2025 HD버즈상: 굿 헌팅이 실종되었을 때: 안전한 HD 트리트먼트 설계를 향한 한 걸음

새로운 연구에서 뇌에서 일반 헌팅틴 단백질의 역할이 밝혀졌습니다. 수년 동안 연구자들은 결함이 있는 확장된 헌팅틴 단백질이 헌팅턴병(HD)을 유발한다는 사실을 알고 있었지만, 이 새로운 연구는 일반 버전이 뇌 건강에 중요한 이유를 보여줍니다. 과학자들은 뇌 세포에서 규칙적인 헌팅틴(HTT)을 낮춤으로써 신경 세포 내부의 숨겨진 변화를 발견했으며, 이는 과거의 일부 HD 약물 임상시험에서 문제가 발생한 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 발견은 실망스럽기는커녕 연구자들에게 더 안전하고 정확한 미래 치료법을 설계할 수 있는 명확한 로드맵을 제공합니다. 자세히 살펴보겠습니다.

헌팅턴병에서 헌팅틴의 역할

HD는 HTT라는 단일 유전자의 변화로 인해 발생합니다. HD를 가진 사람들은 C-A-G 글자가 반복적으로 늘어나는 DNA “말더듬”이 일반인보다 훨씬 더 길어집니다. 모든 사람은 생물학적 어머니와 생물학적 아버지로부터 각각 두 개의 유전자 사본을 물려받기 때문에, HD 환자는 일반적으로 확장된 HTT 유전자 1개와 일반 사본 1개를 가지고 있습니다. 이는 세포가 헌팅틴 단백질의 두 가지 버전, 즉 질병을 유발하는 결함이 있는 확장된 형태와 뇌 건강을 지원하는 일반 형태를 생산한다는 것을 의미합니다.

헌팅-낮추기의 약속과 과제

현재 임상 시험 중인 대부분의 HD 치료법은 헌팅틴 단백질(HTT) 수치를 낮추는 것을 목표로 합니다. 목표는 독성 확장 헌팅틴 단백질을 줄이는 것이지만, 이러한 접근법 중 상당수는 일반 버전도 감소시킵니다.

최근 몇 년 동안 잠재적인 HTT 저해 요법은 임상 시험에서 예상대로 효과가 없거나 안전성 문제가 제기되는 등 어려움을 겪었습니다. 여러 가지 이유가 있을 수 있지만, 한 가지 가능한 설명은 일반 HTT 단백질을 너무 많이 줄이면 해로울 수 있다는 것입니다.

이로 인해 과학자들은 일반 HTT 단백질이 너무 많이 손실되면 어떻게 될까라는 중요한 질문을 던지게 되었습니다. 이를 이해함으로써 연구자들은 더 안전한 임상시험을 설계하고 건강한 단백질은 살리면서 확장된 형태를 표적으로 하는 약물을 개발할 수 있습니다.

이 새로운 연구에서 연구진은 신호를 전달하는 신경 세포의 일종인 뇌세포에서 확장된 헌팅틴을 낮춤으로써 이에 대한 답을 찾기 시작했고, 과거 일부 약물 임상시험에서 문제가 발생한 이유를 설명할 수 있는 숨겨진 변화를 발견했습니다. 이러한 발견은 실망스럽기는커녕 더 안전하고 정확한 HD 치료법을 설계하기 위한 명확한 로드맵을 제시합니다.

해마를 연구하는 이유

규칙적인 HTT에 대한 대부분의 연구는 규칙적인 HTT가 필수적인 발달 중인 뇌 또는 운동을 제어하는 데 도움이 되고 HD에서 가장 큰 영향을 받는 영역인 선조체를 대상으로 진행되었습니다. 하지만 대부분의 약물은 한 영역이 아닌 뇌 전체에 순환합니다. 이 연구의 과학자들은 규칙적인 HTT 감소가 전반적인 뇌 건강에 미치는 영향을 더 잘 이해하기 위해 학습과 기억에 중심적인 역할을 하는 뇌 영역인 해마에 주목했습니다.

연구 수행 방법

연구진은 먼저 접시에서 배양한 쥐 해마의 신경 세포에서 일반 HTT를 낮추는 것으로 시작했습니다. 이를 위해 연구진은 세포에 특정 단백질의 생성을 중단하도록 지시하여 유전적 ‘꺼짐 스위치’처럼 작동하는 siRNA라는 도구를 사용했습니다. 이를 통해 정밀하고 통제된 방식으로 일반 HTT를 줄일 수 있었습니다.

치료 후 연구진은 특수 마커를 사용하여 신경 세포의 여러 부분에 라벨을 붙인 다음 현미경으로 관찰했습니다. 이 현미경은 매우 세밀하게 확대할 수 있어 과학자들은 신경 세포가 연결되고 통신하는 시냅스, 모든 유전 물질을 포장하고 유전자의 켜짐 또는 꺼짐을 제어하는 데 도움이 되는 DNA 및 단백질 다발인 염색질을 포함하여 신경 세포의 모든 복잡한 세부 사항을 볼 수 있습니다. 연구팀은 HTT 수치가 떨어지면서 신경 세포의 구조가 어떻게 변화하는지 추적했습니다.

연구진은 실험을 재현하고 결과를 확인하기 위해 마우스 모델도 만들었습니다. 이 단계는 접시에서 배양한 세포와 같은 단순한 시스템에서의 발견이 항상 뇌와 신체 전체의 복잡성으로 해석되는 것은 아니기 때문에 중요합니다. 이 생쥐에서는 특정 유전자를 끄도록 지시하는 분자 스위치를 전달하는 무해한 바이러스를 사용하여 해마에서 일반 HTT를 특별히 제거했습니다. 이 경우 스위치는 일반 HTT를 만드는 유전자를 차단하도록 설계되었습니다.

배선이 매우 정상적으로 보입니다.

연구진은 이 생쥐의 신경 세포 사이의 배선을 살펴본 결과, 규칙적인 HTT가 줄어들어도 이러한 구조는 거의 변하지 않았다는 사실을 발견했습니다. 즉, 규칙적인 HTT 수치를 줄인다고 해서 신경 세포가 서로 연결되는 방식이 즉시 중단되지는 않는 것으로 나타났습니다.

핵이 해답을 밝힌다

큰 변화는 세포 내부 깊숙한 곳에 숨겨져 있었습니다. 연구진은 DNA가 저장되는 제어 센터인 핵을 살펴본 결과 뚜렷한 효과를 확인했습니다. 일반 HTT가 감소한 후, 처리되지 않은 세포의 핵에 비해 핵이 더 커졌습니다.

더 중요한 것은 이러한 신경 세포의 DNA가 덜 단단하게 포장되어 세포가 어떤 유전자가 활성화되어 있는지 관리하기가 더 어려워졌다는 것입니다.

연구진은 유전자의 켜짐 또는 꺼짐을 제어하는 데 도움이 되는 단백질과 화학적 태그도 조사했습니다. 규칙적인 HTT를 낮추자 그 수치가 평소 균형에서 벗어났습니다. 이러한 변화는 신경 세포의 배선이 정상적으로 보였음에도 불구하고 핵이 덜 안정적이라는 것을 시사했습니다.

이것이 HD 커뮤니티에 주는 의미

처음에는 규칙적인 사냥을 줄이면 선조체의 신경 세포의 안정성에 영향을 미칠 수 있다는 생각이 걱정스럽게 들릴 수 있습니다. 하지만 사실 이러한 통찰력은 HD 커뮤니티에 좋은 소식입니다. 연구자들은 이전 임상시험에서 일부 헌팅틴 저하 약물이 문제를 일으켰던 이유 중 하나를 처음으로 알게 되었습니다. 이를 알면 차세대 약물은 이러한 함정을 피할 수 있도록 설계될 수 있을 것입니다. 이제 과학자들은 시행착오 대신 무엇을 목표로 하고 무엇을 보호해야 하는지를 보여주는 로드맵을 갖게 되었습니다.

중요한 것은 이 연구가 현재 테스트 중인 약물보다 훨씬 더 많이 일반 HTT를 낮췄다는 점입니다. 세포에서는 수치가 약 86%까지 떨어졌습니다. 이에 비해 임상시험은 일반적으로 일반 HTT의 30~50% 감소를 목표로 합니다. 이 연구에서 나타난 변화는 HTT의 양을 너무 많이 낮췄을 때 어떤 일이 일어나는지를 반영하여 연구자들이 목표로 하는 안전한 범위를 더 명확하게 파악할 수 있게 해줍니다.

이 연구는 또한 모든 변화가 겉으로 드러나는 것은 아니라는 것을 보여줍니다. 신경 세포 사이의 배선은 정상적으로 보였지만, 핵은 일반 HTT를 낮춤으로써 발생할 수 있는 숨겨진 스트레스를 드러냈습니다. 이러한 통찰력은 과학자들이 신약이 대규모 임상시험으로 넘어가기 전에 안전성을 확인할 수 있는 강력한 도구를 제공합니다.

안전하고 효과적인 치료에 한 걸음 더 가까워지다

가족들에게는 희망적인 메시지입니다. 모든 연구, 심지어 문제를 발견하는 연구도 효과적인 치료법을 향한 길을 닦는 데 도움이 됩니다. 연구자들은 정기적인 HTT가 뇌 건강에 어떻게 도움이 되는지 이해함으로써 해로운 확장 HTT는 낮추고 정기적인 HTT에 미치는 영향은 최소화하는 약물을 더 잘 설계할 수 있습니다.

과학은 단계적인 과정입니다. 오늘날 우리가 알고 있는 것은 어제의 교훈을 바탕으로 구축된 것이며, 이 연구는 HD 퍼즐에 중요한 조각을 추가합니다. 새로운 사실이 발견될 때마다 그림이 더욱 명확해지고 안전하고 효과적인 치료법의 미래가 더욱 선명하게 다가옵니다.

요약

• 헌팅턴병은 확장된 헌팅틴(HTT)에 의해 발생하지만, 정기적인 HTT는 필수적입니다.
• 해마 신경 세포에서 규칙적인 HTT를 줄이면 시냅스는 손상되지 않았지만 핵이 파괴되어 DNA가 느슨해지고 유전자 “끄기 스위치”가 약해졌습니다.
• 이러한 결과는 일부 사냥꾼을 낮추는 약물 시험이 기대했던대로 효과가 없었던 이유 중 하나를 설명하는 데 도움이됩니다.
• 가장 중요한 것은 신약이 확장된 HTT와 일반 HTT를 얼마나 감소시키는지 고려하고 건강한 뇌 기능을 지원하는 균형을 찾아야 한다는 것입니다.

자세히 알아보기

“헌팅틴 감소는 핵 구조의 변화와 이색적 불안정성을 초래합니다.” (오픈 액세스).

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토론토 대학교 트리니티 칼리지에서 기초 유전학을 전공하며 우등 이학사 학위 마지막 해에 재학 중인 Gravity Guignard. 그녀는 데릭 반 더 쿠이 박사의 연구실에서 신경 줄기세포의 발달을 연구하고 있습니다.

올해 HD버즈상은 올해 대회를 후원하는 유전성 질환 재단(HDF)에서 수여하는 상입니다.