DNA 복구가 계획에서 벗어날 때: FAN1의 작은 변화가 헌팅턴병을 가속화하는 방법

두 연구팀이 DNA 복구 단백질인 FAN1의 작은 변화가 어떻게 헌팅턴병(HD)을 가속화할 수 있는지를 밝혀냈습니다. Nature Communications에 연달아 게재된 논문에서 연구팀은 증상이 시작되는 시기에 영향을 미치는 것으로 알려진 단일 돌연변이가 어떻게 FAN1이 제대로 작동하지 못하게 하는지를 보여줍니다. 이는 세포가 유해한 DNA 변화를 억제하는 것을 더 어렵게 만드는 것으로 보입니다. 연구진이 발견한 내용을 살펴볼까요?

HD의 DNA 복구 및 반복 확장

유전 물질을 유지하는 것은 우리 몸의 세포가 끊임없이 하는 일입니다. 태양으로 인한 자외선 손상부터 새로운 돌연변이가 생기지 않도록 분자 오류를 수정하는 것까지 모든 종류의 손상으로 인해 DNA는 끊임없이 스트레스를 받고 있으며, 세포는 복구 단백질 네트워크에 의존하여 문제가 발생하기 전에 문제를 해결합니다.

이러한 DNA 복구 플레이어의 역할은 HD에서 중요한 것으로 밝혀졌습니다. 특히, 여러 연구팀에 의해 HTT 유전자의 C-A-G DNA 문자 반복 영역이 일부 유형의 세포에서 시간이 지남에 따라 점점 더 길어질 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 소위 신체 불안정성 또는 신체 확장은 질병이 얼마나 일찍 그리고 얼마나 심각하게 나타나는지에 중심적인 역할을 하는 것으로 생각됩니다 .

FAN1은 이러한 반복적인 DNA 염기서열을 관리하는 데 도움을 주는 여러 단백질 중 하나로, 일반적으로 시간이 지남에 따라 염기서열이 확장되는 것을 방지합니다. 이 복구 과정에서 또 다른 핵심 역할을 하는 단백질은 조연과 같은 역할을 하는 PCNA로, FAN1과 같은 단백질을 포함한 주연들이 DNA 복구 과정에서 각본대로 움직일 수 있도록 도와줍니다.

FAN1의 R507H 돌연변이

일반적으로 CAG 번호가 길수록 HD 증상을 더 일찍 경험하기 시작합니다. 그러나 CAG 번호가 정확히 같은 두 사람의 경우 증상이 수십 년 간격으로 시작될 수 있다는 사실도 알고 있습니다. 이는 부분적으로는 유전적 변형자라고 불리는 것들, 즉 HD 돌연변이 외에 게놈의 다른 DNA 변화가 증상 시작 시기의 차이와 관련이 있기 때문입니다.

일부 HD 환자는 R507H 돌연변이로 알려진 FAN1 단백질의 특정 변화를 가지고 있습니다. 이것은 혼란스러운 코드처럼 보일 수 있지만, 연구자들은 이 문자와 숫자를 통해 마치 대본의 페이지와 줄 번호처럼 FAN1의 507번째 위치에서 “R” 단백질 구성 요소가 “H”로 바뀐 위치와 변경 사항을 정확하게 알 수 있습니다.

이 한 글자의 변화는 1,000개 이상의 빌딩 블록 문자 또는 아미노산으로 구성된 단백질에서 단 하나의 빌딩 블록만 변경합니다. 비록 작은 변화이지만, 이 FAN1 변이를 가진 사람들은 CAG 수치만으로는 예상보다 훨씬 일찍 증상이 나타나는 경향이 있습니다. 지금까지는 이러한 연관성에 대한 이유가 잘 알려지지 않았습니다.

연구진은 강력한 현미경을 사용하여 FAN1이 PCNA에 정상적으로 결합하는 과정을 시각화할 수 있었습니다. 이러한 결합을 통해 FAN1은 DNA에 적절히 위치하여 복구 작업을 수행할 수 있습니다. 그러나 R507H 돌연변이는 이러한 상호작용을 약화시켜 FAN1이 PCNA를 붙잡고 수리하는 동안 제자리에 머무르는 능력을 감소시킵니다.

결과 자세히 살펴보기

두 연구 모두 R507H 돌연변이의 영향을 자세히 조사했습니다. 한 연구에서는 FAN1이 DNA의 CAG 반복에서 형성되는 고리를 절단하는 능력이 감소하는 것으로 나타났습니다. 다른 하나는 R507H 돌연변이가 존재할 때 전체 FAN1-PCNA-DNA 복합체가 덜 안정적이고 DNA 복구에 덜 효과적이라는 것을 시사했습니다.

이러한 DNA 고리는 무대 소품이 제자리를 벗어난 것처럼 DNA 나선에서 어색하게 튀어나와 있기 때문에 돌출이라고도 합니다. 이러한 돌출부는 헌팅틴 유전자의 CAG 트랙과 같이 반복이 많은 영역에서 형성되는 경향이 있습니다. 돌출부가 길어질수록 다루기 어려워집니다. 제대로 치료하지 않으면 더 확장되어 시간이 지남에 따라 HD 증상이 악화될 수 있습니다.

이것이 중요한 이유

이러한 연구 결과는 R507H 돌연변이가 왜 조기 HD 발병과 관련이 있는지에 대한 설명을 제공합니다. 이 돌연변이는 FAN1의 복구 활동을 방해하여 유해한 DNA 변화가 더 빨리 축적되고 신체가 더 많이 확장될 수 있습니다. 전반적으로 이 유전적 변이가 HD 증상의 발병을 앞당기는 이유를 설명할 수 있습니다.

일부 HD 환자에게서 FAN1이 어떻게 대본에서 벗어날 수 있는지에 대한 이러한 상세한 통찰력은 질병에 대한 이해를 심화할 뿐만 아니라 새로운 치료 방향을 열어줍니다. HD 병리에서 FAN1의 정확한 역할을 파악함으로써 연구자들은 FAN1-PCNA 상호작용을 안정화하거나 FAN1 수치를 높이는 치료제를 설계하는 등 적절한 복구 기능을 회복하는 방법을 모색할 수 있습니다.

그리고 이미 그런 일을 하고 있는 회사도 있습니다! 예를 들어, 하네스 테라퓨틱스는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 ASO로 알려진 특수 DNA 분자를 개발하기 위해 노력하고 있으며, 이는 전체적으로 C-A-G 반복을 더 짧게 만드는 것을 목표로 FAN1의 생산을 촉진하도록 설계되었습니다.

대부분의 HD 치료 연구는 해로운 헌팅틴 단백질의 수치를 낮추는 데 초점을 맞춰 왔지만, 이 연구 결과는 세포의 자연적인 DNA 복구 과정을 강화하는 것이 질병 진행을 늦추는 또 다른 방법이 될 수 있음을 시사합니다. 언젠가는 헌팅틴 수치를 낮추는 것과 함께 적용될 수 있을 것입니다. 더 많은 접근법을 탐구할수록 HD에 대한 효과적인 치료법을 찾을 가능성이 커집니다.

마지막으로, HD 환자에서 이러한 돌연변이를 인식하면 향후 각 개인의 유전자 구성을 기반으로 치료법을 처방하는 시대가 도래할 수 있으므로 맞춤형 치료 전략을 세우는 데 도움이 될 수 있습니다.

앞으로 나아가기

이 두 가지 새로운 연구 덕분에 이제 FAN1의 작은 변화가 어떻게 균형을 무너뜨려 HD의 진행을 가속화할 수 있는지에 대해 더 명확하게 파악할 수 있게 되었습니다. 이러한 인사이트는 이 변이를 처음 확인한 대규모 유전자 연구에 샘플을 제공한 전 세계 HD 가족들의 관대함이 있었기에 가능했습니다.

더 많은 연구를 통해 언젠가는 이러한 변화를 교정하거나 보완하여 HD 환자들이 더 건강하고 더 오래 살 수 있도록 도울 수 있을 것입니다.

요약

• FAN1은 반복적인 DNA 염기서열을 억제하는 데 도움을 주는 여러 DNA 복구 단백질 중 하나입니다.
• R507H라고 불리는 FAN1의 특정 변화는 또 다른 주요 복구 단백질인 PCNA와 상호 작용하는 능력을 감소시키는 것으로 보입니다.
• 이러한 혼란은 세포가 헌팅틴 유전자의 CAG 반복을 관리하기 어렵게 만들어 잠재적으로 HD 발병을 가속화할 수 있는 것으로 보입니다.
• 이 과정을 이해하면 DNA 복구 경로를 안정화하는 등 새로운 치료 전략의 문을 열 수 있습니다.
• 이러한 인사이트는 유전자 연구에 기여하여 이 돌연변이를 발견할 수 있게 해준 전 세계 HD 가족들 덕분에 가능했습니다.

자세히 알아보기:

“헌팅턴병 진행 가속화와 관련된 FAN1 점 돌연변이는 DNA의 PCNA 매개 조립을 변화시킨다” (오픈 액세스).

“DNA 복구에서 PCNA 활성화 FAN1 뉴클레아제 기능의 구조적 및 분자적 기초” (오픈 액세스).