KMO 억제제 약물이 헌팅턴병 쥐의 수명을 연장해
헌팅턴병 쥐를 대상으로 한 새로운 ‘KMO 억제’ 약물 실험에서 긍정적인 결과가 나왔어
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해로운 뇌 화학 물질과 보호적인 뇌 화학 물질의 균형을 변화시키는 KMO라는 효소는 수년간 헌팅턴병 치료법 연구의 초점이었어. 이제 KMO 억제제 약물의 첫 긍정적인 결과가 과학 저널 셀(Cell)에 발표되었어. HDBuzz가 조사해 봤어…
퀸과 카이나 – 선과 악의 고전적인 이야기
KMO 이야기는 헌팅턴병을 유발하는 유전자가 발견되기 10년 전인 1983년에 시작되었어. 로비 슈바르츠 박사는 퀴놀린산, 즉 퀸이라는 독소를 쥐의 뇌에 주입하면 헌팅턴병 환자의 뇌와 유사한 손상이 발생한다는 것을 알아냈어. 퀸은 뉴런을 과도하게 자극하여 죽게 함으로써 손상을 일으키는데, 이를 흥분독성 세포사라고 해.
퀸은 단순히 병에 든 독이 아니라, 단백질 분해의 부산물로 뇌에서 자연적으로 생성돼. 효소라고 불리는 여러 화학적 기계들이 분해 라인처럼 일련의 연속적인 단계로 단백질을 분해해. 퀸 생성 과정에서 몇 단계 뒤에 이 이야기의 핵심 효소인 키누레닌 모노옥시게나제, 즉 친구들 사이에서는 KMO가 있어.
KMO의 활동은 단백질 분해 경로가 어느 방향으로 흐르는지 결정해. KMO가 더 활발하면 독성 화학 물질인 퀸이 생성돼. KMO 활동이 적으면 대신 키누렌산, 즉 카이나가 만들어져.
카이나의 효과는 퀸의 효과와 반대야. 카이나는 퀸과 같은 화학 물질로 인한 손상으로부터 뇌를 실제로 보호해.
요약하자면, 카이나는 ‘좋은 녀석’이고 퀸은 해로워. KMO는 균형을 퀸이 많고 카이나가 적은 쪽으로 기울게 해. 따라서 KMO의 활동을 줄이는 것이 흥분독성 손상으로부터 뉴런을 보호하는 한 가지 방법일 수 있어.
KMO가 헌팅턴병과 관련이 있을까?
음, 그래. 2005년에 폴 무초프스키 박사가 이끄는 연구팀은 헌팅턴병 유전적 변이를 가진 효모 세포를 연구했고, KMO 유전자를 끄면 변이의 해로운 영향으로부터 세포를 보호한다는 것을 발견했어.
헌팅턴병에서 KMO의 역할에 대한 주장은 바로 이번 주에 더욱 강화되었어. 레스터 대학교의 플라비오 지오르지니 박사 연구팀이 KMO가 헌팅턴병 초파리 모델에서도 유사한 효과를 보인다는 것을 확인했다고 발표하면서 말이야.
한편, 측정 결과 헌팅턴병 환자의 뇌에서 퀸 수치는 비정상적으로 높고 카이나 수치는 낮은 것으로 나타났어. 이는 균형이 회복되지 않으면 흥분독성 손상을 유발할 수 있는 상황이야.
약물
샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 무초프스키 연구팀은 뉴런을 보호할 수 있기를 바라며 KMO를 차단하거나 ‘억제’하는 약물을 만들기로 했어. 무초프스키 연구팀의 5년간의 노력의 결과가 과학 저널 셀(Cell)에 막 발표되었어.
KMO를 억제하는 약물은 이미 있었어. Ro 61-8048이라고 불리지만, 우리는 Ro-61이라고 부를게. 무초프스키는 Ro-61이 체내에서 너무 빠르게 분해된다는 것을 알았기 때문에, 더 오래 지속되는 새로운 분자로 Ro-61을 변형하기 시작했어. 그는 이 새로운 약물을 JM6라고 불렀고, 신체가 이를 점진적으로 활성 KMO 억제제인 Ro-61로 전환하기를 바랐어.
임상 시험
무초프스키 연구팀은 헌팅턴병 유전 모델 쥐인 R6/2 쥐에게 JM6를 시험하기로 결정했어. 이 쥐들은 한 달 정도 만에 빠르게 증상이 나타나고, 보통 3~4개월 후에 죽어.
쥐들에게 먹이에 JM6를 주자, 수명이 상당히 늘어났어. 치료받지 않은 쥐의 절반은 13주 이내에 죽었지만, JM6를 투여받은 쥐의 절반이 죽는 데는 2주가 더 걸렸어. 이는 15% 개선된 결과야.
“JM6가 헌팅턴병 쥐의 뇌를 보호할 수 있는 것 같아. 특이하고 우회적인 경로를 통해서 말이야.”
무초프스키 연구팀은 JM6를 투여받은 쥐의 뇌를 현미경으로 검사했어. 놀랍게도, 돌연변이 헌팅틴 단백질의 축적에는 변화가 없었어. 하지만 두 가지 중요한 차이가 발견되었어. 첫째, 시냅스라고 불리는 뉴런 간의 연결이 더 건강해 보였고, 둘째, 미세아교세포라고 불리는 뇌 면역 세포의 활성화 증거가 적었어.
비하인드 스토리: 어떻게, 그리고 왜?
이런 긍정적인 결과의 비하인드 스토리를 살펴보고, 약물이 어떻게 작용하고 왜 그런 효과를 냈는지 알아내는 것은 항상 중요해. 무초프스키 연구팀이 바로 그렇게 했고, 결과는 꽤 놀라웠어.
쥐들에게 JM6를 한 번 투여했을 때, 예상대로 혈액 내 약물 수치가 상승했어. 신체가 JM6를 Ro-61로 전환함에 따라 혈액 내 Ro-61 수치도 상승했어. 놀라운 점은 두 약물 모두 뇌에 전혀 도달하지 못했다는 거야. 두 화학 물질 모두 혈액에서 뇌로 많은 분자가 넘어가는 것을 막는 방어막인 혈뇌장벽에 의해 차단되었어.
하지만 약물이 뇌에 도달하지 못한다면, JM6를 투여받은 쥐의 현미경에서 관찰된 뇌 개선을 어떻게 유발할 수 있었을까?
뇌 안팎에 동일한 화학 경로가 많이 존재한다는 점을 고려할 때, 무초프스키는 약물이 백혈구에서 KMO를 억제하여 뇌를 보호하는 ‘좋은 녀석’인 카이나와 유사한 키누레닌이라는 화학 물질을 생성하게 하는 것은 아닌지 궁금해했어.
우리는 키누레닌이 혈뇌장벽을 통과할 수 있고, 뇌에 들어가면 카이나로 전환된다는 것을 알고 있어. 이것이 약물이 뇌를 보호하는 방식일까?
이 아이디어를 시험하기 위해 연구팀은 미세투석이라는 기술을 사용하여 몇 가지 추가 연구를 수행했어. 미세투석은 연구자들이 살아있는 뇌의 화학 물질 수치를 측정할 수 있게 해줘.
미세투석을 사용하여 무초프스키는 JM6가 혈류에 주입된 후 뇌의 카이나 수치가 급격히 상승했으며, 이 카이나가 뇌 내 키누레닌 전환에서 비롯된 것임을 확인했어.
다시 한번 요약할 시간
그래서 JM6가 헌팅턴병 쥐의 뇌를 보호할 수 있는 것 같지만, 꽤 우회적인 경로를 통해서야. 먼저 혈액 내 JM6가 Ro-16으로 전환되고, 그 다음 Ro-16이 혈액 세포에서 KMO를 억제하여 키누레닌 생성을 유발해. 그 후 키누레닌은 혈뇌장벽을 넘어 뇌로 들어가고, 거기서 최종적으로 카이나로 전환돼.
상황을 더 복잡하게 만들자면, 무초프스키는 그의 논문에서 카이나가 여러 가지 다른 방식으로 뇌를 보호할 수 있다고 지적해. 전기적 및 화학적 신호 변경부터 뇌의 면역 체계 억제 또는 세포 내 에너지 생산 개선에 이르기까지 말이야.
JM6가 알츠하이머병에도 효과가 있을까?
카이나와 퀸 사이의 균형 변화가 알츠하이머병에서도 관찰되기 때문에, 무초프스키는 알츠하이머병 유전 모델 쥐에게도 JM6를 시험하기로 결정했고, 긍정적인 결과를 얻었어.
헌팅턴병 쥐에서처럼 JM6는 해로운 단백질 축적에 영향을 미치지 않았지만, 시냅스에 대한 질병 손상은 막았어. JM6로 치료받은 알츠하이머병 쥐들도 기억력 및 불안 미로 테스트에서 치료받지 않은 쥐들보다 더 나은 성과를 보였어. 다시 말하지만, 이러한 개선은 뇌의 카이나 수치 증가와 함께 나타났어.
분명 좋은 소식이야
어떤 식으로 보든, 이것은 KMO 억제제 약물(헌팅턴병 치료의 완전히 새로운 종류)이 헌팅턴병에서 발생하는 일부 손상으로부터 보호할 수 있음을 확인하는 흥미로운 연구야. R6/2 헌팅턴병 쥐에서 나타난 생존율 개선은 분명 좋은 소식이야.
무초프스키는 JM6가 비교적 짧은 시간 안에 인간 임상 시험에 적합할 것이라고 낙관하고 있어. 알츠하이머병 쥐 실험의 긍정적인 결과는 약물이 빠르게 진행될 가능성을 높여 헌팅턴병 환자들에게 잠재적인 이점을 더해줄 거야.
JM6가 환자들을 위한 성공적인 치료법이 되든 안 되든, 뇌 외부의 세포에 작용하여 뇌 내 질병을 변화시킬 수 있다는 생각은 헌팅턴병 치료 후보 약물에 대한 우리의 사고방식에 상당한 변화를 가져다줘. 혈뇌장벽을 통과할 수 없다는 것이 우리가 항상 생각했던 것처럼 결정적인 장애물이 아닐 수도 있다는 거야.
함정은 뭘까?
이런 좋은 소식은 축하해야 해. 동시에 HDBuzz는 약간의 회의적인 시각을 갖는 것이 항상 건강하다고 믿어. 헌팅턴병 환자와 가족들은 치료법으로 이어지지 않는 흥미로운 발견에 대해 듣는 것에 너무나 익숙해. KMO 억제제는 아직 초기 단계야. 그렇다면 여기서 발생할 수 있는 잠재적인 문제점은 무엇일까?
한 가지 주의할 점은 JM6를 투여받은 헌팅턴병 쥐는 더 오래 살았지만, 증상 개선은 보이지 않았다는 거야. 이는 R6/2 쥐가 매우 빠르게 진행되는 질병을 가지고 있기 때문일 수 있어. 하지만 인간 헌팅턴병 환자에게서 어떤 결과가 나타날지 확실히 예측하기는 어려워. 그들도 JM6를 투여받으면 더 오래 살 수 있을까? 그리고 그 과정에서 더 나아지고 더 잘 기능할 수 있을까? 현재로서는 알 수 없어.
또 다른 생각해 볼 점은 JM6가 작용하는 매우 간접적인 방식이야. 약물을 삼키는 것과 카이나의 보호 효과 사이에는 많은 단계가 있어. 이는 장점이 될 수 있어. 무초프스키가 지적했듯이, 약물의 효과를 균등하게 하여 약물을 더 안전하게 만들 수 있어. 반면에, 각 추가 단계는 인간 환자에게는 잘 작동하지 않을 수도 있는 부분이야.
이러한 문제들을 확실히 해결할 수 있는 유일한 방법은 JM6를 인간에게 시험하는 거야. 인간 임상 시험은 설정, 모집 및 실행에 수년이 걸릴 거야. 그동안 우리는 다른 헌팅턴병 동물 모델에서 약물을 연구하여 더 많은 정보를 얻을 수 있을 거야.
마지막 한마디
우리는 이 KMO 억제제 연구 결과에 대해 오랫동안 기대해 왔어. 그리고 권위 있는 저널에 실린 이 긍정적인 보고서는 무초프스키와 KMO 분야를 연구하는 다른 연구자들의 작업에 큰 힘을 실어줘. 곧 KMO에 대한 더 많은 소식이 있을 것이고, HDBuzz가 그 소식을 전해줄 거야.
