헌팅턴병의 유전적 ‘회색 지대’: 이것이 모두 무엇을 의미할까요?
중간 대립유전자와 불완전 침투도 – 헌팅턴병의 유전적 ‘회색 지대’ 설명
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많은 요청에 따라, 헌팅턴병 유전자 검사 논의에서 자주 언급되는 유전적 ‘회색 지대’인 ‘중간 대립유전자’와 ‘불완전 침투도’라는 종종 혼란스러운 주제에 대한 특별 기사입니다.
헌팅턴병 유전자 검사를 받는 것은 매우 걱정스러운 시간입니다. 결과를 들으러 갈 때 듣고 싶은 유일한 것은 HD가 발병할지 여부입니다. 대부분의 사람들은 이 질문에 명확한 답을 얻지만, 소수의 경우 ‘불완전 침투 대립유전자’ 또는 ‘중간 대립유전자’로 알려진 ‘회색’ 영역의 결과를 받기 때문에 답이 그렇게 간단하지 않습니다. 이러한 결과의 의미는 혼란스러울 수 있지만, 이 기사가 상황을 명확히 하는 데 도움이 되기를 바랍니다.
유전학적 기본 사항
유전자는 DNA라고 불리는 유전 물질로 구성됩니다. DNA는 모든 생명체의 암호이며 A, C, G, T의 4가지 ‘문자’ 조합으로 이루어져 있습니다. 과학적으로 이러한 유전적 문자는 ‘뉴클레오타이드 염기’라고 불립니다.
HD 유전자는 헌팅틴 단백질의 암호를 제공하며, 모든 사람은 이 유전자를 부모로부터 각각 하나씩 두 벌 물려받습니다. HD를 유발하는 유전적 돌연변이는 HD 유전자 내에 반복되는 긴 C-A-G 뉴클레오타이드 서열입니다.
과학자들은 전문 용어를 좋아해서 때로는 유전자 대신 ‘대립유전자’라는 용어를 사용하지만, 기본적으로 이 용어들은 같은 의미입니다.
HD 유전자의 CAG 반복 횟수는 개인이 평생 동안 HD를 발병할지 여부를 결정합니다. 모든 사람은 HD 유전자를 두 벌 가지고 있는데, 하나는 아버지로부터, 다른 하나는 어머니로부터 물려받습니다. HD 검사는 혈액 샘플에서 얻은 DNA를 사용하여 개인의 두 HD 유전자 모두에서 CAG 반복 길이를 측정하는 것을 포함합니다.
HD 유전자의 CAG 반복 횟수는 10개 미만에서 120개 이상까지 다양할 수 있습니다. 평균 CAG 반복 횟수는 약 17개입니다. HD는 ‘우성’ 질환으로, 개인이 두 HD 유전자 중 하나만 정상보다 많은 CAG 반복 횟수를 가지고 있어도 질병이 발병할 수 있음을 의미합니다.
두 가지 사실은 매우 명확합니다:
만약 어떤 사람의 HD 유전자 두 벌 모두 26개 이하의 반복을 포함한다면, 그들은 HD가 발병하지 않을 것이며, 그들의 자녀 중 누구도 발병하지 않을 것입니다.
그리고
만약 어떤 사람의 HD 유전자 한 벌이 40개 이상의 반복을 가지고 있다면, 그들은 평생 동안 HD가 발병할 것이며, 그들의 자녀 각자는 확장된 HD 유전자를 물려받을 50%의 위험이 있습니다.
40개 이상의 반복을 가진 HD 유전자는 완전 침투 유전자라고 불립니다. 이는 다른 원인으로 조기에 사망하지 않는 한, 그 사람이 평생 동안 HD가 확실히 발병할 것임을 의미합니다.
‘회색 지대’
HD 유전자의 반복 길이가 27개에서 39개의 CAG 사이일 때 결과의 임상적 의미는 더 복잡해지며, 이는 종종 ‘회색 지대’로 설명됩니다.
36개에서 39개의 반복을 포함하는 HD 유전자를 가진 사람들은 ‘불완전 침투도’ 범위에 속합니다. 이 범위에 속하는 일부 사람들은 질병 증상을 발병할 것이고, 다른 사람들은 발병하지 않을 것입니다.
불행히도, 불완전 침투 유전자를 가진 사람들 중 누가 질병을 발병할지 또는 발병하지 않을지 예측하는 것은 불가능합니다. 증상이 나타나더라도, 보통 나중에 발병하며 일반적으로 덜 심각합니다.
‘불완전 침투도’ 범위의 HD 유전자를 가진 개인의 자녀는 각각 ‘불완전’ 또는 ‘완전’ 침투도를 가진 유전자를 물려받을 50%의 위험이 있습니다.
반면에 ‘중간 대립유전자’는 27개에서 35개의 CAG 반복 길이를 가집니다. 중간 대립유전자를 가진 사람들은 스스로 HD가 발병하지 않지만, 그들의 자녀에게 HD가 발병할 위험이 있을 수 있습니다.
미래 세대는 어떨까요?
HD 유전자의 CAG 반복 횟수는 다음 세대로 전달될 때 불안정할 수 있습니다. 이는 유전자가 부모에서 자녀에게 전달될 때 CAG 반복 횟수가 증가하거나 감소할 수 있음을 의미합니다.
HD 유전자가 왜 불안정한지는 확실히 알 수 없지만, 세포가 DNA를 얼마나 정확하게 복사하는지와 관련이 있다고 생각합니다. 만약 ‘CAG’를 50번 입력하라고 요청받았다면, 실수로 몇 개의 ‘CAG’를 더 입력하거나 몇 개 덜 입력하게 될 수도 있습니다. DNA를 복사하는 세포 내 기계도 반복적인 DNA의 긴 길이를 복사할 때 실수를 합니다.
반복 길이의 변화는 다음 세대로 더 많은 CAG 반복이 전달될 때 ‘확장’이라고 불리며, 더 적은 CAG 반복이 전달될 때 ‘축소’라고 불립니다.
불안정한 HD 유전자는 다음 세대에 어떤 일이 일어날지 예측하는 데 문제를 일으킵니다. 중간 대립유전자(27~35개 반복)를 가진 사람들은 스스로 HD 증상을 겪지 않겠지만,
마찬가지로, 불완전 침투 유전자(36~39개 반복)를 가진 사람은 유전자가 확장될 경우 자녀에게 완전 침투 유전자를 전달할 수 있습니다.
몇 가지 요인이 확장이 발생하는지 여부에 영향을 미칠 수 있습니다. 첫 번째는 CAG 반복의 시작 길이입니다. 26개 이하의 정상 반복 길이는 안정적이며, 전달될 때 변하지 않습니다. 그러나 완전 침투 유전자, 즉 40개 이상의 반복 길이를 가진 유전자는 다음 세대에서 확장될 가능성이 더 높습니다.
중간 및 불완전 침투 대립유전자는 일반적으로 완전 침투 유전자보다 더 안정적이지만, 여전히 확장되어 다음 세대에서 더 긴 반복 길이를 유발할 수 있습니다.
CAG 반복 확장에 영향을 미치는 다른 요인으로는 부모의 성별과 나이가 있습니다. 아버지는 어머니보다 확장된 CAG 반복 횟수를 가진 HD 유전자를 전달할 가능성이 훨씬 더 높습니다. 하지만 자녀의 성별은 차이를 만들지 않습니다.
나이 든 아버지는 젊은 아버지보다 확장된 복사본을 전달할 가능성이 더 높습니다. 이는 남성의 평생 동안 새로운 정자가 생성되어 나이가 들수록 DNA 복사 오류가 더 많이 발생할 수 있기 때문일 수 있습니다.
현재로서는 중간 또는 불완전 침투 대립유전자를 가진 사람들의 CAG 반복 확장 위험을 정확히 추정하는 것은 불가능합니다. 하지만 중간 또는 불완전 침투 대립유전자를 가진 사람들이 확장된 대립유전자를 자녀에게 전달할 위험은 작다고 여겨집니다.
가족력의 중요성.
알려진 가족 구성원 중에 이 질환을 가진 사람이 없더라도 HD가 발병할 수 있습니다. HD 환자의 약 10%는 가족력이 없습니다.
때로는 부모나 조부모가 파킨슨병과 같은 다른 질환으로 오진되었지만 실제로는 HD를 앓고 있었기 때문입니다. 이제 신뢰할 수 있는 유전자 검사가 있기 때문에, 이런 일은 예전만큼 자주 발생하지 않습니다.
다른 가족에서는 HD가 발병했을 부모가 증상을 보이기 전에 다른 원인으로 사망했지만, 이미 유전자를 자녀에게 전달했기 때문에 HD가 처음으로 나타나기도 합니다.
이전 가족력이 없는 가족에서 HD가 발생할 수 있는 또 다른 방법은 HD에 대한 새로운 유전적 돌연변이가 발생할 때입니다. 새로운 돌연변이는 중간 대립유전자에서 비롯됩니다. 이는 중간 대립유전자(27-35개 반복)를 가진 부모가 HD 범위 내에서 확장된 대립유전자를 전달할 때 발생합니다. 나중에 자녀는 HD가 발병하지만, 중간 대립유전자를 가진 부모는 증상이 없을 것입니다. 중간 대립유전자는 자녀가 새로운 HD 돌연변이를 가진 부모에게서 종종 확인됩니다.
중간 대립유전자는 새로운 돌연변이가 확인된 가족에서만 발견되는 것이 아니라, HD가 알려진 가족에서도 나타날 수 있습니다. 이는 HD 가족이 아닌 중간 대립유전자를 가진 사람이 완전 침투 대립유전자를 가진 사람과 자녀를 가질 때 발생합니다.
그 부부의 자녀 중 한 명이 나중에 HD 유전자 검사를 받기로 결정한다면, 그들은 HD에 영향을 받은 부모로부터 HD 유전자를 물려받지 않았지만, 다른 부모로부터 중간 대립유전자를 물려받았다는 것을 알게 될 수도 있습니다. 가족들은 비HD 측에 중간 대립유전자가 있다는 것을 알게 되면 종종 놀라지만, 사실 이것이 HD 중간 대립유전자가 확인되는 가장 흔한 방법입니다.
현재로서는 중간 또는 불완전 침투 대립유전자를 가진 사람이 확장된 대립유전자를 자녀에게 전달할 정확한 위험을 추정하는 것은 불가능합니다. 위험은 작지만, 이 분야에 대한 추가 연구가 진행 중입니다.
요약
HD 검사를 받는 소수의 사람들은 중간 대립유전자와 불완전 침투도의 ‘회색 지대’ 영역에 속하는 결과를 받게 될 것입니다.
중간 대립유전자(27-35개 CAG 반복)를 가진 사람은 HD가 발병하지 않을 것입니다. 그들의 자녀는 불완전 또는 완전 침투도 범위에서 증가된 CAG 반복 횟수를 가진 유전자를 물려받을 낮은 위험이 있습니다.
불완전 침투 대립유전자(36-39개)를 가진 사람은 평생 동안 HD가 발병할 수도 있고 발병하지 않을 수도 있습니다. 그들의 자녀는 불완전 또는 완전 침투도를 가진 HD 유전자를 물려받을 50%의 위험이 있습니다.
중간 및 불완전 침투 대립유전자는 예측 검사 결과가 항상 흑백으로 나뉘지 않는다는 것을 의미합니다. 연구자들은 이러한 ‘회색 지대’ 유전자를 더 잘 이해하기 위해 노력하고 있으며, 이를 통해 사람들이 검사를 준비하고 환자와 그 가족에게 결과를 더 잘 설명할 수 있도록 돕고 있습니다.
감사
HDBuzz는 중간 대립유전자 위험에 대한 앨리시아 세마카의 전문적인 조언에 감사드립니다. 앨리시아는 브리티시컬럼비아 대학교 분자 의학 및 치료 센터의 유전 상담사로, HD의 유전적 위험을 연구합니다.
