2012 치료법 컨퍼런스: 회고록
HDBuzz, 2012년 헌팅턴병 치료법 컨퍼런스 회고
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이 특별 보고서에서는 HD 약물 연구자들의 연중 최대 모임인 2012년 연례 헌팅턴병 치료법 컨퍼런스를 검토합니다. 우리는 몇 가지 큰 주제에 깊은 인상을 받았습니다. HD를 위해 고안된 약물의 빠른 발전 – 질병 전체를 고려하는 “시스템 생물학” 접근 방식의 출현 – 그리고 HD에 큰 영향을 미치는 임상 시험을 설계하고 실행하는 데 도움이 되는 이해가 증가하고 있습니다.
팜스프링스의 산악 사막은 2012년 헌팅턴병 치료법 컨퍼런스의 극적인 배경을 제공했습니다. 전 세계 HD 연구의 최대 자금 지원자이자 추진자인 CHDI가 주최한 이 컨퍼런스에는 세계 최고의 HD 연구자들이 모여 최신 연구를 논의하고 전문 지식을 공유하기 위한 귀중한 협력을 형성합니다.
시스템 생물학
이미지 출처: Nature Publishing Group
컨퍼런스는 특이한 주제로 시작되었습니다. 바로 시스템 생물학에 대한 집중이었습니다. 이는 생물학에서 어떤 것도 고립되어 발생하지 않는다는 단순한 아이디어를 나타내는 추상적인 용어입니다. HD 환자를 돌본 많은 사람들이 알다시피, 모든 증상은 복잡하고 예측할 수 없는 방식으로 다른 모든 증상에 영향을 미칩니다. 시스템 생물학은 모든 것이 연결되어 있다는 이 아이디어를 HD 연구에 적용하는 것입니다. 분자와 세포에서부터 공동체에 이르기까지 말이죠.
컴퓨터와 기술은 이제 과학자들이 인간의 뇌가 한 번에 고려할 수 있는 것보다 훨씬 더 많은 것을 연구하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 실용적인 예로, 한 유전자의 변화를 테스트하거나 측정하는 것만큼이나 누군가의 전체 게놈을 시퀀싱하는 것이 쉬워지고 있습니다. 방대한 양의 데이터를 생성하는 것은 점점 더 쉬워지고 있습니다. 어려운 것은 이 데이터를 유용한 정보로 바꾸는 것입니다. 우리가 수집할 수 있는 모든 정보를 사용하여 HD를 더 잘 이해하려면 어떻게 해야 할까요? 또는, 아이디어를 지혜로 바꾸려면 어떻게 해야 할까요?
이것이 바로 시스템 생물학의 핵심이며, CHDI는 이 분야에 크게 뛰어들었습니다. 그들은 새로운 부사장인
CHDI는 이 행사를 기념하기 위해 로고를 새롭게 단장했습니다. 사이먼 노블은 원자, 유전자, 세포, 사람이 HD의 효과적인 치료법을 찾기 위한 탐구에서 근본적으로 연결되어 있다는 CHDI의 관점을 반영하여 상호 연결된 원으로 만들어진 새로운 로고를 공개했습니다.
시스템 생물학 접근 방식은 리 후드(시애틀 시스템 생물학 연구소)가 시작한 일련의 강연에서 개괄되었습니다. 후드는 수십 년 동안 인간 질병에 기술을 적용해 왔으며, 그의 조직은 최근 HD에 큰 관심을 갖게 되었습니다. 현재 가능한 작업 유형의 예로, 후드의 팀은 여러 HD 가족의 전체 게놈을 시퀀싱하여 HD 증상이 시작되는 연령에 영향을 미치는 매우 드문 DNA 변화를 찾고 있습니다. 이 아이디어는 일부 사람들이 왜 늦게 또는 일찍 발병하는지 이해할 수 있다면 약물 개발을 위한 새로운 표적을 식별할 수 있다는 것입니다.
이 주제를 바탕으로 짐 구셀라는 HD 진행에 영향을 미치는 유전자를 식별하는 자신의 연구를 되돌아보았습니다. 구셀라의 팀은 최근 현대 통계 기술을 사용하여 많은 데이터를 모으고 재분석하여 이전에 보고된 ‘유전적 조절자’가 면밀한 조사를 견딜 수 있는지 재평가했습니다. 구셀라는 진행 중인 대규모 유전 연구에서 최대한의 결과를 얻기 위해 유전자 간의 상호 연결성을 사용하는 분석 방법을 적용할 계획입니다.
한촨 펑(하워드 휴즈 의학 연구소)은 시스템 생물학이 우리의 이해를 어떻게 향상시킬 수 있는지에 대한 인상적인 예를 보여주었습니다. 그는 최첨단 기술을 사용하여 유전 연구에 흔히 사용되는 C. elegans라는 벌레의 놀랍도록 상세한 3D 지도를 만들었습니다. 이러한 종류의 지도는 질병이나 치료법이 세포의 전체 네트워크에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 수준으로 나아가는 데 도움이 될 것입니다.
유전자 침묵
유전자 침묵은 헌팅턴병 치료법으로서 많은 가능성을 가진 간단한 아이디어입니다. RNAi 및 ASO와 같은 유전자 침묵 약물은 HD 유전자에서 생성되는 메시지 분자에 달라붙도록 맞춤 제작됩니다. 약물이 메시지 분자에 달라붙으면 돌연변이 단백질의 생산이 감소합니다. 이것이 HD에 영향을 받는 뉴런이 회복될 수 있도록 할 것이라는 희망이 있습니다.
지금까지 동물 실험의 모든 증거는 유전자 침묵 약물이 효과적이며 인간 임상 시험으로 진행하기에 충분히 안전하다는 것을 보여줍니다. 이제 최소 4개의 팀이 HD 환자에게 다양한 유전자 침묵 약물을 테스트하기 위한 임상 시험을 계획하고 있습니다. 치료법 컨퍼런스에서는 이전에 유전자 침묵에 대해 논의했지만, 이번에는 달랐습니다. 여기서는 약물을 빠르고 안전하게 인간 임상 시험으로 가져가고 가능한 함정을 예상하고 피하는 실용적인 측면에 대한 논의가 있었습니다.
프랭크 베넷은 ASO라고 불리는 유전자 침묵 약물 전문 회사인 Isis Pharmaceuticals를 대표하여 연설했습니다. ASO는 두 가닥이 아닌 한 가닥의 DNA 유사 분자입니다. ASO는 뇌를 통해 상당히 잘 퍼지므로, Isis는 척추 기저부의 액체에 약물을 주입할 계획입니다. 끔찍하게 들릴 수도 있지만, 대안은 뇌에 약물을 주입하는 것임을 기억하십시오. 베넷은 Isis가 현재 다양한 질병을 가진 2,000명 이상의 환자에게 유전자 침묵 ASO 약물을 투여했으며, 이는 어느 정도 안심할 수 있는 기록이라고 보고했습니다.
베넷은 헌팅턴병에 대한 Isis의 유전자 침묵 ASO 약물 개발에 대해 논의했습니다. 원숭이의 척수액에 ASO 약물을 주입하는 시험 결과, 약물이 다양한 뇌 영역, 특히 피질(뇌의 주름진 표면)에 도달하는 것으로 나타났습니다. HD 초기 단계에 영향을 받는 뇌의 깊은 부분인 선조체는 더 적은 양의 약물을 받았지만, 이것이 효과를 낼 만큼 충분한지는 인간 임상 시험에서만 알 수 있을 것입니다. 다행히 약물은 잘 견뎌졌고 명백한 해를 끼치지 않았습니다. 이는 환자 임상 시험으로 가는 중요한 단계입니다.
Isis의 현재 초점은 우리가 모두 가지고 있는 HD 유전자의 두 복사본을 모두 침묵시키는 약물에 있습니다. 이것이 더 쉽고 테스트하기 쉽기 때문에 이 접근 방식으로 시작하는 것이 합리적입니다. 그러나 Isis는 또한 ‘정상’ 복사본을 건드리지 않고 돌연변이 유전자만을 표적으로 하는 약물도 연구하고 있습니다. 그들은 이러한 ‘대립유전자 특이적’ 침묵 약물을 테스트하는 데 도움이 되는 특별한 HD 쥐를 사육했습니다.
매사추세츠 대학교의 닐 아로닌은 유전자 침묵 약물 분야에서 그가 극복하기 위해 노력하고 있는 몇 가지 과제에 대한 통찰력 있는 업데이트를 제공했습니다. 아로닌은 특히 돌연변이 유전자만을 표적으로 하는 대립유전자 특이적 약물에 열심입니다. 유전자 침묵을 연구하는 다른 그룹과 마찬가지로, 아로닌의 팀은 인간 임상 시험을 실행하는 실용적인 측면에 집중하기 시작했습니다. 그는 신경외과 동료를 영입하여 새롭고 특이한 시도를 하고 있습니다. 바로 양에게 뇌 수술을 하는 것입니다. 양은 인간의 뇌만큼 큰 뇌를 가지고 있으므로, 유전자 침묵 약물을 환자에게 전달하는 데 필요한 스캔 및 수술 기술을 개선하는 데 이상적입니다.
“HD를 위해 맞춤 제작된 여러 치료법이 환자에게 테스트될 준비가 된 새로운 시대가 시작되고 있습니다.”
아로닌은 또한 유전자 침묵 약물의 가능한 부작용을 최소화하는 것에 대해 신중하게 생각하고 있습니다. 그는 거대한 레고 조각을 사용하여 약물 분자가 더 작은 조각으로 분해될 수 있으며, 각 조각은 여전히 메시지 분자에 결합할 수 있어 우리가 건드리고 싶지 않은 다른 유전자를 끌 수 있다고 설명했습니다. 세포가 유전자 침묵 약물을 분해하는 방법에 대한 지식을 향상시키면 이러한 ‘표적 외’ 효과를 최소화하는 약물을 설계하는 데 도움이 될 것입니다.
HD 유전자 침묵 분야에서 지금까지 가장 진보된 결과 중 일부는 최근 의료 기술 회사인 메드트로닉, RNAi 약물 제조업체인 알닐람, 켄터키 대학교 연구원들의 3자 팀에 의해 발표되었습니다. 메드트로닉의 빌 카머러는 그들의 약물 및 전달 방법에 대한 환자 임상 시험이 이미 고급 계획 단계에 있다고 보고했습니다.
카머러는 약물이 환자에게 효과가 있었는지 알아내는 것의 어려움에 대해 논의했습니다. HD는 수년에 걸쳐 천천히 변화를 일으키기 때문에 간단한 문제가 아닙니다. 운이 좋으면 임상 측정에서 개선을 볼 수 있을 것입니다. 그러나 약물이 효과가 있더라도 그것이 보장되는 것은 아닙니다. 따라서 우리는 백업 계획이 필요합니다.
뇌 바이오마커 측정은 도움이 될 수 있습니다. 뉴런이 오작동하거나 죽을 때 방출되는 화학 물질입니다. 치료가 이러한 바이오마커 화학 물질의 수준을 변경하면 약물이 효과가 있는지에 대한 단서를 제공할 수 있습니다. 메드트로닉은 임상 시험을 진행하는 데 도움이 될 수 있는 몇 가지 가능한 바이오마커를 사용할 것을 제안하고 있습니다.
스티브 장(상가모 바이오사이언스)은 징크 핑거 약물을 사용하는 ‘차세대’ 유전자 침묵 접근 방식에 대해 이야기했습니다. 이들은 우리의 DNA에서 선택된 서열에 직접 부착할 수 있는 맞춤형 약물입니다. 징크 핑거 약물은 HD 유전자가 읽히는 것을 직접적으로 막거나, 심지어는 먼 미래에 ‘게놈 편집’을 수행하여 나쁜 유전자를 완전히 잘라낼 수도 있습니다. 이러한 기술은 아직 멀었지만, 이러한 흥미로운 기술이 HD에 적용되어 질병을 표적으로 삼는 우리의 능력이 지속적으로 향상되기를 바라는 것은 좋은 일입니다.
이웃
모든 사람이 유전자 침묵에 큰 기대를 걸고 있지만, 모든 것을 한 바구니에 담지 않도록 조심해야 합니다. 유전자 침묵 약물만으로는 HD를 완전히 멈추기에 충분하지 않을 수 있으며, 대부분의 연구자들은 HD의 다른 측면을 표적으로 하는 여러 치료법이 필요할 수 있다고 생각합니다. 따라서 ‘상류’ 및 ‘하류’ 표적에 대한 세션은 중요했습니다.
이것은 헌팅틴 단백질이 만들어지기 직전과 직후의 ‘이웃’을 의미합니다. 단백질을 만드는 첫 번째 단계는 HD 유전자를 주형으로 사용하여 RNA ‘메시지 분자’를 만드는 것입니다. 이 RNA 제조 과정이 ‘상류’ 이웃입니다. ‘하류’ 측의 이웃은 단백질이 만들어진 후에 일어나는 일입니다. 세포에서 단백질이 처리되는 방식을 변경하는 화학적 태그가 추가됩니다. 이 과정을 번역 후 변형이라고 합니다.
왜 이 이웃에 집중해야 할까요? 그들은 돌연변이 단백질 자체와 가깝기 때문에 이러한 과정에 작은 변화를 주면 단백질의 많은 나쁜 영향에 큰 차이를 만들 수 있습니다.
멜리사 무어(매사추세츠 대학교)는 세포의 RNA 제조 기계를 HD 치료에 활용할 수 있는 방법을 설명했습니다. RNA를 직접 표적으로 하는 약물은 알약 형태로 복용할 수 없으며 뇌에 주입하려면 수술이 필요합니다. RNA 자체보다는 RNA 제조 기계를 표적으로 하는 것의 장점은 ‘소분자’ 약물이 효과가 있을 수 있다는 것입니다. 즉, 알약으로 복용할 수 있는 종류의 화학 물질입니다.
실제로 우리는 RNA 메시지와 RNA 생성 기계를 모두 표적으로 삼게 될 수도 있습니다. 예를 들어, SPT4라는 단백질이 최근 우리 DNA의 긴 CAG 반복 서열을 읽는 데 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. SPT4를 표적으로 하는 약물은 유전자 침묵 약물의 작용을 강화하여 돌연변이 유전자 복사본을 표적으로 하는 데 도움이 될 수 있습니다. 세포의 RNA 생성 기계에 작용하는 약물은 이미 낭포성 섬유증과 같은 질병에서 테스트되고 있으며, 유사한 접근 방식이 현재 HD에서도 연구되고 있습니다.
나오코 타네세(뉴욕 대학교)는 헌팅틴 단백질의 흥미로운 새로운 역할에 대해 논의했습니다. 헌팅틴은 많은 기능을 가지고 있으며, 새로운 기능이 계속해서 발견되고 있습니다. 타네세의 팀은 헌팅틴이 여러 RNA 메시지 분자와 함께 존재한다는 것을 발견했으며, 이는 헌팅틴의 한 가지 역할이 세포 주변에서 RNA를 ‘셔틀’하는 것일 수 있다는 가능성을 제기합니다. 흥미를 더하는 것은 헌팅틴이 자신의 RNA 메시지 분자까지 셔틀할 수 있다는 것입니다. 환자에서 헌팅틴의 생산과 기능을 변경하는 단계에 접근함에 따라 헌팅틴의 기본 기능을 이해하는 것이 중요합니다.
‘하류’ 이웃으로 넘어가서, 리사 엘러비는 헌팅틴 단백질의 다양한 부분에 추가될 수 있는 ‘태그’의 배열을 검토했습니다. 효소라고 불리는 다른 분자 기계는 세포가 처한 상황에 따라 각 태그를 추가하고 제거합니다.
어떤 태그와 어떤 효소가 가장 중요한지 어떻게 알 수 있을까요? 매사추세츠 종합병원의 마시 맥도날드는 HD 돌연변이의 특이한 특성을 활용하여 결정할 수 있다고 제안했습니다. 우리는 돌연변이 헌팅틴 단백질이 더 많은 글루타민 구성 요소를 포함할수록 더 독성이 강해진다는 것을 알고 있습니다. 각 글루타민 구성 요소는 HD 유전자의 하나의 ‘CAG’에 해당합니다. 맥도날드는 다른 양의 글루타민을 포함하는 헌팅틴 단백질을 생산했습니다. 더 긴 단백질에서 발견되는 변형이 가장 중요하게 집중해야 할 부분일 수 있습니다.
디미트리 크레인크(매사추세츠 종합병원)는 아세틸화라고 불리는 번역 후 변형의 한 유형에 대한 업데이트를 제공했습니다. 헌팅틴 단백질에 ‘아세틸’ 태그를 붙이면 세포는 단백질을 용해시켜 제거하도록 지시합니다. HDAC4라는 효소가 아세틸 태그를 제거하므로, HDAC4 활성을 줄이는 것이 좋을 것으로 예상됩니다. 크레인크의 팀이 HDAC4가 없는 세포를 배양했을 때, 헌팅틴 제거가 증가했다는 징후를 발견했습니다.
하나의 HDAC 효소인 시르투인-1은 현재 HD 약물 임상 시험의 초점입니다. 시르투인-1의 활성을 감소시키는 약물인 셀리시스타트는 유럽에서 PADDINGTON이라는 임상 시험에서 테스트되고 있습니다. 크레인크의 팀은 이 약물이 예상대로 시르투인-1에 작용하여 아세틸 태그를 증가시킨다는 것을 발견했습니다. 임상 시험의 첫 번째 단계에 대한 발표된 결과가 더 많은 정보를 제공하기를 바랍니다.
작은 것이 아름답다
약물 연구자들은 소분자에 약간 집착합니다. 크거나 복잡한 화학 물질은 일반적으로 불안정하고 뇌에 들어가기 어렵기 때문에 좋은 약물이 되지 못하는 경향이 있습니다. 따라서 이상적인 약물은 선택된 표적에 작용하는 소분자입니다. 약물 개발자들은 바람직한 특성을 극대화하고 부작용을 줄이기 위해 많은 화학적 조정을 합니다.
지난해 약물 개발이 크게 진전된 한 가지 표적은 포스포디에스테라제(PDE) 억제입니다. CHDI의 바리 보몽과 화이자의 크리스 슈미트는 공동으로 협력 결과를 발표했습니다. 작년에 우리는 시냅스(뉴런 간에 신호를 전달하는 화학적 연결)와 시냅스 반대편에서 신호 분자를 분해하는 PDE 효소에 대해 들었습니다. 우리는 HD에서 시냅스 기능이 잘못되고 PDE 효소의 기능과 관련이 있는 것으로 보인다는 것을 알고 있습니다. 뇌에서 연결이 매우 중요하기 때문에 시냅스 기능을 회복하면 HD 증상이 개선될 수 있으며, 운이 좋으면 퇴행성 과정을 늦출 수도 있기를 바랍니다.
많은 PDE 효소가 있으며, 신중한 연구를 통해 PDE9와 PDE10이 HD에 가장 많이 관여하고 약물의 가능한 표적이 될 가능성이 가장 높은 것으로 확인되었습니다. 살아있는 HD 쥐 뇌 조각을 연구함으로써 비정상적인 전기적 행동을 식별할 수 있습니다. 보몽은 PDE9와 10을 억제하는 약물을 사용하면 이러한 뇌 조각에서 유리한 전기적 특성이 회복된다고 보고했습니다. 흥미롭게도 여기에는 학습 및 기억의 기초가 되는 것으로 생각되는 장기 기능의 개선이 포함되었습니다.
슈미트는 PDE 억제제를 인간 임상 시험으로 진행하기 위한 화이자의 신중하게 고안된 계획을 발표했습니다. 더 유망한 표적인 PDE10이 우선 순위 후보입니다. 먼저 화이자는 약물의 안전성과 효과를 조사하는 동물 연구를 수행할 것입니다. 우리는 사람의 뇌를 잘라 전극을 삽입할 수 없으므로, 약물이 우리가 원하는 대로 작동하는지 조기에 파악하기 위해 바이오마커가 필요할 것입니다. 이는 우리가 이전에 유전자 침묵 시험에 대해 언급했던 것과 동일한 원리입니다. 화이자에게 이것은 인간의 시냅스 기능을 조사하기 위한 새로운 뇌 영상 기술을 개발하는 것을 의미합니다.
화이자의 PDE10 억제제에 대한 일정에는 2012년 후반에 인간 연구가 포함되며, 2013-14년에는 더 큰 6개월 임상 시험이 계획되어 있습니다. 슈미트는 “이것은 무작정 임상 시험에 뛰어드는 것이 아니라… 임상 실험이므로 성공하든 실패하든 많은 것을 배울 것입니다.”라고 말했습니다.
KMO 억제제는 2011년 HD 치료법의 큰 이야기 중 하나였습니다. KMO는 뉴런을 보호하는 화학 물질인 Kyna와 뉴런에 해를 끼치는 또 다른 화학 물질인 Quin 사이의 균형을 변화시키는 효소입니다. 폴 무초프스키 그룹이 개발한 약물인 JM6는 KMO의 활성을 감소시키고 HD 쥐가 더 오래 살 수 있도록 하는 것으로 보고되었습니다. 라디슬라프 므르즐랴크는 CHDI의 최고의 KMO 억제제 후보인 CHDI-246을 공개했습니다. 이 맞춤형 약물은 유리한 특성을 가지고 있으며 지금까지 뇌 화학에 건강한 변화를 일으키는 것으로 보이며 안전해 보입니다. 흥미롭게도 JM6와 마찬가지로 CHDI-246은 실제로 뇌에 들어가지 않습니다. 대신 혈액 세포에서 KMO를 억제함으로써 긍정적인 효과를 내는 것으로 보입니다. 이것은 뇌 약물 개발에 대한 새롭고 획기적인 접근 방식이지만, 효과가 있다면 유행할 가능성이 높습니다.
CHDI는 현재 세 가지 다른 설치류 HD 모델에서 CHDI-246 테스트를 진행하고 있습니다. 이는 많은 약물이 거치는 것보다 더 엄격하지만, 우리는 고비용과 시간이 많이 소요되는 인간 임상 시험에 가장 좋은 약물만 통과하도록 이 방식으로 약물을 테스트하는 것이 중요하다고 생각합니다.
또 다른 거대 제약 회사인 노바티스는 HD에 대한 인간 임상 시험을 막 완료했습니다. 그레이엄 빌베는 그들의 약물인 마보글루란트가 뇌의 글루타메이트 수용체를 차단하고 HD 증상, 특히 원치 않는 움직임을 치료하기 위한 것이라고 설명했습니다. 임상 시험 결과는 곧 발표될 예정입니다. 여기서 중요한 교훈은 아이디어를 약물로 바꾸는 데 얼마나 오랜 시간이 걸리는지입니다. 글루타메이트 수용체 차단 아이디어는 수십 년 전에 시작되었고, 수년간의 집중적인 작업 끝에 이제야 환자에게 테스트되고 있습니다.
처음부터 제대로 하기
이 모든 약물이 테스트될 준비가 되어 있으므로, HD에 대한 차세대 인간 임상 시험이 스마트하고 효율적이어야 합니다. 약물 테스트는 엄청나게 비싸므로 처음부터 제대로 하는 것이 중요합니다. 다행히도 이것은 HD 연구 분야에서 진정한 진전이 이루어진 분야이며, 우리는 이제 대기 중인 약물을 테스트할 준비가 되었다고 생각합니다.
CHDI의 임상 시험 노력을 주도하는 사람은 크리스티나 삼파이오입니다. 유럽 의약품청의 전 수장으로서 삼파이오는 약물 테스트 및 승인에 대한 풍부한 전문 지식을 가지고 있으며, 그녀의 역량은 이제 헌팅턴병에 집중되어 있습니다! 논란의 여지가 있는 의견을 표현하는 것을 주저하지 않는 삼파이오는 과거에 실패한 접근 방식에서 벗어나야 한다고 주장했습니다. 그녀는 크고 긴 임상 시험 대신 스마트한 임상 시험을 실행해야 한다고 제안했습니다.
삼파이오는 또한 새로운 치료법이 성공 여부를 판단할 수 있는 HD 증상이 있는 사람들에게 먼저 테스트될 가능성이 높다고 언급했습니다. 효과가 있는 치료법은 증상 발병을 예방할 수 있는지 확인하기 위해 테스트될 것입니다. 그녀는 HD를 해결하기 위해 다른 효과를 가진 여러 치료법이 필요할 수 있다는 이전 아이디어를 반복했습니다.
한 시대의 끝과 새로운 시대의 시작을 알리며, 사라 타브리지(유니버시티 칼리지 런던)는 국제 TRACK-HD 연구의 최종 3년 데이터를 발표했습니다. TRACK-HD는 HD의 다른 단계에서 약물을 테스트하기 위한 최상의 측정 조합, 즉 우리가 이전에 언급했던 바이오마커를 식별하는 것을 목표로 했습니다. 타브리지는 TRACK-HD 툴킷이 어떤 약물의 임상 시험에 필요한 사람의 수를 결정하고 어떤 바이오마커가 테스트에 가장 적합한지 결정하는 데 어떻게 사용될 수 있는지 보여주었습니다.
TRACK-HD는 HD 증상의 공식적인 진단보다 훨씬 이전에 뇌 변화를 식별했습니다. 이는 걱정스러울 수 있지만, 뇌가 손상을 보상하는 데 실제로 매우 뛰어나다는 것을 시사하기 때문에 좋은 것으로 볼 수도 있습니다. 타브리지가 말했듯이, “우리가 구할 수 있는 것이 많습니다.”
이를 염두에 두고 타브리지는 질병 징후가 나타나기 전에 HD 뇌의 이러한 기능적 변화를 조사하여 뇌가 어떻게 보상하는지 이해하고 ‘전증상’ HD 임상 시험을 위한 바이오마커를 제공하는 데 도움이 되는 새로운 연구인 TrackOn-HD를 발표했습니다.
큰 그림 사고
HD 증상의 ‘발병’에 대한 이야기는 마크 거트만(온타리오 운동 장애 센터)이 헌팅턴병이 어떻게 정의되는지에 대한 논쟁을 시작하는 배경을 마련했습니다. HD는 태어날 때부터 존재하는가, 신경과 의사가 진단할 때 시작되는가, 아니면 수년에 걸쳐 점진적으로 나타나는 증상의 ‘스펙트럼’이 있는가? 이것은 중요한 주제입니다. 왜냐하면 ‘발병’ 진단은 직업 및 가족 계획과 같은 중요한 결정을 알리는 데 일반적으로 사용되며, 임상 시험 참가 및 신약 승인을 통제하기 때문입니다.
이 분야는 종종 들리는 강한 의견만큼 논란의 여지가 적을 것입니다. 환자와 의사 모두 HD의 ‘공식적인’ 진단에 앞서 ‘미묘한’ 변화를 알고 있습니다. 따라서 필요한 것은 이러한 변화를 설명하기 위한 더 나은 언어에 동의하는 것일 수 있습니다. 이 분야를 파악하기 위한 글로벌 커뮤니티와의 논의가 시작되었습니다.
마지막 강연에서 마이클 헤이든(브리티시컬럼비아 대학교)은 먼 미래를 내다보았습니다. 최근 수치는 HD가 이전에 생각했던 것보다 두 배나 흔할 수 있음을 시사했습니다. 고령화 인구와 결합하면 최종 결과는 HD가 노년층에서 대부분 발생하는 비교적 흔한 질병이 될 것이며, 이는 의료 계획자들이 고려해야 할 사항이라고 헤이든은 주장합니다. 한편, 정자 샘플 연구를 통해 CAG 수가 얼마나 자주 증가하거나 감소하는지 알아내는 헤이든의 연구는 HD 위험이 있는 사람들을 위한 유전 상담의 신뢰성을 향상시킬 가능성이 높습니다.
새로운 시대
2012년 치료제 컨퍼런스에 대한 기대가 컸고, 실망하지 않았습니다. 헌팅턴병 약물 개발에 새로운 시대가 시작되고 있어요. 약 20년 전 헌팅턴병 돌연변이가 발견된 이후 힘들게 얻은 지식을 활용하여 헌팅턴병에 맞춰 특별히 개발된 여러 치료법들이 환자들에게 시험될 준비를 하고 있습니다. 이는 불과 5년 전과 비교해도 매우 다른 상황입니다.
시험할 약물들이 있을 뿐만 아니라(그리고 더 많은 약물들이 개발 중입니다), TRACK-HD와 같은 연구 덕분에 약물들을 어떻게 시험해야 할지에 대한 명확한 아이디어도 가지고 있습니다. 앞으로 진행될 임상 시험들은 잘 운영되고, 현명하며, 효율적일 것입니다. 어떤 실험적인 치료법도 효과가 있을 것이라고 보장할 수는 없지만, 시험과 그들이 테스트하는 약물들이 가능한 한 최선을 다할 것이라고 확신할 수 있습니다.
구체적으로 말씀드리자면, 앞으로 몇 달, 몇 년 동안 PDE 억제제 약물과 유전자 침묵화(gene silencing) 시험 소식에 귀 기울여 주십시오. 이 기사를 읽고 계신 곳 어디에서든 헌팅턴병 치료 연구의 최신 소식을 접하실 수 있을 것입니다.
