헌팅턴병의 빙산은 얼마나 클까요?

헌팅턴병(HD)은 유전자 코드의 C-A-G 문자가 너무 길게 반복되어 발생합니다. HD에 걸리는 모든 사람은 36개 이상의 CAG 반복을 가지고 태어나지만, 36개 이상의 CAG 반복을 가진 모든 사람이 실제로 HD 진단을 받는 것은 아닙니다. 그 이유는 아직 증상이 나타날 만큼 나이가 많지 않거나 증상이 있지만 의사로부터 정확한 진단을 받지 못했기 때문입니다. 이 때문에 얼마나 많은 사람이 HD에 걸렸는지에 대한 수학적 모델은 클리닉에서 예측 검사 또는 진단을 받은 사람의 수와 일치하지 않습니다. 연구자들은 HD를 앓고 있지만 진단을 받지 않은 사람의 수를 계산하는 새로운 방법을 시도했습니다.

반복되는 문자가 3개, 36개 이상이면 HD를 유발합니다.

HD를 유발하는 헌팅틴 유전자의 반복되는 C-A-G 글자는 책의 특정 페이지에서 세 글자가 반복되는 것과 같습니다. HD에 걸리는 사람들은 다음과 같이 36개 이상의 CAG 반복을 차례로 가지고 태어납니다: …CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CGA… (그런데 40개의 CAG가 반복됩니다.)

HD의 유전적 원인은 질병에 걸리는 모든 사람의 유전자 코드에 진단 또는 예측 테스트에 사용할 수 있는 동일하고 쉽게 식별할 수 있는 영역이 있다는 것을 의미합니다. 의사는 환자의 증상에 따라 HD가 의심되면 CAG 반복 횟수를 세는 검사를 지시합니다. 이 검사에서 헌팅틴 유전자에 36개 이상의 CAG 반복이 나타나면 그 사람은 공식적으로 HD 진단을 받게 됩니다. 이렇게 공식적으로 HD 진단을 받은 사람들을 모두 세는 것이 HD의 유병률을 측정하는 방법입니다.

그러나 36회 이상 반복된다고 해서 모두 HD 진단을 받는 것은 아닙니다. 우선, 36개 이상의 반복을 유전받았지만 아직 HD 증상이 나타날 만큼 나이가 많지 않기 때문에 예측 검사를 받기로 결정한 사람도 있을 수 있습니다. 이와 같이 36개 이상의 CAG 반복이 있는 검사 결과를 받았지만 아직 HD 증상이 없는 사람을 일반적으로 유전자 양성이라고 합니다. 이들은 아직 HD 증상이 없기 때문에 유병률에 포함되지 않습니다.

그러나 36회 이상의 CAG 반복과 HD 증상을 보이지만 검사를 받지 않은 사람들도 있습니다. 이는 HD에 대한 부정적인 사회적 낙인이나 보험 문제 때문에 의료 서비스를 적절히 이용하지 못하기 때문일 수 있습니다. 또는 자신이 HD에 걸렸다고 의심조차 해본 적이 없을 수도 있습니다. 이는 가족 중에 HD 가족력이 있거나 가족 중 HD에 걸린 사람이 처음이기 때문일 수 있습니다. 그렇다면 36회 이상의 CAG 반복을 가진 사람 중 얼마나 많은 사람이 HD 증상을 보이지만 유병률에 포함되지 않는지 의문이 생깁니다. HD용 데이터?

36회 이상 CAG가 반복되는 모든 사람을 찾는다는 것은 얼마나 큰 빙산의 일각일까요?

36회 이상 CAG가 반복되지만 의사에게 나타나지 않는 사람이 얼마나 되는지 파악하는 것은 마치 빙산과 같습니다. 물 위에 보이는 부분이 있고 보이지 않는 부분이 숨겨져 있습니다. 빙산의 눈에 보이는 부분은 36개 이상의 CAG 반복에 대해 양성 판정을 받은 사람들로, 우리는 이들을 보고 세어볼 수 있습니다.

물 밑에 있는 빙산의 크기는 36번 이상의 CAG 반복을 가지고 있지만 검사를 받지 않은 많은 사람들입니다. 빙산의 숨겨진 부분에 있는 이들 대부분은 36개 이상의 CAG 반복을 가지고 있지만 HD 증상이 나타나기에는 너무 젊습니다. 그러나 빙산의 숨겨진 부분 중 적어도 일부는 HD 증상이 있지만 검사나 진단을 받지 않은 사람들입니다.

HD 연구자들은 얼마나 많은 사람들이 36개 이상의 CAG 반복을 가지고 있는지 알아내려고 노력해 왔지만, 아직 테스트가 이루어지지 않았으며 그 해답에 가까워지고 있습니다. 일부 과학자들은 일반인 수천 명을 익명으로 테스트하여 헌팅틴 유전자에 36개 이상의 CAG 반복을 가진 사람의 수를 파악했습니다. 최신 기술과 더 많은 DNA 풀을 보유한 연구자들은 이 수치를 더욱 세분화했습니다. HD가 가장 흔한 유럽과 북미에서는 400명 중 약 1명이 36개 이상의 CAG 반복을 가지고 있다는 결론에 도달했습니다.

얼마나 많은 사람들이 HD를 가지고 있지만 검사를 받지 않나요?

400명 중 1명은 36회 이상의 CAG 반복을 경험합니다. 하지만 이들 중 일부는 HD 증상이 나타나기에는 너무 어린 사람들이라는 점을 기억하세요. 36개 이상의 CAG 반복을 가진 사람 중 실제로 HD 증상이 있지만 검사나 진단을 받지 않은 사람은 얼마나 될까요?

이 질문은 의외로 대답하기 어려운데, 빙산의 물속에서 실제로 얼마나 많은 사람들이 HD 증상을 보이는지 알 수 없기 때문입니다. 빙산의 겉으로 드러난 부분의 HD 증상을 가진 사람들 중 병원에서 검사를 받고 진단을 받은 사람들만 집계할 수 있습니다.

일부 연구자들은 빙산의 일각에 있는 많은 사람들이 HD를 시청하지 않고 있으며 앞으로도 HD를 시청하지 않을 것이라고 생각합니다. HD 가족에게는 매우 흥미로운 생각입니다! 하지만 왜 그렇게 생각할까요? 400명 중 1명은 이미 진단 검사를 받는 사람보다 훨씬 더 많기 때문입니다.

빙산의 일각인 HD의 유병률은 약 8000명 중 1명꼴입니다. 이는 실제로 의사로부터 HD 진단을 받는 사람의 수로, 36개 이상의 CAG를 가진 전체 사람의 수(400명 중 1명)보다 훨씬 적습니다(약 1/10!). 유전자 양성이지만 너무 어려서 증상이 나타나지 않는 사람들을 고려하더라도, 일부 연구자들은 이 수치가 말이 되지 않는다고 생각하는 알려지지 않은 HD 사례가 엄청나게 많을 것입니다. 다른 연구자들은 36개 이상의 CAG를 가진 대부분의 사람들이 충분히 오래 살지만 검사를 받고 적절한 진단을 받지 않는다면 결국 HD 증상이 나타날 것이라고 생각합니다. 특히 나이가 매우 많은 경우에는 HD로 인식되지 않는 증상이 나타날 수 있습니다. HD 증상이 있지만 진단을 받지 못하는 사람들을 ‘ 미진단‘이라고 합니다. 말 그대로 일부 HD 환자가 유병률에서 과소 집계되고 있다는 뜻입니다.

영리한 수학으로 문제 해결하기

매사추세츠 종합 병원의 유명한 연구 그룹은 최근 새로운 수학적 접근 방식을 사용하여 불확실성을 탐구하면서 이 문제를 해결했습니다. 그들은 위의 질문에서 출발했습니다. 얼마나 많은 사람들이 HD를 가지고 있지만 진단을 받지 않았을까?

연구진은 36개 이상의 CAG를 가지고 있고 HD 증상을 보일 수 있는 사람의 수를 추정하기 위해, 연구진은 각 CAG가 점점 길어질수록 그 수가 점점 줄어든다는 흥미로운 특징을 이용해 사람들의 CAG 반복을 분석했습니다. 17번이 가장 흔한 CAG 반복 횟수이지만, 18번을 반복하는 사람은 그 수가 적고, 19번을 반복하는 사람은 그 수가 더 적으며, 36번까지 반복하는 사람은 점점 더 적습니다.

이것이 HD가 비교적 희귀한 질환인 이유 중 하나인데, 36개 이상의 CAG 반복은 실제로 일반인에게는 매우 드물기 때문입니다. 이종민 박사와 그의 연구팀은 이 관찰을 통해 수백만 명의 사람들 중에서 36개 이상의 CAG 반복이 얼마나 많이 발견되어야 하는지 추정했습니다.

예상보다 많지만 여전히 추정치일 뿐입니다.

연구진은 325명 중 약 1명이 36개 이상의 CAG 반복을 가지고 있는 것으로 추정했습니다. 이는 앞서 언급한 익명의 연구에서 보고된 것보다 조금 더 많은 수치입니다. 하지만 이 수치는 사람들을 대상으로 직접 테스트한 것이 아니라 시뮬레이션한 수치이므로 400명 중 1명보다 더 정확한지는 알 수 없습니다.

그런 다음 연구자들은 몇 가지 추가 계산을 통해 사람들의 연령을 시뮬레이션하고, 얼마나 많은 사람들이 HD 증상을 보였을지 추정하고, 얼마나 많은 사람들이 HD 또는 다른 원인으로 사망했을지 추정했습니다. 사람들이 다른 나이에 HD에 걸리고 다른 나이에 사망한다는 점을 고려하면 이 복잡한 계산이 필요합니다. 연구팀은 이러한 계산을 36회 이상 CAG가 반복되는 총 사람 수에 적용했고, 그 결과 짜잔! 이 계산을 통해 실제로 HD 증상을 보이는 36회 이상의 CAG를 가진 사람의 수를 추정할 수 있었습니다. 마지막으로, 연구진은 이 추정치와 발표된 HD 유병률 또는 임상 진단을 통해 공식적으로 집계된 HD 환자 수를 비교했습니다. 놀랍게도 연구진은 HD 증상을 가진 사람의 약 50%만이 유병률에 포함될 수 있다고 추정했습니다.

나머지는 어떻게 되나요?

HD로 추정되는 사람의 절반이 진단을 받지 못하고 적절하게 집계되지 않는 이유는 무엇일까요? 여러 가지 잠재적인 설명이 있을 수 있습니다. 한 가지 설명은 일부 사람들이 증상이 있지만 이를 인지하지 못하거나 검사를 받으려 하지 않기 때문일 수 있습니다. 또 다른 이유는 일부 사람들은 노년기에 미묘한 증상이 나타나지만 노화로 오인하기 때문일 수 있습니다. 또는 36~39세 사이에 CAG가 반복되는 경우( 침투력 감소로 알려진 회색 영역에서 발견되는 반복)는 생각만큼 자주 HD 증상으로 이어지지 않을 수도 있습니다. 36~39번 사이의 CAG 반복은 일반 대중에게서도 발견되지만 HD 진단을 받은 사람에게는 흔하지 않습니다. 36~39번 사이의 CAG 반복이 얼마나 자주 HD 증상으로 이어질 수 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

하지만 이와 같은 연구자들은 얼마나 많은 사람들이 HD에 걸렸는지, 그리고 그들을 어떻게 찾을 수 있는지 알아내기 위해 열심히 노력하고 있습니다. HD 유전자를 가지고 있지만 질병의 증상이 나타나지 않거나 아주 늦게 발병하는 사람들이 얼마나 많은지 더 잘 이해하면 과학자들이 HD 환자의 건강 수명 및/또는 수명을 연장하고 향후 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

요약

• HD는 헌팅틴 유전자에서 36개 이상의 CAG 반복으로 인해 발생하지만, 이러한 확장이 있는 모든 사람이 진단되는 것은 아닙니다.
• 이 유전자를 가진 많은 사람들이 검사나 진단을 받지 않았기 때문에 유병률 추정치는 현실과 일치하지 않습니다.
• 인구 연구에 따르면 유럽/북미에서는 400명 중 1명(최대 325명 중 1명)이 36개 이상의 반복 증상을 가지고 있으며, 이는 임상적으로 진단된 8,000명 중 1명보다 훨씬 많은 수치입니다.
• 이러한 불일치는 두 가지 가능성을 제기합니다. 많은 보균자가 HD로 발전하지 않거나 증상이 있는 많은 사람이 진단을 받지 않은 채(미확진) 남아있을 수 있습니다.
• 새로운 수학적 모델에 따르면 HD 증상을 보이는 사람 중 약 50%만이 공식적으로 진단을 받는 것으로 나타났습니다.
• 검사 부족, 미묘한 후기 증상, 오진, 36-39회 반복 시 침투율 감소 등이 과소 집계의 원인일 수 있습니다.
• HD 유병률의 전체 ‘빙산’을 이해하는 것은 치료법을 준비하고 가족을 지원하는 데 매우 중요합니다.

자세히 알아보기

원본 연구 논문, “헌팅턴병에 대한 상당한 불확실성“(오픈 액세스).