CHDI 보고서: 3일차

팜스프링스에서 열린 CHDI 연례 HD 치료제 회의에서 보내드리는 세 번째이자 마지막 일일 보고서입니다. 뉴런 생존에 도움이 되는 화학 물질과 CHDI의 가장 진보된 실험 약물 프로그램에 대한 통찰력을 다룹니다.

성장 인자

CHDI 치료제 컨퍼런스 마지막 날은 성장 인자에 대한 세션으로 시작되었습니다. 성장 인자는 뇌에서 생성되는 화학 물질로, 뉴런이 성장하고 건강하게 오래 살 수 있도록 돕습니다. 이러한 능력 때문에 연구자들은 성장 인자가 HD 돌연변이를 가진 사람들의 뉴런을 건강하게 유지하는 데 도움이 될 수 있을지 자연스럽게 궁금해했습니다.

뇌에는 다양한 성장 인자가 존재하며, 이는 HD 연구에서 혼란스러운 부분입니다. 뿐만 아니라, 각 성장 인자는 고유한 수용체를 가지고 있습니다. 수용체는 다른 세포에서 방출된 신호 화학 물질을 ‘포착’하여 신호가 도달하는 세포 내에서 메시지를 유발하는 분자입니다. 성장 인자는 어떤 수용체와 결합하느냐에 따라 뇌세포에 다양한 영향을 미칩니다. 로스앤젤레스 시더스-시나이(Cedars-Sinai)의 클라이브 스벤젠(Clive Svendsen)은 뇌의 다양한 성장 인자에 대해 훌륭한 개요를 제공했습니다. 그는 이전에 ‘신경교세포 유래 신경영양인자’ 또는 ‘GDNF’라는 한 가지 성장 인자를 파킨슨병 환자의 뇌에 직접 주입하는 것이 유익하다는 것을 보여주었습니다. 이러한 종류의 결과는 성장 인자를 HD 치료제로 사용할 수 있다는 점에 큰 기대를 거는 이유를 설명합니다.

성장 인자가 뉴런에 그렇게 유익하다면, 왜 모든 사람에게 주지 않을까요? 생물학의 대부분의 경우처럼, 성장 인자의 작용은 매우 섬세한 균형 속에 있습니다. 너무 많은 성장 인자는 쥐의 기억력 및 기분 저하를 포함한 온갖 종류의 문제를 일으킬 수 있습니다. 뉴욕 대학교의 모세스 차오(Moses Chao)는 이러한 한계 때문에 일부 제약 회사들이 성장 인자 연구를 꺼려했다고 언급했습니다. 그의 연구실은 성장 인자가 수용체를 찾은 후에 어떤 일이 일어나는지 밝히려고 노력해왔습니다. 성장 인자가 어떻게 유익한 효과를 내는지 정확히 이해한다면, 추가 성장 인자를 뇌에 주입하려 하지 않고도 그러한 변화를 직접 유발할 수 있을 것입니다. 아데노신이라는 한 가지 화학 물질은 성장 인자에 의해 유발되는 세포 내 변화의 많은 부분을 모방하는 것으로 보입니다. 이러한 효과에 대한 더 나은 이해는 부작용이 적은 성장 인자 기반 치료법을 가능하게 할 수 있습니다.

바르셀로나 대학교의 조르디 알베르치(Jordi Alberch)는 성장 인자 BDNF(뇌유래신경영양인자)를 연구해왔습니다. BDNF는 뇌의 주름진 표면인 피질의 뉴런에서 생성되며, HD에서 가장 손상되는 깊은 뇌 영역인 선조체까지 도달합니다. 피질 세포에서 생성된 BDNF는 선조체 세포의 생존을 돕습니다. 우리는 HD 뇌에서 BDNF 수치가 낮고, 비정상적인 헌팅틴 단백질이 그 원인이라는 것을 오랫동안 알고 있었습니다. 알베르치 연구팀은 HD에서 BDNF가 비정상적으로 작용하는 이유를 밝히려고 노력해왔습니다. BDNF가 생성된 곳에서 세포의 더 먼 부분으로 이동하는 것을 기록함으로써, 그는 BDNF가 HD 돌연변이를 가진 세포 주변에서 자유롭게 움직일 수 없다는 것을 발견했습니다. 그는 또한 두 가지 다른 BDNF 수용체를 연구했습니다. HD 돌연변이를 가진 세포는 과활성 ‘p75’ 수용체와 저활성 ‘TrkB’ 수용체를 가지고 있는 것으로 보이며, 이러한 불균형은 아마도 세포를 더 빨리 죽게 만들 것입니다. 이 연구는 새로운 HD 치료법을 위한 많은 가능한 표적을 밝혀내고 있습니다.

이는 알렉스 키셀료프(Alex Kiselyov)의 발표에 완벽한 배경이 되었습니다. 그는 새로운 약물로 이러한 표적을 공략하기 위해 노력하는 CHDI 팀의 일원입니다. 그는 BDNF와 그 수용체인 TrkB 및 p75에 대한 우리의 이해를 바탕으로 CHDI가 약물을 설계하는 데 사용하는 기술을 공개했습니다. 키셀료프는 세포 외부에 있는 TrkB의 일부가 불사조의 날개와 닮았으며, 새로운 약물로 표적 삼기에 가장 좋은 영역은 날개가 만나는 지점이라고 제안했습니다. CHDI의 화학자들이 특별히 설계된 분자로 약물 후보를 개발하고 테스트하는 방식과, 이 팀만으로도 첫 번째 접근 방식이 실패할 경우를 대비하여 최소 세 가지 ‘백업 계획’을 동시에 진행하고 있다는 점을 듣는 것은 매우 흥미로웠습니다.

CHDI의 내부 프로그램

컨퍼런스의 마지막 세션은 중요한 자리였습니다. CHDI는 처음으로 참석한 과학자들에게 자체 프로그램에 대한 최신 정보를 제공했습니다. CHDI는 다른 사람들의 연구를 촉진하는 데 막대한 노력을 기울이지만, 회사 내부적으로도 여러 약물 개발 프로그램을 진행하고 있습니다. 이들은 CHDI가 가장 큰 기대를 걸고 있는 프로젝트들입니다. 최고 과학 책임자 로버트 파시피치(Robert Pacifici)는 CHDI 조직 방식의 일부 내부 변화에 대한 개요를 제공하며 세션을 시작했습니다. CHDI가 성장하여 현재 54명이 회사에 직접 근무하고 있기 때문에, HD의 다양한 측면을 연구하는 특정 연구팀으로 재편성되었습니다. 각 팀은 약물로 개발하려는 여러 프로젝트를 가지고 있습니다. CHDI는 언제든지 약 10가지의 다양한 약물 개발 프로젝트에 전력을 다하고 있습니다. 규모를 가늠해보자면, 이는 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같이 훨씬 흔한 질병을 포함하여 대부분의 대형 제약 회사들이 모든 뇌 연구 분야에서 보유하고 있는 프로그램보다 더 많은 수입니다. CHDI는 HD 약물 개발의 속도와 범위를 변화시키고 있습니다.

이러한 이해를 바탕으로, 과학 프로그램은 CHDI의 두 가지 약물 설계 노력에 대한 상세한 발표로 마무리되었습니다. 생물학 부사장 이그나시오 ‘나초’ 무뇨스-산후안(Ignacio ‘Nacho’ Muñoz-Sanjuan)은 ‘키누레닌 3-모노옥시게나제’ 또는 ‘KMO’라는 단백질을 억제하는 팀의 프로젝트에 대해 이야기했습니다. 여러 학술 연구실에서 이 단백질의 활성이 HD 쥐 모델에서 증가한다는 것을 발견했으며, 이를 차단하는 것이 증상 완화에 도움이 될 수 있다고 생각합니다. 그러나 무뇨스-산후안이 보여주었듯이, 약물 설계는 복잡합니다. 신체의 각 단백질은 매우 특정한 일을 하도록 만들어진 작고 복잡한 기계입니다. 대부분의 약물은 이러한 작은 기계를 표적 방식으로 차단함으로써 작동합니다. 왜냐하면 특이성이 없으면 약물이 다른 표적을 차단하여 부작용을 일으킬 것이기 때문입니다. KMO 차단이 HD에 도움이 될지 이해하기 위해 CHDI는 여러 가지 새로운 유형의 유전자 변형 쥐를 사육하고, 기증된 뇌의 인간 조직을 신중하게 조사했으며, 이를 표적으로 하는 약물을 설계하기 위해 엄청난 양의 화학 연구를 수행했습니다. KMO가 적은 HD 쥐는 어떤 면에서는 개선되었지만 다른 면에서는 더 나빠졌으므로, 상황은 복잡하지만 KMO를 표적으로 하는 약물 개발이 여전히 가치 있다는 데 동의합니다. CHDI는 HD 동물 모델에서 테스트하기 전에 추가로 다듬고 있는 여러 맞춤형 KMO 약물 후보를 보유하고 있습니다. 약물 개발은 엄청나게 어렵고, 실패는 매우 흔합니다. 대부분의 아이디어는 효과적인 약물로 이어지지 않습니다. CHDI가 여기서 하고 있는 것처럼 각 아이디어를 철저히 테스트해야만 무엇이 효과가 있고 무엇이 효과가 없는지 알아낼 수 있습니다.

회의의 마지막 발표는 CHDI 화학 부사장 셀리아 도밍게스(Celia Dominguez)가 맡았습니다. 의약 화학자로서 그녀는 신체의 특정 표적을 공략하는 약물을 찾고 설계하는 데 전문성을 가지고 있습니다. 그녀가 발표한 프로젝트는 HDAC4라는 단백질의 활성을 감소시키는 약물을 찾는 것이었습니다. 11가지 HDAC 단백질이 있으며, 이들은 모두 세포 핵 내 DNA를 노출시키는 역할을 합니다. 비정상적인 헌팅틴 단백질이 손상을 일으키는 한 가지 방법은 유전자의 켜짐/꺼짐을 변경하는 것이므로, HDAC 단백질의 활성을 줄일 수 있다면 DNA 노출이 줄어들어 일부 문제를 피할 수 있을 것입니다. HDAC 억제제 약물은 HD 쥐 모델에서 효과가 있는 것으로 나타났지만, 심각한 부작용이 있습니다. 런던의 길 베이츠(Gill Bates) 교수팀의 중요한 연구는 HDAC4가 11가지 HDAC 단백질 중 가능한 HD 치료를 위한 좋은 표적이 될 가능성이 가장 높다는 것을 보여주었습니다.

약물 개발 회사인 바이오포커스(BioFocus)와 협력하여 도밍게스는 HDAC4에 작용할 약물을 만드는 데 인상적인 진전을 이루었습니다. 첫 번째 단계는 HDAC4의 어떤 부분이 활성 상태인지, 그리고 그 부분의 모양이 어떤지 이해하는 것입니다. 도밍게스는 이를 “까다로운 주머니”라고 묘사했는데, 이는 많은 분자들이 그 안에 딱 맞는 올바른 모양을 가지고 있지 않기 때문입니다. 기존 약물에서 시작하여 팀은 구조에 작은 변화를 주고 각 새로운 약물이 주머니에 얼마나 잘 맞는지 테스트하며, 동시에 부작용 위험의 균형을 맞추고 인간에게 투여될 경우 약물이 뇌에 도달할 가능성을 극대화하려고 노력합니다. 약물의 성능 한 가지 측면을 개선하면 다른 측면이 악화되는 경우가 너무 많기 때문에 어려운 과정입니다. 그러나 도밍게스는 단호한 약물 탐색자이며, 올해 6월까지 HD 쥐에서 테스트하기에 충분히 바람직한 특성을 가진 후보 약물을 확보할 것이라고 확신합니다. 그러한 낙관론은 컨퍼런스를 마무리하는 데 훌륭한 메시지였습니다.

마무리 결론

이번 컨퍼런스가 마무리될 무렵, 중요한 새로운 연구가 발표되었고 전례 없는 개방성과 협력의 분위기였다는 느낌이 들었습니다. 우리는 HD 환자들에게 매년 효과적인 치료법 없이 시간이 흐를 때마다 아무것도 이루어지지 않는 것처럼 느껴질 수 있다는 것을 알고 있습니다. 그러나 이러한 회의는 얼마나 많은 일이 일어났고 어떤 실질적인 진전이 이루어지고 있는지 평가할 기회입니다. 결정적으로, 이러한 회의는 과학자들이 새로운 관계를 맺고 서로의 연구를 촉진할 수 있도록 합니다.

저희의 일일 업데이트가 효과적인 치료라는 공동의 목표를 향해 과학이 작지만 중요한 발걸음을 내딛는 방식을 조금이나마 느끼게 해드렸기를 바랍니다. 마지막으로, CHDI의 최고 과학자 세 명과의 인터뷰에 대한 저희 기사를 기대해 주세요. 곧 공개될 예정입니다.

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• CHDI 재단
• 진 베리타스 블로그
• 파킨슨병 GDNF 치료법에 대한 네이처 논문 (오픈 액세스)