헌팅턴병 치료제 컨퍼런스 2026 – 1일차

최근 HDBuzz 팀은 캘리포니아주 팜스프링스에서 열린 제21회 연례 헌팅턴병 치료제 컨퍼런스(HDTC)에 참석했어. 2월 24일부터 26일까지 회의 현장을 맨 앞자리에서 실시간으로 전하며, 헌팅턴병(HD) 연구 분야의 최첨단 과학을 공유했지. 아래에는 컨퍼런스 전체를 요약한 형태로 게시글을 모아뒀어. 1일차에 무슨 일이 있었는지 함께 살펴보자!

HDBuzz 팀은 햇살 가득한 팜스프링스로 돌아와 또 한 해의 흥미로운 헌팅턴병 과학을 만나게 되어 정말 기뻤어. 올해는 스티커까지 함께!

데이비드 마골린 – uniQure의 AMT-130 업데이트

회의가 기초연구 발표로 시작되기 전에, uniQure의 데이비드 마골린이 AMT-130을 시험 중인 진행 중 임상시험에서 나온 몇 가지 정보를 공유해줬어. 오늘 발표의 초점은 임상시험에서 통계 기법을 어떻게 활용해 편향을 줄이고 있는지야.

데이비드는 HD에 가장 취약한 뇌 부위인 선조체에 수술로 전달되는 헌팅틴 저하 유전자 치료제 AMT-130 개요부터 시작해. 그는 누가 연구에 참여할 수 있는지 결정하기 위해 사용한 기준과, 데이터를 어떻게 분석할지에 대해 이야기하고 있어.

AMT-130을 투여받은 일부 사람들의 데이터는 위약군과 비교한 것이 아니라, 시간이 지나며 HD 환자를 추적 관찰하는 관찰 연구 ENROLL-HD의 참여자들과 비교했어.

uniQure는 “성향점수 매칭(propensity matched scoring)”이라고 불리는 통계 방법을 데이터에 적용했어. 이는 임상시험 참여자를, 시험에 참여하지 않은 비슷한 사람들과 짝지어 비교하는 방식이야. 그래서 시험 참여자들은 질병 단계가 비슷한 ENROLL 참여자들과 매칭됐지. 이렇게 하면 데이터셋 내 변동성을 줄이는 데 도움이 된다는 아이디어야.

이 연구가 답하려던 핵심 질문은, HD의 운동 및 인지 증상을 측정하는 검사 묶음인 cUHDRS로 봤을 때 AMT-130이 HD 증상의 진행을 늦추는 데 도움이 될 수 있느냐는 거였어.

이건 uniQure가 이전에 공유한 데이터야. 가장 큰 발견은 약 3년 전 수술을 받은 17명에서 AMT-130이 총운동점수(TMS)로 알려진 운동 지표의 진행을 60% 늦췄다는 거였어.

또한 신경 손상을 측정할 수 있는 바이오마커인 NfL은 보통 10~15% 증가하는데, 이번 연구에서는 8~9% 감소했어. NfL 상승이 더 느리다는 건 뇌세포가 보호되고 있다는 신호야. 우리가 딱 듣고 싶었던 소식이지!

연구 시작 시 선조체 용적이 더 큰 사람일수록 AMT-130의 혜택을 가장 많이 본 것으로 보여, 조기 치료가 중요할 수 있음을 시사해. 참여 기준은 매우 좁았는데, 증상과 뇌 용적 모두를 기준으로 특정 HD 단계에 있어야 했고, 선별된 사람 중 약 30%만 연구에 들어왔어.

ENROLL-HD에서 사람들을 매칭할 때 비교할 수 없었던 한 가지는 MRI로 측정한 뇌 용적이었어. ENROLL에서는 그 데이터가 수집되지 않거든. 이 편향을 줄이기 위해 uniQure는 매우 전문적인 매칭 통계를 적용했어.

대조군과 참여자 그룹이 더 정교하게 매칭될수록, 진행이 느려진 것이 AMT-130 때문이지 원래 더 천천히 진행됐을 가능성 때문이 아니라는 점을 더 확신할 수 있어.

또 AMT-130을 투여받을 새로운 임상시험 참여자 6명으로 구성된 코호트를 추가로 모집하고 등록했다고 보고했어.

이 데이터에서 가장 흥미로운 부분은 이미 몇 달 전 널리 보도됐지만, 오늘 발표에서는 새로운 통계 방법을 적용해 그 결과를 더 탄탄하게 뒷받침했어. 이는 가속 승인으로 나아가기 위한 FDA에 대한 uniQure의 근거를 더 강화해줄 수 있을 거야.

압축된 관점: HTT DNA, RNA, 단백질에 대한 새로운 시각

클리프 브랑윈 – “상분리(Phase Separation)” 소개

다음 발표는 프린스턴대학교의 클리프 브랑윈과 함께 실험실 연구로 다시 돌아가. 그는 ‘HD 연구자’는 아니어서, 분야 밖에서 온 관점이 HD 연구자들이 자신의 연구를 다른 방식으로 생각하는 데 도움이 될 수 있어. 새로운 사람들이 이 분야에 합류하는 건 언제나 반가운 일이야!

클리프에 따르면, 그의 연구는 젤, 거품, 에멀전 같은 “말랑말랑한 물질의 물리학”을 다루고, 우리 몸은 이런 ‘말랑한’ 구조와 가장 비슷하다고 해.

그는 세포를 기계에 비유하면서도, 세포 안 구조는 매우 역동적이고 대부분의 단백질에는 무질서한 영역이 많다는 점을 강조해. 우리가 보기엔 잘 윤활된 기계처럼 보일 수 있지만, 클리프 말대로라면 안에서는 꽤 ‘엉킬’ 수도 있다는 거지.

세포는 “소기관(organelle)”이라 불리는 많은 작은 부분들로 이루어져 있어. 소기관은 세포 안의 아주 작은 특수 공간으로, 유전물질을 저장하는 핵부터 불필요한 단백질 조각을 분해하는 리소좀까지 특정 기능을 수행해.

미토콘드리아(세포의 발전소) 같은 많은 소기관은 막으로 세포의 나머지 부분과 구분돼. 그런데 점점 더 분명해지는 건, 세포가 “말랑말랑한 물질의 물리학”을 이용해 소기관을 구획화하고 정돈된 상태로 유지할 수 있다는 점이야.

커리어 초기에 클리프는 C. elegans라는 아주 작은 실험실 선충을 연구했는데, 여기에는 막으로 둘러싸이지 않은(막이 없는) “p-과립(p-granules)”이라는 구조가 있어. 시간이 지나면 이 구조들이 선충의 한쪽 끝으로 몰리게 되지. 그는 이것들이 액체처럼 행동하고, 라바 램프 안의 내용물과 비슷하게 움직인다는 걸 보여줬어. 물리학과 기숙사 방 감성이 만난 느낌이랄까.

이런 “액체-액체 상분리”와 그것이 살아있는 세포에서 어떻게 일어나는지가 클리프 연구실의 핵심 주제야. 시험관에서도, 살아있는 세포에서도 이 현상을 많이 연구해왔지. 단백질 응집체가 있는 질환에서 이런 액체 같은 물질이 연관된 것으로 지목돼 왔기 때문에 HD와도 관련이 있어.

헌팅틴이 취하는 ‘액체 같은 상태’를 안정화하거나 변형하는 방식으로 어느 정도 조절할 수 있다면, 단백질의 독성이 달라질 수 있고 새로운 치료 경로가 될 수도 있어. 실제로 암 같은 다른 질환에서는 이미 그런 사례가 있지.

헌팅틴이 액체 같은 상태와 고체 같은 상태 사이를 전환한다는 근거가 일부 있고, 어떤 형태의 헌팅틴이 가장 독성이 큰지에 대해서는 논쟁이 많아. 클리프는 특수 현미경과 레이저를 사용해 단백질 구조가 형성되는 모습을 시각화하고, 그것들이 어떻게 응축되고 움직이는지 질문해. 이 기술로는 세포 안에 하트나 스마일 얼굴도 그릴 수 있대!

이 연구는 상전이가 DNA 손상 복구에 관여한다는 점에서도 HD와 연결돼. DNA 손상 복구는 질병을 이끄는 잠재적 요인으로 떠오르고 있거든. 이런 복구 단백질의 상태가 CAG 반복의 확장(체세포 불안정성)에 영향을 줄 수 있는데, 이는 현재 신약 개발의 큰 초점이야.

레이철 하딩 – 상분리에 대한 PolyQ의 영향

HDBuzz의 레이철 하딩이 캘리포니아주 팜스프링스에서 열린 2026 헌팅턴병 치료제 컨퍼런스에서 청중을 사로잡았어!

다음은 HDBuzz의 레이철 하딩 발표야! 글을 쓰며 바쁘게 ‘버징’하지 않을 때 레이철은, HD와 관련된 헌팅틴 단백질의 확장이 그 3차원 구조와 기능에 어떤 영향을 주는지 연구해.

그녀의 연구실은 서로 다른 길이의 polyQ(CAG의 단백질 버전)를 가진 고품질의 전장(full-length) 헌팅틴 단백질을 만들어 시험관에서 연구해. 우리 몸에서 가장 큰 단백질 중 하나인 이 거대한 단백질로 이런 걸 해낸다는 건 정말 대단한 일이야.

헌팅틴은 거의 항상 HAP40이라는 단백질과 ‘짝’으로 발견돼. 두 단백질 모두 시험관(세포나 생물체 밖)에서 연구할 때 매우 안정적이야. 그 환경에서는, 헌팅틴이 절친 HAP40과 결합해 있을 때 실제 뇌 조직에서 보이는 방식으로는 ‘응집’하지 않아.

polyQ 구간 길이와 상관없이, 헌팅틴의 안정성과 구조는 꽤 비슷하게 유지돼. 이건 큰 수수께끼야. 사람과 동물에서 HD 증상이 헌팅틴의 확장 때문에 생긴다는 걸 우리는 알고 있으니까.

그녀 연구실의 일부 실험은 헌팅틴이 ‘라바 램프’ 같은 성질을 보여서 둥둥 떠다니다가 뭉치기도 하고, DNA와 RNA에 결합할 수도 있음을 보여줬어.

그다음 이게 세포 안에서는 어떤 의미일지 물었고, 헌팅틴이 지난 발표에서 클리프가 말한 ‘응축체 소기관’의 한 형태에서 NEAT1이라는 특수 RNA 분자에 결합한다는 걸 발견했어.

그런데 헌팅틴이 실제로 액체의 서로 다른 ‘상(phase)’으로 분리되는 걸까? 레이철은 이를 오일과 식초로 샐러드드레싱을 만들 때와 비교해. 섞을 수는 있지만 결국 성분이 분리되잖아. 이건 용액이 얼마나 뿌옇게 되는지로 측정할 수 있어.

헌팅틴은 실제로 역동적인 방울(droplet)로 분리되는 것처럼 보이고, 세포의 ‘오일’과 ‘식초’ 단계 사이를 드나들 수 있어. 그리고 이 방울의 성질은 polyQ 반복 길이에 따라 달라져.

레이철이 “스타트렉 트랙터 빔”이라고 부른 방법으로 방울을 제자리에 붙잡아 더 자세히 들여다볼 수도 있어. polyQ가 길어질수록 방울 모양이 더 삐뚤어지고, 서로 합쳐지기도 더 어려워져. 이는 polyQ가 길수록 헌팅틴 단백질 방울이 더 고체 같고 덜 유연해진다는 뜻이야.

레이철이 새롭게 세우는 가설은, 시간이 지나면서 헌팅틴 방울이 덜 역동적이고 더 고체화되어, 역동성이 떨어질수록 긴 CAG 반복이 더 독성이 커지는 임계점이 생긴다는 거야. 정확히 어떻게 그런지는 단정하기 어렵지만, 연구실에서 탐구할 질문 목록이 아주 길어!

랄프 랑겐 – HTT1a 절편의 상분리

다음은 남캘리포니아대학교의 랄프 랑겐이었어. 그는 헌팅틴이 만드는 이런 액체 같기도 하고 고체 같기도 한 덩어리에 대한 또 다른 발표로 이 세션을 마무리했지.

랄프는 헌팅틴 단백질의 작은 절편과 그것이 HD에서 하는 역할을 연구해. 그의 연구실 목표는 이 단백질 절편이 어떻게 뭉침(응집체)을 형성하는지 이해하고, 여기에 결합해 행동을 바꾸는 약물을 설계해 HD를 치료하는 거야.

헌팅틴은 단량체(단백질 1개)부터, 올리고머(몇 개가 모여 더 큰 구조를 만들기 시작한 상태), 그리고 섬유(fibril)와 다발(bundle)(많은 헌팅틴 단백질이 질서 있게 쌓인 구조)까지 다양한 형태를 취할 수 있어. 연구자들은 이런 형태들이 뇌세포에 대한 독성도 서로 다를 수 있다고 생각해.

레이철이 전장 헌팅틴 단백질이 오일-식초 상태를 오가는 이야기를 했다면, 랄프는 polyQ(단백질 버전의 CAG) 확장을 포함하는 작은 헌팅틴 절편만으로도 이런 현상이 일어나는 걸 연구실에서 볼 수 있다고 보고했어.

랄프의 실험은 헌팅틴 절편이 “응축체”를 형성할 때(레이철이 설명한 방울이 생기기 시작할 때), 이것이 더 안정적인 구조로 빠르게 전환되는 씨앗(seed) 역할을 할 수 있음을 보여줘. 일부 연구자들은 이런 더 안정적인 구조가 더 독성이 클 수 있다고 생각해.

그는 과학자들이 말하는 “부정적 데이터(negative data)”도 용감하게 공유했어. 즉, 설계한 일부 실험이 잘 되진 않았지만, 다음 실험을 설계하는 데 도움이 되었고 여전히 매우 가치 있는 정보를 제공했다는 뜻이야.

현미경으로 이런 응축체를 관찰한 실험에서는, 헌팅틴이 세포 안에서 퍼져 떠다니는 상태에서 크고 안정적인 덩어리를 형성하는 초고속 전환을 시각화할 수 있었어. 그리고 정말 빠르게 일어나! 약 10분 안에.

상분리(오일과 식초 현상)를 더 깊이 파고들어 서로 다른 헌팅틴 형태가 어디로 가는지 이해하기 위해, 랄프 팀은 ALS에서 역할을 하는 다른 질병 단백질(TDP-43)을 이용한 영리한 실험을 했어. TDP-43도 응축체를 형성하는 것으로 보이거든.

다른 연구팀들도 HD에서 TDP-43의 역할을 살펴봤어. 사람 뇌에서 TDP-43이 헌팅틴과 같은 위치에서 발견된 적이 있어서, TDP-43이 헌팅틴 응축을 조절할 수도 있어.

랄프 팀은 TDP-43이 헌팅틴 상분리에 영향을 주기보다는, 헌팅틴의 작은 절편이 TDP-43의 상분리에 영향을 준다는 걸 발견했어. 즉, 이 두 분자 사이에 상호작용이 있는 것 같아.

랄프 연구실은 헌팅틴과 다른 질병 단백질의 상호작용, 그리고 헌팅틴의 서로 다른 조각들 간 상호작용을 조사해, 서로의 구조·안정성·모양에 어떤 영향을 주는지 더 잘 이해하려고 해.

이런 상호작용은 헌팅틴이 원래 있어야 할 곳이 아닌 곳으로 가서 구조물에 달라붙게 만들 수도 있고, 이를 이해하면 새로운 치료 경로를 찾는 데 도움이 될 수 있어.

엘레나 카타네오 – CAG를 넘어서

엘레나 카타네오는 줄기세포를 이용해 헌팅턴병을 모델링해. 그 세포로 현미경 이미지를 찍어 CAG 확장이 세포의 행동과 미세한 형태에 어떤 영향을 주는지 살펴볼 수 있어.

다음은 수십 년간 HD를 연구해온 HD 연구 분야의 전설, 엘레나 카타네오야. 오늘은 HTT 단백질의 특정 구간에 초점을 맞춘 프로젝트 하나를 소개해줄 거야.

HTT 단백질에는 작은 레고 블록처럼 여러 ‘도메인(domain)’이 있어서 전체 구조를 이루어. 엘레나는 “프롤린 도메인(proline domain)”이라는 레고 조각을 보고 있어. 이는 polyQ(단백질 버전의 CAG) 뒤에 이어지는 반복 DNA 구간으로, 단백질 구성 요소인 프롤린을 암호화해.

그녀는 polyQ 도메인뿐 아니라 이 프롤린 도메인도 질병에 기여한다고 생각해. 엘레나는 이런 서로 다른 도메인에서 미묘한 차이를 가진 생쥐를 연구해. 그녀는 이런 작은 변이가 독성의 차이에 기여한다고 제안하지. 사람은 자연적으로 HD가 생기는 유일한 종이니까.

엘레나는 프롤린 도메인이 사람에서 HTT의 독성이 더 커지는 데 기여할 수 있는지 궁금해해. 이 질문에 답하기 위해 줄기세포를 사용하고 있어. 줄기세포는 뇌세포를 포함한 다양한 세포 유형으로 유도할 수 있거든.

이 줄기세포에서 그녀의 연구실은 DNA 서열의 다양한 변형을 만들고(레고를 여러 순서로 조합하듯), 반복을 더 넣거나 덜 넣어 프롤린을 더 많이 또는 더 적게 추가할 수 있어. 이를 통해 서로 다른 서열이 HTT 단백질의 독성에 어떤 영향을 주는지 연구할 수 있지.

또 생쥐와 사람의 코드 사이에서 레고 블록 일부를 서로 바꿔 끼워, 종 간 독성이 어떻게 다른지도 살펴봤어.

사람의 프롤린 도메인을 생쥐의 것으로 바꾸면, 줄기세포에서 헌팅틴의 해로운 효과가 줄어들어. 이는 사람 프롤린 도메인에 이 세포들에서 독성을 유발하는 어떤 ‘특이한’ 요소가 있음을 시사해.

그녀는 세포가 만드는 모든 단백질 수준을 깊게 분석했고, 사람 프롤린을 생쥐 것으로 바꾼 경우 HD 관련 변화의 상당수가 정상화되기도 했어. 이는 프롤린 도메인이 질병에 영향을 주는 분자적 효과에도 기여한다는 뜻이야.

엘레나는 사람 프롤린 도메인을 HD 질병 특징의 “증폭기(amplifier)”라고 표현해.

다음으로 엘레나 연구실이 던진 질문은, 프롤린 도메인이 HTT1a라고 불리는 짧고 독성 있는 HTT 단백질 절편의 생성에 기여하는지였어. 흥미롭게도 사람 프롤린 도메인은 독성 HTT1a 절편의 수준을 증가시키는 것으로 보여.

이 결과는 프롤린 도메인이 HTT 단백질의 독성에 실제로 역할을 한다는 걸 시사해. 정말 멋지지! 이런 방향으로 생각을 이어가면, 독성을 낮추기 위해 HTT 분자에서 또 다른 표적을 찾을 수 있을지도 몰라.

엘레나는 과거에 식물을 포함해 다양한 종에서 HTT를 살펴보는 멋진 연구도 많이 해왔어!

지금은 왜 생쥐의 프롤린 도메인은 HTT의 독성 행동에 기여하지 않는 것처럼 보이는데 사람의 프롤린 도메인은 기여하는지 이해하려는 연구실의 노력을 더 자세히 설명하고 있어. 헌팅틴 유전자 프롤린 도메인의 생쥐-사람 서열 간 작은 차이가 RNA 구조의 차이로 이어지고, 그 결과 RNA에 결합하는 단백질들과의 상호작용이 달라져 HD에 기여할 수 있다는 거야. 이 분야의 다른 연구들도 이 이론을 뒷받침해.

엘레나는 자신의 결과와 다른 연구들을 종합해, 사람 프롤린 도메인이 HTT RNA의 구조를 재구성해 분자의 일부가 RNA 결합 단백질과 접촉할 수 있게 만든다고 해석해.

RNA 결합 단백질은 독성 HTT1a 절편이 얼마나 만들어지는지 조절할 수 있어. 그래서 이런 서열과 구조를 이해하고, 그 상호작용을 조작하는 방법을 개발하는 건 또 다른 치료 경로가 될 수 있어.

베로니카 브리토 – 화학적 ‘장식’이 독성에 기여할 수 있어

다음은 바르셀로나대학교의 베로니카 브리토야. 그녀의 발표는 RNA라고 불리는 HTT 메시지 분자에 초점을 맞추고 있어. RNA가 어떻게 만들어지고, 처리되고, HTT 단백질을 만드는 데 사용되며, 세포의 ‘쓰레기통’으로 처리되는지에 관한 이야기지.

RNA 분자에는 작은 화학적 장식이 점처럼 붙을 수 있는데, 이는 RNA의 행동, 세포 내 위치, 다른 분자와의 상호작용을 바꿀 수 있어. 질병에 따라 이런 장식이 어떻게 달라지는지 이해하면 새로운 치료 경로를 찾는 데 도움이 될 수 있어.

베로니카 팀이 관심을 갖는 장식은 “m6A”야. 이는 RNA의 다양한 기능과, RNA가 구간별로 잘려 서로 다른 일을 하게 되는 방식에 영향을 줄 수 있어.

HD를 모델링한 생쥐에서 그녀는 서로 다른 RNA 메시지 분자들이 m6A로 장식되어 있음을 발견했어. 흥미롭게도 이런 장식 변화는 만들어지는 RNA 유전 메시지의 양을 바꾸지는 않았어. 이는 이런 미묘한 HD 관련 변화가 더 흔한 기법으로는 놓치기 쉽다는 걸 시사해.

그다음 베로니카는 CAG 반복 길이에 따라 HTT 자체가 m6A로 어떻게 다르게 장식될 수 있는지 자세히 들여다봤어. 건강한 ‘야생형(wild type)’ 생쥐와 비교했을 때, HD를 모델링하는 CAG 반복 확장을 가진 생쥐에서는 HTT RNA 메시지의 특정 부위에 m6A 장식이 있었어.

HTT에 나타나는 이런 HD 특이적 m6A 장식은 해로운 HTT1a 단백질 절편의 수준과 함께 움직이는 것으로 보여, 이 장식이 독성에 영향을 줄 수 있음을 시사해.

이를 시험하기 위해 베로니카는 세포에서 m6A 장식을 추가하는 과정을 화학 도구로 차단했어. 그 결과 HTT1a 수준이 변했고, m6A 장식이 그 조절에 역할을 할 수 있음을 시사했지. m6A 추가를 막으면 전장(full-length) HTT 단백질 수준이 올라가는 것처럼 보이기도 했어.

하지만 그 화학 도구는 HTT만이 아니라 모든 분자에서 m6A를 바꿔버렸기 때문에, 결과가 유전체의 다른 부분 변화 때문일 수도 있어. 이를 확인하기 위해 베로니카 팀은 HD 모델 생쥐에서 HTT의 m6A 장식만을 특정해 바꾸는 방법을 지금 개발 중이야. HTT에서 m6A의 영향을 더 이해하면, 독성 HTT1a 절편이 어떻게 만들어지는지 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있어.

사라 타브리지 – HTT1a 지도화와 치료 개입

오늘 오전 세션의 마지막 연사는 유니버시티 칼리지 런던의 사라 타브리지야. 사라는 임상의이자 과학자로서 정말 뛰어난 연구자고, 오늘 발표는 HTT1a 절편 단백질에 대한 우리의 이해가 HD 치료 신약 개발 결정에 어떤 영향을 줄 수 있는지에 초점을 맞추고 있어.

다른 연구자들의 연구는 생쥐에서 CAG 반복이 길어질수록 HTT1a 양이 증가한다는 걸 보여줬어. 사라는 이제 사람에서는 어떤지, 약으로 어떻게 개입할 수 있는지, 무엇이 약을 효과적으로 만들거나 그렇지 않게 만드는지 묻고 있어.

사라 연구실은 일련의 “동질유전(isogenic)” 줄기세포 라인을 만드는 데 성공했어. 이는 서로 다른 접시에서 키운 세포들이 HTT 유전자의 CAG 개수만 제외하면 유전체 전체에서 유전적으로 동일하다는 뜻이야. 이 성과를 이루는 데 8년 넘게 걸렸어. 정말 어려운 실험이지!

그들은 CAG 수가 30, 47, 70, 93, 125(원래 기증자의 CAG 수)인 세포를 만들었어. 또 130, 140, 175, 185, 190, 210 같은 훨씬 더 긴 CAG 수도 만들었지!! 이런 초장(超長) CAG가 세포에서 어떤 결과를 낳는지 조사하는 데 중요해.

이 모든 멋진 과학은 HD를 가진 한 사람이 혈액 샘플을 관대하고 이타적으로 기증해준 덕분에 가능했어. 사라 팀은 이 샘플로부터 만든 줄기세포를 뉴런을 포함해 원하는 어떤 세포 유형으로도 키울 수 있어.

이 세포 라인들은 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지, 시간이 지나며 CAG 수가 체세포에서 확장되는지, HD 뉴런의 건강과 기능은 어떤지 등 HD의 다양한 특징과 지표를 측정하는 데 정말 훌륭한 도구야.

그들은 시작 CAG 수가 다른 세포들에서 시간이 지나며 CAG 반복이 얼마나 빠르게 확장되는지 살펴봤어. 시작 길이가 약 70~90 CAG 정도일 때 체세포 확장 속도가 꽤 크게 증가해.

시작 CAG 길이가 길수록 더 빨리 추가 확장이 시작될 것으로 예상돼(체세포 불안정성). 50 반복에서는 세포가 CAG 1개를 얻는 데 약 12년이 걸릴 거라고 추정했지만, 150 반복을 넘어서면 몇 달 만에 추가 CAG를 얻을 수도 있어.

이 세포들에서 사라는 HTT 단백질 덩어리도 관찰했어. 이는 접시에서 키운 사람 세포에서는 역사적으로 관찰하기 어려웠던 것(반면 사람과 생쥐의 뇌 조직에서는 거의 항상 보이지만)이야. 이는 살아있는 사람 세포에서 HTT 단백질 덩어리를 연구할 수 있는 새롭고 강력한 도구를 연구자들에게 제공해.

사라는 다케다(Takeda)라는 회사와 협력해, 확장된 HTT의 수준과 안정성을 바꾸는 약물을 적용하고 있어. 이 약물은 아연 손가락 단백질(ZFP)이라고 불리며, 확장된 HTT를 약 60% 낮출 수 있어.

추가적인 ZFP는 MSH3라는 분자의 수준을 약 80% 낮출 수 있어. 과학자들은 MSH3가 HD 환자에서 일부 세포에서 시간이 지나며 CAG 반복이 계속 확장되는 데 기여한다고 보여왔어.

HD 생쥐에서 그들은 이 두 약물을 각각 단독으로, 그리고 함께도 시험하고 있어. 사라는 앞으로의 치료 접근은 확장된 HTT와 MSH3 둘 다를 표적으로 삼을 가능성이 크다고 언급했어.

확장된 HTT를 표적으로 하는 ZFP와 MSH3를 표적으로 하는 ZFP 모두 생쥐에서 CAG 반복의 확장을 늦췄어. MSH3 표적 약물은 94%나! 확장된 HTT를 낮추면 확장이 76% 느려졌지. 흥미롭게도 HTT와 MSH3를 둘 다 낮췄을 때, 느려지는 효과는 MSH3만 낮춘 경우와 비슷한 수준에서 정체(plateau)됐어.

사라는 자신의 일부 결과가 다른 연구자들의 발견과 일치한다고 지적해. 사람 뇌 조직 연구에서도, 두 시스템 모두에서 CAG 반복은 낮은 반복 길이에서는 천천히 확장되다가 CAG 크기가 커질수록 속도가 증가해.

이 연구는 HD 연구 발전을 위해 HD 가족들의 뇌 기증이 얼마나 중요한지 강조해. 모두에게 맞는 선택은 아닐 수 있지만, 우리가 HD에 대해 아는 것을 발전시키는 데 결정적인 역할을 해온 엄청난 선물이야.

인간 뇌에서 나온 이 데이터를 흉내 내는 ‘접시 속 세포’ 모델의 힘은, 유전 조작이나 약물 테스트처럼 인간 뇌에서는 할 수 없는 추가 실험을 세포에서 할 수 있다는 데 있어.

체세포 불안정성

점심을 마치고 체세포 불안정성 현상을 다루는 과학 세션으로 돌아왔어. 특히 DNA 수리 기구가 어떻게 어긋나 시간이 지나면서 뇌세포에서 CAG 반복이 늘어나는지에 초점을 맞출 거야.

DNA 수리에 관여하는 유전자들이 CAG 반복 확장에 영향을 준다는 건 대규모 인간 유전학 연구에서 알 수 있고, 이런 연결고리는 HD의 다양한 동물·세포 모델에서도 여러 번 확인됐어.

Karen Usdin – HD에서의 반복 수축

이번 세션의 첫 발표자는 NIH에서 연구실을 이끄는 Karen Usdin이야. 그녀의 연구실은 체세포 불안정성, 즉 DNA가 불안정해지는 현상을 연구해. 이건 HD만이 아니라 여러 질환에서 나타날 수 있어. Karen의 연구실은 반복 확장으로 생기는 질환에서의 불안정성에 집중하고 있어.

불안정성은 DNA가 늘어날 뿐 아니라 줄어들 수도 있다는 뜻이야. HD 연구에서는 오래전부터 이런 현상이 관찰돼 왔는데, 마우스 모델에서 반복 수가 갑자기 ‘붕괴’하듯 줄어들기도 해. Karen은 이런 급격한 수축이 취약 X 같은 다른 반복 질환에서도 어떻게 일어날 수 있는지 보여줘.

취약 X에서는 이런 수축이 유전체를 복제하거나 DNA를 수리하는 기계 때문이 아니라, 이 반복 서열을 가진 유전자가 켜질 때, 즉 전사(transcription) 과정에서 일어나. Karen은 HD에서도 어쩌면 같은 일이 벌어질 수 있다고 제안해.

Karen 팀과 다른 연구자들은 반복 수축이 조직에 따라 더 많이 일어나는 경향이 있다는 것도 보여줬어. 뇌 바닥에 있는 뇌하수체가 뇌 조직, 피부, 다른 장기보다 반복 수축이 가장 많은 것으로 보였어.

이런 수축은 연구 대상 마우스의 평생에 걸쳐 일어나며, 시작 반복 길이가 더 긴 마우스에서 뇌하수체 수축이 더 극적으로 나타나. 또 처음에는 반복이 늘었다가, 이후에 수축이 뒤따르는 것처럼 보이기도 해.

종합하면, 체세포 불안정성은 더 복잡한 그림을 보여줘. 질환 모델 마우스의 종류, 조직, 시점에 따라 서로 다른 변화가 일어난다는 거야.

그녀의 팀은 수축을 유도하는 방법도 탐색해 왔는데, 이는 많은 반복 질환에 도움이 될 수 있어. PMS2라는 유전자를 없애면(HD 증상이 언제 시작되는지에 영향을 주는 것으로 알려져 있어) 수축이 더 촉진되는 것 같아.

다만 Karen과 연구실은 수축 과정의 정확한 분자적 세부사항을 아직 규명하는 중이야. 체세포 불안정성은 세포마다, 또 시간대에 따라 서로 다른(때로는 경쟁하는) 과정들이 관여하는 듯해. 흥미롭지만 복잡한 HD 연구 분야야!!

Petr Cejka – 확장과 수축의 분자들

다음 발표자는 스위스 생의학연구소(Institute for Research in Biomedicine)의 Petr Cejka야. Petr의 발표에서는 체세포 불안정성의 정교한 분자적 기반을 더 자세히 배우게 될 거야. 이 연구는 인간에서 HD 증상이 어떻게 생기는지, 그리고 새로운 약물로 무엇을 표적해야 하는지 짚어내는 데 중요해.

Petr 팀은 시험관에서 세포 기계를 연구하는 생화학 기법을 적용해, 세포 안에서 체세포 불안정성이 정확히 어떻게 일어날 수 있는지 알아내고 있어. 그들은 MutSβ(베타)와 MutLƔ(감마)라는 두 기계가 CAG 반복을 ‘고치는’ 방식에 관심이 있어.

DNA 가닥 안에 CAG가 길게 이어져 있으면, DNA 가닥이 익숙한 나선 구조를 만들지 못하고 ‘루프-아웃’이 생길 수 있어. 지퍼가 어긋나는 것과 비슷해. 알고 보니 MutSβ와 MutLƔ는 루프-아웃 구조를 만든 가닥의 반대편 가닥을, 루프 바로 위쪽에서 절단해.

특정 DNA 서열(글자 조합)이 수리 과정이 시작되는 DNA 절단 위치에 영향을 주는 것 같아. 절단은 항상 DNA 글자 A 뒤에서 일어나는 듯하고, 그 양옆에는 G나 C가 많이 있는 경우가 많아.

이 기계들은 더 작은 루프-아웃과 DNA 나선 형성에서의 작은 불일치에서 가장 잘 작동해. 더 큰 루프는 MutSβ와 MutLƔ가 그렇게 ‘깔끔하게’ 처리하지 못해.

중요한 건, 이건 Petr 팀이 시험관에서 관찰한 결과라는 점이야. 그는 이런 발견을 인간의 HD 이해에 적용할 때는 조심해야 한다고 상기시켜.

Petr 팀은 FAN1이라는 또 다른 분자 기계도 살펴봤어. 이 유전자는 HD의 ‘유전적 수정인자’로 알려져 있는데, FAN1 유전자에서 DNA 글자가 조금 바뀌면 HD 증상 시작 시점에 영향을 줄 수 있어.

FAN1은 여러 곳에서 DNA를 절단할 수 있지만, 조절 단백질 RFC와 PCNA를 함께 넣으면 FAN1의 절단이 특정 구역으로 집중돼. 초기 데이터에 따르면 FAN1이 DNA를 잘라낸 뒤 POLD1(“폴-D-1”)이라는 또 다른 분자 기계가 루프-아웃을 정리할 수 있다고 해. 이 플레이어에 대해서는 아직 덜 알려져 있지만, 이 과정을 이끄는 분자들을 더 많이 알수록 약물 표적 후보도 더 늘어나.

Richard Fishel – 분자들이 일하는 모습 보기

커피 휴식 전에 다음 발표자는 오하이오주립대의 Richard Fishel이야. 그의 연구실은 이런 DNA 수리 기계를 실시간으로 영상화하는 방법을 개발했어.

Richard 연구실은 특수 레이저가 달린 고급 현미경으로 분자를 하나씩 볼 수 있어. 복잡한 세포 과정을 이해하기 위한 놀라운 수준의 디테일이지. 분자 기계에는 빛나는 태그를 정교하게 붙여서, DNA를 수리할 때 단백질들이 어떻게 움직이는지 추적할 수 있어.

Fishel 연구실은 앞에서 배운 것과 같은 DNA 수리 기계들—MutS⍺, MutLƔ, PCNA—을 이 특수 도구로 살펴보고 있어. 이 수리 단백질들이 DNA 위에 얼마나 오래 머무는지, DNA를 따라 어떻게 이동하는지, 서로 어떻게 협력하는지까지 알아낼 수 있어.

이런 분자 기계의 돌연변이는 일부 암을 유발하고 유전 암호의 불안정성을 일으킬 수 있어. 하지만 MutSβ라는 또 다른 분자 기계는 암과 DNA 손상에서 역할을 하는 것 같지 않아. 그래서 HD 연구자들은 체세포 확장에 영향을 주기 위한 좋은 약물 표적으로 MutSβ를 주목하고 있어.

루프-아웃은 HD 유전자의 CAG 구간처럼 반복이 많은 DNA에서 흔해. 서로 다른 분자 수리 기계들이 DNA를 따라 미끄러지듯 이동하다가 이런 루프-아웃을 찾으면, 그 지점을 넘어가지 못해. MutSβ는 가장 작은 루프-아웃에서 막히는 반면, MutL 기계는 훨씬 큰 루프-아웃에서만 막혀.

다음으로 Richard 팀은 루프-아웃 사이의 거리가 DNA를 고치는 데 도움을 주는 서로 다른 분자 기계들의 모집(recruitment)에 어떤 영향을 주는지 알아보려 했어. Richard는 이런 분자 수준 분석이 HD 같은 질환에 특정 반복 임계값이 있는 이유를 이해하는 데 도움이 될 수 있다고 생각해.

체세포 확장을 표적하는 기업들

다음 발표 묶음은 체세포 불안정성을 표적하는 HD 치료제를 개발 중인 기업들에서 나와. 모두 전임상 단계야. HD에 변화를 줄 것으로 예측되는 분자들을 찾아냈지만, 아직 사람에게 시험할 준비는 안 됐어.

Andy Billinton – FAN1 수치를 높여 확장 조절하기

전임상 세션의 첫 발표는 Harness Therapeutics를 대표해 나온 Andy Billinton이야. 이들은 체세포 불안정성을 겨냥하는 독특한 전략을 갖고 있어. FAN1이라는 단백질의 수치를 높이는 거야.

우리는 보통 분자를 표적해 수치를 낮추는 이야기를 많이 듣지만, 사실 수치를 ‘올리는’ 건 더 까다로워. 이를 위해서는 영리한 약물 발굴 트릭이 필요하고, 그게 Harness 접근법의 비밀 소스야.

Harness가 FAN1에 관심을 갖는 이유는, HD 환자들의 전체 유전 구성을 살펴본 대규모 연구에서 FAN1이 강력한 히트로 나왔기 때문이야. FAN1 단백질 수치를 더 높이게 만드는 작은 유전적 변이를 가진 HD 환자들은 예상보다 늦게 HD의 징후와 증상이 나타났어.

FAN1은 시간이 지나면서 일부 세포에서 CAG 반복이 확장되는 것을 조절하는 데 도움을 주는 유전자야. 그래서 연구자들은 FAN1 수치를 높일 수 있다면 CAG 반복의 확장을 늦추고, HD 증상 시작을 지연시킬 수 있다고 생각해.

Harness가 쓰는 방법은 항센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)라고 불리는 아주 작은 유전 물질 조각을 활용해. 이들의 ASO 약물은 세포에서 FAN1 수치를 낮추는 데 쓰이는 메시지(마이크로RNA)에 결합해.

그 마이크로RNA를 막으면 FAN1 메시지가 더 오래 남아 있게 되고, 그 메시지로부터 단백질을 만드는 세포 기계가 FAN1 단백질을 더 많이 만들 수 있어. 꽤 영리하지!

FAN1이 늘어나면 DNA 수리의 균형을 맞추는 데 도움이 되어 CAG 반복 길이를 안정화해. Harness는 이것이 HD 치료에 도움이 되길 바라고 있어.

Harness는 줄기세포를 유도해 뇌세포가 되게 만든 세포로 작업하고 있어. ASO 약물을 적용하면 FAN1 수치를 두 배로 올릴 수 있었고, 그 결과 CAG의 체세포 확장이 줄었어.

Harness 기술은 MISBA, 즉 microRNA site blocking ASO라고 불려—이름이 길지! FAN1을 조절하는 마이크로RNA를 표적해 이 메시지가 더 오래 남도록 하고, FAN1 단백질 수치를 끌어올리는 데 도움을 줘.

ASO1025는 지금까지 Harness 플랫폼에서 나온 것 중 가장 ‘약물 같은’ 분자로 보이네. 다양한 세포 유형에서 FAN1의 수치와 활성을 높일 수 있어. 그 결과 체세포 불안정성을 늦추는 데도 도움이 돼—좋은 소식이야!

그들은 ASO1025를 ‘미니 브레인’에서도 시험했어. 접시에서 키운 인간 세포의 복잡한 층으로, 인간 뇌의 일부 특징을 보여주는 모델이지. 이 미니 브레인 모델에서도 HD 환자 뇌처럼 체세포 확장이 나타나.

ASO1025는 이 미니 브레인 전체로 효율적으로 퍼질 수 있었고, Harness는 이제 메시지 분자를 제대로 표적하고 있는지, 그리고 FAN1 단백질 수치와 활성을 올릴 수 있는지 확인하는 작업을 하고 있어—추가 업데이트가 곧 나올 거야!

앞으로는 FAN1뿐 아니라 MSH3도 함께 표적할 계획이야. 이런 ‘1+1’ 접근은 HD의 체세포 확장을 더 정밀하게 조절하는 데 큰 도움이 될 수 있어.

HD 신약 발굴 분야의 비교적 새로운 회사에서 나온 흥미로운 업데이트지만, ASO1025가 사람에게 시험되기까지는 아직 갈 길이 멀어. Harness가 모델에서의 테스트를 이어가며 임상으로 나아가는 과정에서 더 많은 소식을 기대할게.

Jang-Ho Cha – MSH3 낮추기와 컴퓨터로 결과 예측하기

다음 발표자는 Latus Bio의 Jang-Ho Cha야. Latus도 체세포 확장을 표적하는 새로운 치료제를 개발해 HD를 치료하길 바라고 있어.

Latus의 핵심은 무해한 바이러스를 설계해 약물을 몸의 특정 위치로 전달하는 거야. 여기에는 HD에서 영향을 받는 뇌 깊은 구조도 포함돼. 또 하나 멋진 점은, 회사는 젊지만 과학자 대부분이 HD 분야에서 오랫동안 일해 왔다는 거야.

그들의 접근은 MSH3 수치를 낮추는 거야. 이건 앞에서 들었던 MutSꞵ DNA 수리 복합체의 핵심 구성요소야. 유전학 연구에서 HD 증상이 언제 시작되는지에 영향을 주는 ‘유전적 수정인자’로 확인됐어.

임상 신경과 의사로서 Jang-Ho는 뇌 치료의 3가지 규칙은 ‘위치, 위치, 위치’라고 청중에게 말해. 치료제를 뇌의 올바른 부위로 보내는 게 결정적이야. 다행히 HD에서 가장 영향을 받는 뇌 부위를 우리는 알고 있고, Latus는 그곳에 약물을 전달할 계획이야.

Jang-Ho는 사람 대상 시험 전에 많은 유전자 치료에서 중요한 단계인, 무해한 바이러스 약물 패키지로 치료한 비인간 영장류 데이터를 공유하고 있어. Latus 약물은 HD에서 가장 취약한 뇌 부위에 정확히 도달해.

Latus가 다루는 또 다른 질문은 ‘MSH3를 얼마나 낮춰야 HD 진행에 차이를 만들까?’야. 그들은 CAG 확장과 질병 발병에 대해 우리가 아는 것을 바탕으로 아주 멋진 컴퓨터 시뮬레이션을 만들었어. 이 모델링으로 특정 CAG 길이와 특정 MSH3 감소량이 주어졌을 때, 임상적 이득이 얼마나 될지 예측할 수 있어.

예를 들어 CAG 길이가 40일 때, 세포의 50%를 표적해 MSH3를 50% 낮추면 50년이 넘는 이득을 볼 수 있다고 생각해. 와! 물론 이건 컴퓨터 모델 예측이지만, 보기만 해도 정말 고무적이야.

더 높은 CAG 반복을 가진 사람이 더 늦은 나이에 치료받으면 이득이 덜 인상적일 것으로 예측되긴 하지만, Jang-Ho가 보여준 컴퓨터 모델 예측은 결국 누구나 MSH3 낮추기의 혜택을 볼 수 있음을 시사했어.

MSH3를 낮추는 약물 LTS-201을 투여한 마우스에서는 체세포 확장 속도가 유의하게 줄어, 이 약물이 Latus 팀의 예상대로 작동하고 있음을 보여줬어. 하지만 마우스 뇌는 작고 인간 뇌보다 훨씬 덜 복잡하잖아. 그렇다면 더 큰 동물에서는 어떨까?

비인간 영장류에서는 LTS-201 전달로 뇌 깊은 구조에서 MSH3가 감소했어. 컴퓨터 시뮬레이션 예측에 따르면, 관찰된 MSH3 감소량은 질병 진행에 의미 있는 차이를 만들 수 있다고 그들은 생각해.

임상시험 전에 예측 컴퓨터 모델링을 사용하면, 가장 효과적인 용량, 표적할 CAG 반복 길이와 질병 단계, 예상 효과 같은 지표를 미리 가늠하는 데 도움이 돼. 사람 대상 시험 전에 이런 접근이 점점 더 흔해지고 있어.

Nandini Patel – 알약으로 PMS1 낮추기

1일 차 마지막 발표는 Rgenta Therapeutics의 Nandini Patel이 맡았어. Rgenta는 몇 가지 스플라이싱 조절제를 개발 중이지만, 오늘은 HD 증상 시작의 수정인자인 PMS1 수치를 낮추도록 설계된 약물에 집중하고 있어.

스플라이싱 조절제는 유전 메시지 분자(RNA)가 처리되는 방식을 바꿔. 그 결과, 그 RNA가 암호화하는 단백질의 수치도 달라질 수 있어. 보통 경구 알약으로 복용할 수 있는데, 뇌 수술이나 반복적인 척수 천자보다 훨씬 쉽다는 점에서 매력적인 접근이야.

여러 단계의 화학 설계를 거치며 Rgenta는 약물을 안전하고, 뇌로 잘 들어가며, 강력하게 만들어 낮은 용량으로도 쓸 수 있게 했어. 또 선택성에도 집중해서, 다른 단백질 수치에는 큰 영향을 주지 않으면서 PMS1만 표적하려고 했어.

Rgenta는 선도 후보를 최적화하는 데 많은 노력을 기울였어. branaplam 같은 다른 스플라이싱 조절제는 HTT에 대해 특이성이 높지 않고 다른 표적들의 수치도 많이 바꾸지만, Rgenta는 약물의 선택성을 개선하기 위해 많은 작업을 했어.

Rgenta가 개발한 스플라이싱 조절제는 RGT-0474060(이름이 꽤 눈에 띄지!)이야. PMS1 수치를 낮추도록 설계됐고, 이는 체세포 확장을 늦춰 결과적으로 HD 증상 시작도 늦추길 기대하고 있어.

스플라이싱 조절제는 여러 표적을 건드리는 경향이 있어. PMS1이 1차 표적이지만, 이 약물은 다른 4개의 유전 표적도 건드리는 것 같아. 그래도 HD 분야의 1세대 스플라이싱 조절제(예: branaplam)가 약 50개의 다른 표적을 건드렸던 것에 비하면 큰 개선이야!

접시에서 키운 다양한 세포 유형에서 RGT-0474060은 PMS1 수치를 낮출 수 있었던 것 같아. 더 좋은 소식은, RGT-0474060이 HD 세포에서 체세포 확장을 늦췄지만 대조 화합물은 그렇지 않았다는 거야—만세!

그들은 이 약물이 매일 먹는 알약으로 작동할 가능성이 있는지도 확인했어. 이런 점검 결과는 전반적으로 고무적이었어. 동물 모델에서 표적을 제대로 맞췄고, 뇌에도 들어갔으며, 다른 기준 평가들도 훌륭하게 통과했어.

Rgenta는 임상으로 가기 위해 필요한 데이터를 만들어낼 연구를 준비 중이고, 사람에게 약물을 투여했을 때 안전하고 예상대로 작동하는지 보기 위해 무엇을 측정할지도 고민하고 있어. 사람에서 체세포 불안정성의 변화를 측정하는 건 생각보다 쉽지 않아서, 이건 꽤 큰 과제야!

이상으로 1일 차는 끝이야. 2일 차에 공유된 과학에 대한 흥미로운 업데이트도 기대해 줘.