소뿐만 아니라 HD 생물학 및 증상에 대한 다른 많은 접근 방식에도 여전히 희망이 있습니다.”
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첫 번째 논문은 소형 및 대형 동물의 뇌 전체에 걸쳐 AMT-130의 우수한 안전성과 분포를 보여주는 연구를 상세히 설명합니다. 쥐와 원숭이는 HD에 가장 많이 영향을 받는 뇌의 깊은 부위에 AMT-130 또는 위약을 직접 전달하는 수술을 받았습니다. HD 유전자를 가지고 있지 않은 동물에서 수행된 이 실험들은 시술의 안전성과 약물의 뇌 내 확산을 탐구했습니다. uniQure는 AMT-130이 여러 다른 뇌 구조로 퍼져나가는 것을 발견했습니다. 치료 후 여러 달 동안 동물들을 철저히 모니터링했으며, 어떤 영상 검사, 건강 관찰 또는 조직 검사에서도 안전성 문제는 나타나지 않았습니다.
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두 번째 연구는 HD 미니돼지에 AMT-130을 투여한 후 강력하고 오래 지속되는 헌팅틴 감소를 설명합니다. 이 동물들은 실제로 HD 유전자를 가지고 있습니다. 유사한 외과적 시술을 포함한 이 실험들에서 연구자들은 유해한 헌팅틴 단백질 수치의 강력하고 지속적인 감소를 확인했습니다. 이는 약물이 직접 주입된 HD 영향을 받은 부위에서 특히 그러했지만, 수술 후 최대 1년 동안 뇌 전체에 걸쳐 광범위한 헌팅틴 감소도 확인되었습니다. 또한 동물들의 척수액을 채취하여 헌팅틴 측정을 할 수 있었는데, 이는 현재 및 미래의 임상시험에서 의미 있는 변화를 감지하는 방법이므로 중요한 점입니다.
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마지막으로, 세 번째 팀은 유전자 치료제의 내구성과 효능을 측정하는 새로운 방법을 연구했습니다. 그들은 원숭이와 배양 접시에서 배양된 인간 세포를 모두 사용하여 척수액에 순환하는 세포외 소포라고 알려진 미세한 생체 거품의 방출을 측정했습니다. AMT-130을 투여한 후, 연구자들은 민감한 검사를 사용하여 이 거품들의 내용물을 측정했습니다. 그들은 AMT-130이 유전자 치료로서 최소 2년 동안 활성 상태를 유지했다는 단서를 발견했습니다. 즉, 소포에는 뇌세포가 헌팅틴을 표적으로 하는 “해독제”를 계속 생산했다는 증거가 포함되어 있었습니다. 이는 AMT-130 및 다른 유전자 치료제의 장기적인 활동을 감지하는 새롭고 더 미묘한 방법이 될 수 있습니다.
핵심 메시지
종합적으로 볼 때, uniQure의 동물 데이터는 AMT-130이 뇌 전체에 효율적으로 퍼져 헌팅틴 단백질을 감소시킬 수 있다는 증거를 제공하며, 이는 북미와 유럽에서 진행 중이거나 예정된 임상시험에 매우 좋은 소식입니다. 이 공식 발표 훨씬 이전에 uniQure는 AMT-130의 인간 연구를 설계하고 계획하는 데 이 긍정적인 동물 데이터를 분명히 참고했습니다. 과학 저널에 게재하기 위해 데이터를 준비하고 제출하는 데는 시간이 걸리며, 마침내 발표될 때면 흥분됩니다. 이 경우 유망한 결과를 확인하고 HD 연구에 대한 인식을 더 넓은 의료계에 확산시키는 역할을 합니다.
주목할 점은 이 논문들이나 초기 임상시험 중 어느 것도 AMT-130이 HD 증상이나 행동 징후에 미치는 영향을 탐구하지 않았다는 것입니다. 동물 및 인간을 대상으로 한 이 연구는 안전성, 헌팅틴 감소, 그리고 새로운 유전자 치료제를 뇌에 전달하는 데 중점을 둡니다. AMT-130은 동물에서 헌팅틴을 감소시킬 수 있으며 지금까지 소수의 사람들에게 큰 위험을 초래하지는 않았지만, 그 안전성과 증상 완화 또는 HD 진행 과정 변경 능력에 대한 테스트를 위해 앞으로 많은 연구가 필요합니다.
헌팅틴 감소 ASO 임상시험과 관련하여 Roche와 Wave로부터의 최근 실망스러운 소식에도 불구하고, 헌팅턴병의 유전적 원인을 표적으로 하는 치료적 가능성이 있다는 광범위한 과학계의 합의는 여전히 존재합니다. uniQure의 실험적 치료법은 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 것을 목표로 하는 수십 가지 개발 중인 치료법 중 하나입니다. AMT-130은 바이러스를 사용하여 약물을 뇌 전체에 퍼뜨려 정상 및 유해 헌팅틴을 모두 표적으로 합니다. 다른 회사들은 유해 헌팅틴 감소에 중점을 두고 있으며, 또 다른 회사들은 다양한 메신저 시스템, 전달 방식 또는 투여 요법을 사용하여 여러 각도에서 주요 분야 가설을 테스트하고 있습니다.
uniQure(및 다른 회사들)의 최근 보도 자료에서 알 수 있듯이, 헌팅틴 감소뿐만 아니라 HD 생물학 및 증상에 대한 다른 많은 접근 방식에도 여전히 희망이 있습니다. 이 용감한 초기 참가자들에 대한 수년간의 신중한 모니터링을 포함하여 해야 할 일이 많지만, 긍정적인 전임상 결과와 임상시험이 진행되는 속도에 고무됩니다.
