TRACK-HD 연구에서 증상 전 HD 유전자 변이 보인자와 환자에게서 유의미한 변화가 나타났어.
TRACK-HD 연구의 1년 보고서에 따르면, 증상 전 HD 유전자 변이 보인자에게서 여러 변화가 나타났어.
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HD 유전자 변이를 가진 사람들을 대상으로 한 관찰 연구인 TRACK-HD는 연구 첫 해 동안의 변화를 설명하는 데이터를 발표했어. 이 데이터는 HD 환자를 1년 동안 관찰했을 때 여러 변화가 확실하게 관찰될 수 있음을 보여주며, 이는 약물 임상시험 계획에 도움이 될 수 있어. 특히 뇌 영상 촬영을 통해 HD 유전자 변이로 인한 변화를 명확하게 확인할 수 있었어.
약물 임상시험과 평가 변수
모든 HD 환자들은 HD에 효과적인 치료법을 발견할 수 있는 성공적인 약물 임상시험을 기대하고 있어. 효과적인 약물을 찾는 것은 어렵지만, 이를 시험하는 과정 또한 복잡해. HD 임상시험의 어려움 중 하나는 약물이 효과가 있었는지 여부를 결정하기 위해 무엇을 측정해야 할지 아는 것이야. 암 치료제는 약물을 복용한 환자의 종양 크기를 복용하지 않은 환자와 비교하여 시험할 수 있다고 쉽게 상상할 수 있어. 이 예시에서 종양 크기는 실제로 측정되는 것이기 때문에 우리가 임상시험의 ‘평가 변수(endpoint)’라고 부르는 것이야. 약물 임상시험은 이러한 평가 변수 측정값을 기반으로 성공하거나 실패해.
HD 치료제를 시험하는 것은 암 예시보다 조금 더 복잡해. 이 질병과 관련된 전형적인 움직임(무도병)이 있지만, 이는 뇌에 상당한 손상이 이미 발생한 후에야 나타나. 또한, DNA 검사를 통해 증상이 나타나기 전에 HD가 발병할 사람들을 식별할 수 있기 때문에, 우리는 운동 증상이 나타날 때까지 기다리기보다는 사람들이 아직 건강할 때 HD 발병을 지연시키는 약물로 치료하고 싶어. 그래서 우리는 어떤 변화가 일찍 발생하는지 파악하고, 그중 어떤 것이 치료 임상시험의 평가 변수로 사용될 만큼 충분히 민감한지 결정해야 해.
TRACK-HD
캐나다, 프랑스, 네덜란드, 영국에 연구 거점을 둔 TRACK-HD 임상시험은 이 질문에 답하는 것을 목표로 해. 참가자들은 3년 동안 매년 한 번 방문해. 각 환자의 첫 번째, 즉 ‘기준선’ 방문은 2008년 1월에서 8월 사이에 이루어졌어. 첫 번째 후속 방문은 2009년 1월에서 8월 사이에 이루어졌어. 이 임상시험은 PREDICT-HD 연구와 유사하지만, 약물 임상시험과 더 비슷하게 설계되었어. 이는 연구 기간이 더 짧고(3년), 이 기간 동안 변화하는 증상만을 살펴보도록 설계되었다는 의미야. 약물 임상시험은 운영 비용이 매우 비싸기 때문에, 기간이 짧을 가능성이 높고, 어떤 면에서 TRACK-HD는 이러한 후속 연구를 위한 ‘예행연습’과 같아.
처음 두 번의 평가 결과는 방금 The Lancet Neurology 저널에 발표되었어.
기준선 차이와 종단적 데이터의 필요성
TRACK-HD의 기준선 방문은 HD 유전자 변이를 가진 사람들을 다양한 단계에서, 그리고 변이를 가진 사람들과 변이가 없는 대조군 사이의 차이를 찾기 위해 수행되었어. 이미 이러한 변화를 보여준 연구들이 있었기 때문에, TRACK-HD 연구가 이러한 효과를 더 자세히 측정하는 것이 중요했어. 또한, HD는 발병하는 데 수년 또는 수십 년이 걸리기 때문에, HD 환자에게서 기준선에서 보이는 차이가 커 보일 수 있지만, 실제로는 오랜 시간에 걸쳐 매우 느리게 발생하는 변화 때문일 수 있어. 이러한 종류의 차이는 후속 연도의 변화가 매우 작고 측정하기 어렵기 때문에 약물 임상시험의 좋지 않은 평가 변수가 될 거야. TRACK-HD 기준선 데이터는 2009년에 발표되었으며, HD 유전자 변이 보인자와 환자에게서 여러 중요한 차이를 보여주었어.
연구 분야: 뇌 영상, 인지, 운동 및 정신과
이러한 ‘변화’는 무엇일까? TRACK-HD 연구는 각 피험자에 대해 많은 측정을 수행하고 있어. 자기공명영상(MRI)은 각 피험자의 뇌에 대한 상세한 3차원 이미지를 포착해. 운동(움직임) 증상은 첨단 안구 운동 추적 및 기타 정교한 도구를 포함한 여러 가지 방법으로 측정되고 있어. 여러 테스트는 피험자의 지적(또는 ‘인지’) 기능과 정서적 안녕을 테스트하도록 설계되었어. 마지막으로, 의사들이 HD 징후를 평가하는 데 사용해 온 여러 평가 척도가 있으며, 이 또한 측정되어 TRACK-HD 과학자들이 자신들의 정보를 이전 임상시험과 비교할 수 있게 했어. 이처럼 많은 테스트가 진행되었고, TRACK-HD 참가자들은 전체 HD 커뮤니티에 기여한 공로를 인정받아야 해.
가장 민감한 측정치
각 피험자의 기준선 데이터를 통해 TRACK-HD 과학자들은 첫 해 동안 각 측정값의 변화를 살펴볼 수 있었어. 수십 가지 측정값 중에서 뇌 영상에서 얻은 측정값이 가장 민감했어. 수백 개의 3차원 이미지에서 변화를 분석하는 것은 어렵기 때문에, TRACK-HD 과학자들은 관찰된 변화가 기술적인 문제 때문이 아님을 확인하기 위해 세 가지 완전히 다른 기술을 사용했어. 각 기술에서 얻은 결과는 서로 매우 잘 일치하여, 우리가 뇌의 실제 변화를 측정하고 있다는 확신을 주었어.
HD 유전자 변이를 가진 사람들은 전체 뇌 부피가 더 빠르게 감소하는데, HD 유전자 변이가 없는 사람들도 1년 동안 뇌가 위축되기는 해. HD에 매우 민감하다고 알려진 뇌의 특정 부위인 미상핵과 피각은 HD 유전자 변이를 가진 사람들에게서 훨씬 더 빠르게 퇴화했어. 이 연구는 또한 뇌의 백질이 조기에 손실되는 것을 발견했는데, 백질은 뇌의 ‘배선’ 역할을 하기 때문에 중요한 부분이야.
HD 유전자 변이 보인자에게서 일부 지적 기능 테스트, 특히 원 그리기 테스트 결과가 더 나빴어. 이 간단한 과제는 피험자가 컴퓨터 화면에 원을 정확하게 그리는 것을 요구하며, 이는 미세한 움직임 제어가 필요해. 이 과제 수행 능력은 증상 예상 발병 시점으로부터 몇 년 전인 사람들을 포함하여 HD 유전자 변이를 가진 거의 모든 그룹에서 퇴화했어. HD 임상시험에 사용된 다른 여러 인지 기능 테스트는 1년 동안 충분히 변하지 않아 증상 전 HD 유전자 변이 보인자를 대상으로 한 단기 약물 임상시험에서 유용하지 않았어.
이미지 출처: Life Science Databases
기준선 방문 시 HD 유전자 변이 보인자에게서 짜증과 무관심을 포함한 어려운 감정 행동이 더 자주 나타났어. 하지만 후속 연구에 따르면, 이러한 증상들은 1년 동안 크게 변하지 않았어. 이러한 종류의 측정값은 단기 약물 임상시험의 좋은 근거가 되지 못할 수 있어. 이는 흥미로운데, 짜증과 무관심 같은 HD의 일부 증상은 매우 느리게 발달하는 반면, 다른 변화는 더 갑작스러울 수 있다는 것을 의미하기 때문이야.
검정력 분석과 미래
각 TRACK-HD 환자에 대한 수십 가지 측정값 중에서, 뇌의 미상핵 부위 조직 손실이 가장 명확하게 관찰된 변화였어. 이 조직 손실은 HD의 예상 운동 증상이 나타나기 수년 전인 경우를 포함하여 관찰된 모든 HD 유전자 변이 보인자 그룹에서 일관되게 더 높았어. 이 정보는 이 연구를 수행하는 과학자들이 이 뇌 부위의 부피를 측정하는 것이 HD 약물 임상시험의 좋은 평가 변수가 될 수 있다고 제안할 수 있게 해줘.
이 정보를 활용한 임상시험은 어떤 모습일까? 임상시험이 결정적인 정보를 제공하도록 보장하려면 몇 명의 사람이 참여해야 할까? 관찰된 변화를 사용하여 TRACK-HD 과학자들은 결정적인 정보를 제공하기 위해 연구 규모가 얼마나 커야 하는지 계산할 수 있어. 이를 위해 우리는 우리 약물이 얼마나 효과적일지 추정해야 해. 만약 약물이 미상핵 부피 손실을 20% 늦춘다면, 우리는 354명의 환자에게 약물을 투여하고, 354명의 환자에게 위약 또는 대조 물질을 투여해야 할 거야. 이 환자 수는 약물이 효과가 있었는지 여부를 판단하기에 충분한 정보를 제공해 줘. 미상핵 위축을 40% 예방하는 더 강력한 약물은 약물을 복용할 환자 89명과 위약을 복용할 환자 89명만을 필요로 할 거야.
이는 희망적인 소식이야. 왜냐하면 HD 커뮤니티는 이러한 규모의 약물 임상시험을 채울 수 있음을 보여주었기 때문이야. 예를 들어, 현재 진행 중인 코엔자임 Q10 임상시험에는 608명의 참가자가 있고, CREST-E는 650명을 대상으로 크레아틴을 시험하고 있어. TRACK-HD는 우리가 올바른 약물을 찾을 수 있다면, 성공적으로 시험할 수 있을 것이라는 희망을 줘.
자세히 알아보기
- Brain Research Bulletin에 실린 논문으로, MRI 변화가 사람이 언제 HD 증상을 보일지 예측하는 데 어떻게 유용할 수 있는지 설명하고 있어 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
- Chen (2000)의 Nature Medicine 논문으로, 미노사이클린이 HD 생쥐를 손상으로부터 보호하는 것에 대한 내용이야 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
- Stack (2006)의 논문으로, HD 생쥐의 미노사이클린 치료에 대한 내용이야 (전체 논문은 유료 또는 구독 필요)
- PREDICT-HD는 HD 분야에서 진행 중인 또 다른 대규모 바이오마커 연구야
