헌팅턴병 치료제 컨퍼런스 2026 – 3일차

헌팅턴병 치료제 컨퍼런스 2026의 마지막 3일차로 돌아왔어! 오늘 아침 세션은 HD 분야 안팎에서 치료제 개발을 이끌고 있는 새롭고 획기적인 과학에 초점을 맞춰.

하택집 – DNA 복구와 CAG “버블 아웃”을 분자 단위로 관찰하기

첫 번째 발표자는 보스턴 아동병원과 하버드 의과대학의 하택집 교수야. 그는 세포 내부를 아주 자세히 들여다보며 단일 분자를 관찰해서 HD의 체세포 확장 과정에서 무슨 일이 일어나는지 추적하고 있어.

그가 던지는 첫 번째 질문은 DNA 복구 기계가 DNA 염기 서열의 어떤 부분과 모양에 결합하는지, 그리고 무엇을 고치려 하는지에 대한 거야. 이 복구 기계들은 도움을 주려 하지만, 오히려 CAG 반복 서열의 확장을 유발할 수 있어.

우리 DNA는 지퍼처럼 정렬되어야 하지만, CAG 반복 서열이 확장되면 “버블 아웃”될 수 있어. 하택집(TJ) 교수는 어떤 단백질이 이 버블 아웃에 결합하는지 연구하기 위해 다양한 크기의 CAG 버블 아웃 컬렉션을 만들었어.

TJ 교수는 특수 형광 태그를 사용해 단일 분자 기계를 추적해. 그는 이 기계들이 다양한 유형의 DNA를 따라 어떻게 움직이는지, 그리고 어디에서 멈춰 복구를 하는지 볼 수 있어. 이를 통해 그의 연구실은 세포 내에서 다양한 기계들이 서로 다른 복구 작업에 얼마나 잘 작동하는지 비교할 수 있어.

하택집 교수팀은 또한 이 기계들이 DNA를 어떻게 구부리거나 뒤틀 수 있는지 살펴봐. 그들은 다양한 모양과 크기의 CAG DNA 버블이 있을 때 DNA의 굽힘이 어떻게 달라질 수 있는지, 그리고 다른 복구 기계들이 이를 고치기 위해 어떻게 작동하는지 질문하고 있어.

우리는 이 DNA 굽힘 기계를 암호화하는 유전자의 작은 변화가 사람들이 HD 증상을 보이기 시작하는 시기에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알고 있어. 이러한 세부적인 내용은 DNA 굽힘의 미묘한 차이가 발병에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 더 잘 이해하는 데 도움을 줘.

이제 TJ 교수는 구부러진 DNA가 “춤추는” 멋진 영상을 보여주고 있어. 우리는 종종 이 분자들이 정적이라고 생각하지만, 실제로는 끊임없이 움직이며, DNA의 움직임은 복구 방식에 영향을 미칠 수 있어.

버블 아웃도 제자리에 머물지 않아. DNA 가닥을 따라 움직일 수 있지. TJ 교수와 그의 팀은 분자 수준에서 복구가 어떻게 이루어지는지에 대한 전체 그림을 얻기 위해 이것도 모델링하고 있어.

TJ 교수팀은 또한 핵 내 유전 물질의 다른 부분을 “염색”하는 새로운 방법을 개발했어. 이를 통해 연구자들은 특정 DNA 코드가 얼마나 가깝거나 멀리 떨어져 있는지 볼 수 있어. 이 기술은 DNA 버블 아웃을 추적하고 HD에서 그 역할에 대해 더 잘 이해하는 데 사용될 수 있어.

TJ 교수는 또한 헌팅틴 유전자의 CAG 반복 서열 주변 DNA 서열을 더 잘 읽는 새로운 기술을 설명해. 그 CAG 반복 서열은 측정하기 까다로울 수 있거든!

현재 CAG 반복 서열 수를 측정하는 많은 방법은 추정치만 제공하지만, TJ 교수의 방법은 훨씬 더 정확한 판독값을 제공할 수 있어. 이 기술은 아직 초기 단계지만, 이러한 도구들은 체세포 확장을 더 자세히 이해하는 데 매우 유용할 수 있어.

앨리스 스탠튼 – HD 모델링을 위한 혈관화된 미니 뇌 구축

다음 발표에서 하버드/MGH의 앨리스 스탠튼은 접시 위에서 인간 뇌를 모델링하는 방법에 대해 이야기할 거야. 이는 접시 위에서 복잡한 세포층을 배양하여 전체 장기를 시뮬레이션하는 방법이야. 이는 인간의 상태와 더 유사한 방식으로 HD를 연구하는 방법이지.

앨리스는 뇌의 많은 부분이 실제로는 뉴런이 아니라는 점을 상기시키며 시작해. 건강하고 기능적인 뇌에 똑같이 중요한 지지 세포, 혈관 및 다른 유형의 세포들이 있다는 거지.

앨리스는 3D 형태를 형성하고 신체 내 실제 장기를 모방하려는 공학 조직을 만드는 데 전문이야. 이것들을 조직화된 뇌 또는 미니 뇌라고 부르는데, 뇌 질환과 치료법이 어떻게 도움이 될 수 있는지 연구하는 데 유용할 수 있어.

앨리스의 시스템이 다른 많은 “미니 뇌” 모델에는 없는 한 가지 장점은 혈관 네트워크(혈관계)를 가지고 있다는 거야. 이는 인체 내 조건을 더 잘 모방해. 이를 위해서는 다양한 세포 유형이 조립되어 생물학적 구조를 형성할 수 있도록 실험실에서 전문적인 공학 기술이 필요해.

앨리스 팀은 줄기세포로 시작해서, 다양한 세포 유형으로 유도한 다음, 혈뇌장벽과 유사한 세포층을 포함하여 뇌에서 일어나는 일을 모방하는 특수 지지체에 함께 모아.

이 3D 세포 덩어리가 실제로 인간 뇌를 모방하는지 확인하기 위해, 앨리스와 그녀의 팀은 구형 지도에서 모든 다른 세포 유형을 시각화하여 구조 내에서 정확히 어디에 있는지, 그리고 얼마나 잘 함께 작동하는지 확인해.

그들은 다양한 신호 분자를 추가하고 전기적 및 화학적 신호가 미니 뇌를 통해 얼마나 효율적으로 전달되는지 측정하여 뉴런이 얼마나 잘 연결되어 있는지 테스트할 수 있어.

교세포는 건강한 뇌를 위한 좋은 면역 반응을 지원하는 중요한 비뉴런 세포 유형이야. 앨리스의 미니 뇌에서 제 역할을 하는 것 같아서, 그녀는 이 시스템이 뇌가 병들기 시작할 때 교세포가 중요한 역할을 하는 HD와 같은 질병을 연구하는 데 유용할 수 있다고 생각해.

그들은 또한 이 미니 뇌에서 혈관 형성을 확인하고, 실제 완전한 크기의 인간 뇌의 혈관과 비교했어. 모양, 구조 및 조직이 매우 유사해 보여서, 이 미니 뇌가 접시 위에서 HD를 연구하는 데 유용한 도구가 될 수 있다는 점을 다시 한번 강조해.

실험실 뇌 모델링 접근 방식에 혈관을 포함하는 것은 약물을 포함한 다양한 유형의 분자가 혈류에서 뇌의 다른 부분으로 어떻게 이동할 수 있는지 이해하는 데 특히 중요해.

미니 뇌는 줄기세포로 만들어지기 때문에, 앨리스 팀은 다양한 뇌 질환을 가진 사람들의 줄기세포를 사용하여 미니 뇌를 설계할 수 있어. 그녀는 다양한 유형의 치매 모델에서 얻은 예시를 보여주며, 각 미니 뇌 시스템이 각 질병의 특징을 어떻게 모방하는지 설명해.

HD 연구자들에게는 특히 혈관계와 같은 뇌와 유사한 특징을 자원 효율적인 방식으로 접시 위에서 재현하는 것이 어려웠어. 그래서 우리에게 더 날카로운 도구가 생겼다는 것에 대한 기대감이 있어.

빈센트 디온 – CRISPR 니카제를 이용한 확장된 CAG 반복 서열 축소

다음 발표자는 카디프 대학 빈센트 디온 연구실의 연구를 발표할 알바로 무리요 바르톨로메야. 그들은 CRISPR 기반 시스템을 사용하여 HD를 유발하는 CAG 반복 서열을 유전적으로 교정할 수 있는지 이해하려고 노력하고 있어.

그들의 접근 방식은 CAG 반복 서열에서 DNA 한 가닥에 작은 흠집을 내는 분자를 사용해. 이론적으로 이것은 DNA를 수축시킬 거야. 왜냐하면 DNA는 스파게티처럼 끊어지는 것을 원하지 않거든.

이런 식으로 DNA를 조작하는 것은 많은 위험을 수반해. 반복 서열을 확장시키거나, 다른 곳에 오류를 유발하거나, 다른 부작용을 일으킬 수 있지. 우리는 CRISPR 및 다른 DNA 편집 도구가 상황을 악화시키지 않는다는 것을 절대적으로 확신해야 하므로, 모든 실험은 신중하게 통제되어야 해.

이 점을 강조하기 위해 알바로는 실험적 증거가 안전 문제를 드러낸 다른 그룹의 논문들을 (많이!) 보여주었어. 그 접근 방식들은 DNA의 양쪽 가닥에 흠집을 냈지만, 그들의 접근 방식은 한 가닥만 표적으로 해.

줄기세포로 만든 뇌세포에서 알바로의 데이터는 그들의 화합물이 실제로 CAG 반복 서열의 수축을 유발할 수 있음을 시사해. 흥미로운 가능성이지! 하지만 진정한 마법은 동물에서 이러한 수축을 유도할 수 있는지 아는 데서 올 거야. 그래서 그들은 HD 모델 쥐로 넘어갔어.

그들은 무해한 바이러스를 사용하여 이 HD 쥐의 뇌에 DNA 흠집 분자를 전달했어. 일반적으로 우리는 쥐가 나이가 들면서 CAG 반복 서열이 시간이 지남에 따라 커질 것으로 예상할 거야. 그리고 이것이 약물을 투여받지 않은 쥐에서 정확히 관찰되는 현상이야.

그들의 화합물(니카제라고 불림)로 치료받은 동물에서는 여전히 일부 확장이 보였지만, 질병을 유발하지 않는 CAG 수치까지 수축도 보였어. 흥미로운 가능성이지! 하지만 여전히 일부 확장이 있었다는 점은 강조할 가치가 있어.

그 실험은 HD 쥐가 증상을 보이기 전에 니카제 약물을 투여했을 때 진행되었어. 다음으로 그들은 동물이 증상을 보인 후에 니카제를 추가했어. 이 경우에도 여전히 일부 확장과 일부 수축이 있었어.

그들은 또한 약물이 쥐의 HD 분자적 측면에 어떻게 영향을 미치는지 살펴보았어. HD에 가장 많이 영향을 받는 뇌 영역인 선조체에서, DNA 흠집 분자로 치료받은 동물에서는 HTT 단백질 덩어리의 수가 크게 줄었어.

우리는 HD가 “전사체”, 즉 유기체 내에서 만들어지는 RNA 메시지의 전체 라이브러리, 본질적으로 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지에 영향을 미친다는 것을 알고 있어. HD에서는 이 균형이 시간이 지남에 따라 점점 더 교란돼. DNA 흠집 약물로 치료받은 동물은 교란된 유전 메시지가 더 적었어.

그들은 이어서 행동 실험으로 넘어갔어. DNA 흠집 약물이 HD 모델 쥐의 협응 문제 개선에 도움이 될 수 있는지 확인하는 거지. 니카제로 치료받은 쥐는 HD 유전자가 없는 동물과 더 유사하게 행동했는데, 이는 행동 개선 가능성이 있음을 시사해.

알바로는 이 기술을 인간에게 적용하는 데 있어 주요 과제를 언급했어. 동물 연구에서 사용했던 1개가 아닌 2개의 별도 바이러스를 추가해야 한다는 거야. 무해한 바이러스라도 양이 증가하면 면역 반응을 유발할 수 있다는 우려가 있어.

이러한 잠재적인 안전 문제를 극복하기 위해 그들은 동물 모델에서 2-바이러스 접근 방식을 테스트할 거야. 이 유망한 치료법에 대해 회의장이 들썩이고 있으며, 450명의 HD 연구자들이 이 도전에 나설 것이라는 점은 확실해!

그레고리 L. 버딘 – 자연에서 배우는 “약물 불가능” 표적 약물화

짧은 커피 브레이크 후, 다음 발표자는 하버드의 그레고리 버딘이야. 그는 새로운 약물 발견의 길을 열어주기를 바라고 있어. 원대한 목표지!

그는 약물 표적이 어디에 위치하는지 정의하는 것부터 시작해. 세포 안 또는 밖에 있지. 세포 밖의 표적은 가장 “약물화 가능”하지만 전체 표적의 약 10%에 불과해. 반면 우리가 공략하고 싶은 표적의 90%는 세포 안에 존재해. 이 표적들은 대체로 “약물 불가능”하다고 여겨져 왔어.

그레고리는 약물 불가능한 것을 어떻게 약물화할 수 있을까? 라고 질문해. 그는 가장 성공적인 약물 혁신 중 많은 것들이 항체나 바이러스처럼 자연적으로 진화한 것을 모방했다는 점을 언급해. 이러한 성공적인 약물들은 자연에서 역설계된 다음, 질병 치료를 위해 순설계되었어.

이 질문에 답하기 위해 그레고리는 자연에서 무엇이 이루어지는지 살펴보았어. 세포 안에는 세포막을 가로지르는 단백질들이 있어. 흥미롭게도 그들은 모두 알파 나선이라고 불리는 나선형 모양을 가지고 있어.

자신만의 알파 나선을 만들기 위해 그레고리는 작은 유전 물질 조각들을 분자적으로 “스테이플”로 연결했어. 이 접근 방식이 효과가 있음을 보여주는 개념 증명으로, 그는 먼저 다양한 유형의 암을 조절하는 유전자를 공략했어.

지금까지 이런 방식으로 발견된 선도 후보 물질은 “놀라운 임상 반응”을 보이고 있어. 특정 유전자에 의해 유발되는 광범위한 암에 대해 신속 승인을 받았지. 이 약은 이르면 2027년에 FDA 승인을 받을 수 있을 거야. 고무적인 소식이지!

그레고리는 약물 불가능하다고 여겨지는 특정 분자 계열에 대해 자세히 설명하고 있어. 이들은 모두 매우 평평하기 때문이지. 자연을 살펴보면, 이러한 초평평 분자에 결합하는 화합물들이 여전히 존재해. 그리고 그레고리는 이 모든 것을 밝혀내고 있어.

생체 분자는 “평평함”, 두 분자가 결합하기 어려움, 에너지 등 다양한 이유로 “약물 불가능”할 수 있어. 그레고리 팀은 자연을 통해 이러한 많은 어려움을 극복했어.

그레고리는 심지어 LifeMine이라는 회사에서 종간 실험을 진행하고 있어. 그들은 “약물 불가능”한 표적을 위한 발전을 찾기 위해 곰팡이의 유전학을 해독하고 있지.

이제 그는 중요한 내용인 헌팅턴병으로 넘어가고 있어! 우리가 ASO(유전자 약물의 일종)를 세포에 추가하면, ASO는 RNA 메시지에 결합하고, 일련의 분자들에 의해 인식되어 궁극적으로 HTT 단백질 수치를 낮추게 돼.

그레고리는 ASO 패키지의 다양한 상호작용과 분자 수준에서 어떻게 정교하게 결합하는지에 관심이 많아. 이는 약물 설계를 개선하기 위함이지.

그의 접근 방식은 이 ASO가 어떤 HTT 유전자를 표적으로 할지, 예를 들어 확장된 HTT 복사본만 표적으로 할지 제어할 수 있는 잠재력을 가지고 있어. 그는 확장된 HTT 복사본만 낮추기 위해 이 접근 방식을 사용하는 Wave Life Science 임상 시험에 대해 자세히 설명하고 있어.

요약하자면, 그레고리는 이 모든 것이 자연이 이미 만든 것을 역설계함으로써 가능하다고 말해.

아심 Z. 안사리 – 질병 유발 DNA 반복 서열을 표적으로 하는 저분자 화합물

다음 발표자는 세인트 주드 아동 연구 병원의 아심 안사리야. 그는 반복 서열 확장을 표적으로 하는 연구를 공유하고 있어. 그 또한 질병 치료제를 개발하는 더 나은 방법을 찾기 위해 자연을 참고하고 있지.

대부분의 현재 질병 치료법은 단백질 분자를 표적으로 하여 그들의 작동 방식을 바꾸도록 설계돼. 아심은 대신 유전 물질(DNA 및 RNA)을 표적으로 하는 약물에 관심이 있어.

일반적으로 과학자들은 ASO와 같은 다른 인공 유전 물질 조각을 사용하여 유전 물질을 표적으로 하는 약물을 설계해. 이것은 효과적이지만, 특히 뇌 내에서 필요한 곳으로 전달하는 것이 매우 어려워서, 이러한 약물은 종종 척수 천자 또는 다른 침습적인 시술을 통해 투여돼.

대신 저분자 약물은 매력적인 접근 방식이야. 작기 때문에 몸 안에서 필요한 곳으로 훨씬 쉽게 이동할 수 있고, 알약이나 다른 더 접근하기 쉬운 형태로 사람들에게 투여될 수 있어.

아심은 HD와 같은 반복 질환을 위한 저분자 약물을 만드는 연구를 하고 있어. 그의 팀은 GAA 반복 서열의 확장으로 인해 발생하는 프리드리히 운동실조증이라는 또 다른 반복 질환을 연구해 왔어.

그들은 유전 물질과 기계에 결합하여 유전자가 켜지거나 꺼지는 방식을 바꾸는 저분자 화합물을 만들기를 바라고 있어. 그들의 약물은 실제로 두 개의 분자가 결합된 형태라서 두 가지 일을 할 수 있어. 올바른 위치로 이동하고, 유전자 온/오프 스위치를 조절하는 BRD4라는 단백질을 데려오는 거지.

아심의 분자는 세포 내에서 유전자 조절이 일어나는 액체 같은 구조(액적)로 이동할 수 있는데, 이는 좋은 소식이야. 2부분 분자의 각 절반은 혼자서는 이 일을 할 수 없지만, 함께라면 올바른 위치에 도달하고, BRD4를 데려와서 작동할 수 있어.

그들은 프리드리히 운동실조증 환자의 세포를 포함하여 접시 위에서 다양한 유형의 세포에서 약물을 테스트했어. 약물은 예상대로 작동하고 유전자 발현을 변화시키는 것으로 보여. 이제 그들은 이 기술과 접근 방식을 다른 반복 질환을 표적으로 하는 데 적용하는 데 관심이 있어.

그들은 사람들의 눈에 영향을 미치는 푸크스 각막 이영양증이라는 질병의 CTG 반복 서열을 표적으로 하는 연구를 하고 있어. 다양한 실험실 모델 시스템에서 그들의 분자는 유전자가 켜지거나 꺼지는 방식을 변화시키고 이 질병의 특징을 치료하는 데 도움을 줄 수 있어.

CTG 반복 서열 구간의 반대편 DNA 가닥에는 실제로 CAG 반복 서열이 포함되어 있어. 아심은 자신의 플랫폼이 HTT 유전자의 CAG, 특히 더 긴 CAG 구간을 가진 확장된 HTT를 표적으로 하는 데 사용될 수 있는지 알아보고 싶어 해.

베아트리스 오수나 – HTT 메시지 복구를 위한 RNA 트랜스-스플라이싱

점심 식사 전 마지막 발표는 Tacit Therapeutics의 베아트리스 오수나야. 이 회사는 RNA 편집 기술을 구축했고 최근 이를 HD에 적용했어. 그들은 이것이 HD 환자의 HTT 유전자에서 확장된 CAG 반복 서열을 “교정”하는 멋진 방법이 될 수 있다고 생각해.

그들의 RNA 기술은 무해한 바이러스에 포장되어 스플라이싱이라고 불리는 세포 기계 유형에 의해 RNA가 처리되는 방식을 변경해. 그들은 AI 기반 플랫폼을 사용하여 엄청난 수의 분자를 스크리닝하여 특정 응용 분야나 질병에 가장 적합한 RNA를 찾아내.

HD의 경우, 그들은 HTT RNA 메시지 분자를 “편집”하여 CAG 수를 줄이는 RNA를 찾고 있어. 이렇게 하면 확장되지 않은 일반 HTT 단백질을 만들 수 있게 돼.

수만 개의 가능한 RNA 중에서 Tacit 팀은 세포 실험에서 잠재적인 약물 후보를 단 세 개로 좁혔고, 이들을 HD 쥐 모델에서 테스트했어.

그들은 실험실에서 맞춤형 유전자 판독을 사용하여 이 분자들이 세포와 쥐 모두에서 CAG 반복 서열 수를 얼마나 잘 변경하는지 평가했어. 그들의 분자 설계 중 하나는 좋은 편집 효과를 보여 CAG를 줄였어.

그들은 치료한 쥐의 뇌 전체를 살펴보았고, 중요한 것은 HD에서 가장 많이 영향을 받는 뇌의 깊은 부분인 선조체에서 좋은 수준의 RNA 복구를 확인했어.

그들은 RNA 메시지가 더 적은 CAG를 포함하도록 복구되었을 뿐만 아니라, 이러한 메시지 템플릿으로 만들어진 HTT 단백질도 복구 과정에서 추가된 특수 분자 장식을 기반으로 복구되었음을 확인했어.

이 약물은 안전하며 쥐의 뇌에 해를 끼치지 않는 것으로 보여. 또한 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지를 크게 변경하지 않는데, Tacit은 이것이 그들의 선도 분자 설계가 표적 외 효과가 제한적이라는 좋은 신호라고 생각해.

하지만 일부 표적 외 효과(약물이 다른 생물학적 경로를 변경할 때)가 있었는데, 특히 다른 RNA 메시지 분자가 처리되는 방식과 관련이 있었어. Tacit은 이것들이 경미하고 단백질 생성 방식에 변화를 주지 않을 것으로 생각되어 안전하다고 예측하기 때문에 크게 걱정하지 않아.

Tacit은 다양한 HD 모델에서 그들의 분자를 테스트하고 있으며, 이러한 잠재적 약물 분자가 얼마나 잘 내약되고 대사되는지 평가하기 위한 더 강력한 연구를 진행하고 있어. 우리는 앞으로의 업데이트를 계속 주시할 거야!

오늘 오전 세션은 여기까지야. 점심을 먹고 잠시 쉬었다가 오후 마지막 세션의 업데이트를 가지고 돌아올게. 계속 지켜봐 줘.

짐 구셀라 – HD 발병의 유전적 조절인자로부터 얻은 새로운 통찰력

오늘(마지막) 오후 세션은 인간 유전학과 바이오마커에 초점을 맞출 거야. 발표자들은 증상 발병 뒤에 있는 유전학과 HD를 추적하고 약물이 효과가 있는지 이해하기 위해 측정할 수 있는 것들에 대해 이야기할 거야.

첫 번째 발표자는 하버드 의과대학/MGH의 짐 구셀라야. 그는 HD 유전자 발견에 중요한 역할을 했으며, 이 모든 연구가 혈액과 뇌 조직을 기증해 준 HD 가족의 많은 사람들 없이는 불가능했을 것이라고 언급해.

짐은 HD 증상이 시작되는 시기를 가속화하거나 늦출 수 있는 미세한 유전적 변화를 식별하는 데 도움이 된 전장 유전체 연관성 연구(GWAS)를 상기시켜 줘. 이 유전자들의 약 절반은 DNA 복구와 관련이 있고, 나머지 절반은 완전히 다른 기능을 가지고 있어.

GWAS 연구와 CAG 반복 서열의 길이 및 그것이 질병을 어떻게 유발할 수 있는지와 관련된 다른 발견들은 체세포 불안정성이 HD에서 어떤 역할을 하는지에 대한 현재 이론으로 이어졌어. 이러한 발견들은 오늘날 임상 시험으로 발전하고 있는 아이디어로 직접적으로 이어졌지.

우리는 어제 150개의 CAG가 HD에서 뉴런 손실의 임계값일 수 있다고 들었지만, 짐은 세포 손실 이전에 회로 내 기능 손실 또한 치료법으로 연구하고 해결하는 것이 매우 중요하다고 주장해.

그는 그의 그룹과 다른 그룹이 발견한 많은 유전적 조절인자들이 CAG 반복 서열 확장 속도, 독성 임계값, 세포 내에서 발생하는 손상, 또는 세포가 병들거나 손실될 때 회로 내에서 발생하는 손상에 영향을 미칠 수 있다고 언급해.

그는 그의 연구실에서 얻은 몇 가지 일화를 공유하고 있어. HD 분야의 질문에 대한 답을 찾기를 바라는 실험 이야기들이지.

짐이 묻고 싶은 한 가지 질문은 유전적 조절인자의 타이밍에 관한 거야. 우리가 인간과 인간 조직을 분석할 때, 우리는 한 사람의 HD 진행 과정 중 한 시점의 스냅샷을 보고 있는 거야. 다른 연령과 HD 단계에 있는 사람들을 통계적으로 비교하는 것은 특히 어려울 수 있어.

짐의 연구실은 우리가 가진 인간 데이터를 최대한 활용하는 데 도움이 되는 새로운 통계 방법을 개발했어. 이는 그룹과 연령을 정렬하여 질병의 초기 또는 후기 단계, 또는 특정 뇌세포 집단 내에서 더 관련성 있는 새로운 유전적 조절인자를 식별할 수 있도록 해.

그의 연구실이 묻는 두 번째 질문은 헌팅틴 유전자 자체 내의 미세한 변이가 HD 증상이 시작되는 연령을 어떻게 변화시킬 수 있는지에 대한 거야. 그의 고급 분석을 적용하여, 그들은 운동이나 사고와 같은 특정 증상의 변화를 유발하는 희귀 유전자 돌연변이를 발견했어.

풍부한 인간 유전 데이터를 활용하여, 그들은 HD 환자 중 특정 하위 집단(예: 유럽계 혈통의 사람들)을 식별할 수 있어. 이들은 운동 변화나 인지 처리 능력에 변화를 유발하는 특정 조절인자를 가지고 있지. HD의 특정 측면을 표적으로 하는 약물 개발에 매우 유용해.

짐의 연구실이 묻는 세 번째 질문은 한 유전적 조절인자가 다른 조절인자에 영향을 미칠 수 있는지에 대한 거야. 두 개의 미세한 유전적 변화의 조합은 증상 발병 연령에 곱해진 효과를 가질 수 있거나, 각 미세한 변화 단독과는 완전히 다른 결과를 초래할 수 있어.

짐은 연구자들이 각 조절인자가 단독으로 하는 일을 기반으로 조합의 기능을 추론할 수 없기 때문에 다양한 조절인자의 조합을 연구할 필요성에 대해 이야기해. 풀어야 할 꽤 복잡한 퍼즐이지!

그가 물을 수 있는 또 다른 질문은 발병 연령을 변화시킬 것으로 예상되는 조절인자를 가지고 있지만 그렇지 않은 사람들에게서 새로운 유전적 조절인자를 식별할 수 있는지 여부야. 예상대로 통계 곡선에 맞지 않는 “이상치”를 살펴보는 것은 새로운 잠재적 경로와 약물 표적을 찾아낼 수 있어.

예를 들어, 우리는 PMS1이라는 유전자의 돌연변이가 보통 HD의 훨씬 더 이른 발병을 유발한다는 것을 알고 있지만, 항상 그런 것은 아니야. 그러한 개인들에게는 왜 그런지 이해하기 위해 더 많은 통계적 방법을 적용할 수 있고, 이를 추가 유전자로 추적하여 탐색할 수 있어. 그중 하나(BRCA2)는 유방암에서도 나타나!

짐은 이 데이터의 많은 부분이 매우 새롭고 확장되어야 한다고 강조해. 우리는 과학자들이 진행 중인 연구를 공유하여 다른 사람들이 뛰어들어 더 많은 실험과 모델링을 통해 확인할 수 있도록 하는 것을 좋아해!

칭친 세레나 리 & 사하르 겔프만 – DNA 복구 단서를 위한 전장 유전체 데이터 마이닝

다음은 더블 헤더야: CHDI의 Qingqin Serena Li와 Regeneron Genetics Center의 Sahar Gelfman이 전체 게놈 시퀀싱 분석에 대해 이야기할 거야 – DNA 코드 내 모든 문자를 읽는 거지 – DNA 복구 유전자의 유전적 변화를 포함해서.

CHDI는 시간이 지남에 따라 HD 환자를 추적하고 혈액 및 척수액 샘플을 채취하는(HDClarity 하위 연구에서) 글로벌 Enroll-HD 연구를 운영하고 있어.

이 귀중한 연구들은 전 세계 과학자들이 상세한 유전 정보를 상세한 임상 정보와 면밀히 비교할 수 있도록 엄청난 양의 데이터를 수집했어.

연구자들은 이제 특정 수준의 운동 장애나 인지 증상에 도달하는 것과 같은 매우 구체적인 “이정표”가 특정 유전적 변화와 어떻게 관련되는지에 대한 질문을 할 수 있어.

Regeneron Genetics Center는 GWAS 데이터를 확인하고 더 깊이 파고드는 작업을 해왔어. 특히 그들은 매우 드문 유전적 변이 – 인구의 극히 일부에서만 발생하는 것들 – 의 데이터를 보고 HD 증상이 나타나는 나이에 미치는 영향을 이해하려고 해.

이건 역사적으로 하기 어려웠어, 특히 이미 드문 질병에서는 더욱 그랬지. 하지만 통계, 컴퓨팅 파워, 이전 HD 연구의 단서들, 그리고 기꺼이 참여하는 HD 참가자들의 풍부함이 결합되면 특정 유전적 변화가 HD의 초기 및 후기 단계에 어떻게 영향을 미칠 가능성이 있는지 볼 수 있어.

그들은 또한 “엑소좀”을 연구하고 있는데, 이건 유전 정보를 운반하는 거품으로 생각하면 돼. 이것들은 다양한 유형의 세포에 의해 생성되고 방출되며, 잠재적인 바이오마커로 점점 더 탐구되고 있어.

이러한 복잡한 통계와 유전학에서 얻을 수 있는 교훈은 HD 과학자들이 유전자와 임상에서 관찰되는 증상 사이의 관계를 더 깊이 파고들 수 있게 해주는 점점 더 강력한 도구를 갖게 되었다는 거야.

이 발표들은 또한 HD 커뮤니티가 HD 연구 발전에 기여하는 바를 상기시켜주는 중요한 계기였어. GWAS 연구와 Enroll-HD 및 HD-Clarity 같은 시험에 기여하는 HD 가족들이 없었다면, 지난 몇 발표에서 우리가 알게 된 것들은 불가능했을 거야. 고마워!

Evan Eichler – 구조적 변이와 숨겨진 유전적 위험

다음 발표는 워싱턴 대학교의 Evan Eichler가 할 거야. 그는 HD 연구자는 아니지만, 유전자의 구조적 변이 – 삭제나 많은 문자의 교체 같은 큰 변화 – 를 연구해. 다른 연사들이 언급해온 단일 문자 변화와는 대조적이지.

이런 큰(50개 이상의 문자) 변화는 매우 드물어. Evan은 HD 연구자들이 한 문자 변화를 포착하기 위해 사용하는 많은 기술들이 정말 큰 변화들을 놓친다고 지적해. 하지만 좋은 소식은 – 이걸 더 잘 해낼 수 있는 더 나은 시퀀싱 기술들이 개발되었다는 거야.

Evan의 연구실은 오랫동안 진행된 인간 게놈 프로젝트의 공백을 메우는 데 역할을 했어. 우리는 이제 충분한 시간과 자원이 있다면 게놈의 99.9%를 분석할 수 있는 지점에 있어 – 그리고 이건 계속 증가하고 있어.

그의 그룹은 최근 Baratela Scott 증후군이라는 희귀 질환을 일으키는 CGG 삼중 반복 돌연변이를 밝혀냈어. 이건 그의 기술이 초희귀 진단 목적으로 인간 게놈의 개별화된 분석을 수행하는 데 어떻게 적용될 수 있는지 보여주는 한 예일 뿐이야.

그들은 또한 고릴라, 긴팔원숭이, 마카크 같은 비인간 영장류의 유전 물질을 사용해 진화 역사를 살펴봐. 그들의 전반적인 목표는 다양한 동물과 인간의 유전 물질을 사용해 인간 변이의 풍부함과 그것이 질병을 어떻게 유발하는지 더 잘 이해하는 거야.

그들은 이 풍부한 데이터를 사용해 축소해서 구조적 변이(큰 유전적 변화)와 그것들이 지리와 인종적 배경에 따라 어떻게 다른지 볼 수 있어. 유전적 변화의 엄청난 비율이 삭제나 확장(HD에서 보는 것처럼) 같은 큰 것들이야.

그는 상세한 시퀀싱 데이터를 사용해 거꾸로 작업하고 심부전 같은 흔한 질병의 위험 요인을 나타내는 유전적 반복을 식별할 수 있어. 그러면 생물학적 설명과 새로운 치료 표적을 제공할 수 있지.

그의 데이터 출처 중 하나는 All of Us라는 미국 기반 연구 프로그램인데, 포괄적인 유전학 및 의료 기록 연구를 위해 매우 다양한 미국인 그룹을 모집하려고 시도했어. 연구자들은 인종적, 사회경제적, 지리적, 희귀 질환 그룹의 다양성을 추구했어.

Evan의 분석은 HD 길이의 CAG 반복(40개 이상)을 가진 사람들이 있지만, 그들은 증상이 없고 HD 가족력도 없다는 걸 밝혀냈어. 이 사람들이 왜 증상에 그렇게 회복력이 있는지 연구하는 건 흥미로울 수 있어!

그는 또한 이러한 새로운 게놈 시퀀싱 방법을 사용해 새로운 유형의 삼중 반복을 발견하고, 특정 집단에서 희귀 또는 흔한 질병을 일으킬 수 있는 이전에 알려지지 않은 큰 유전적 변화인 새로운 구조적 변이를 추론할 수 있어.

이 모든 게 가능한 건 새로운 유전 시퀀싱 방법이 이전에 놓쳤던 것들을 포착할 수 있기 때문이야!

Paolo Beuzer – 살아있는 세포에서 체세포 확장을 추적하는 분석법

다음은 CHDI의 Paolo Beuzer야. 그는 HD에서 체세포 확장을 연구하는 데 도움이 될 수 있는 새로운 분석법에 대해 여러 협력자들과 함께 해온 작업을 공유할 거야.

체세포 확장이 HD 연구에서 뜨거운 주제였지만, Paolo는 이 발견을 약물 개발로 발전시키는 데 몇 가지 병목 현상이 있다고 지적해.

체세포 확장에 대한 우리의 이해 중 많은 부분이 사후 뇌 샘플에서 나와. 하지만 우리는 약물이 체세포 확장을 변화시킬 수 있는지 테스트하기 위해 임상 시험에서 뇌 샘플을 채취할 수 없어! 살아있는 것에서 체세포 불안정성을 모니터링할 방법이 필요해, 이상적으로는 너무 침습적이지 않게.

미스매치, 확장된 CAG에서 자주 발생하는 DNA의 거품 돌출은 그것들이 만드는 간격을 채우기 위해 새로운 DNA 문자로 복구돼. Paolo는 세포에서 이 새로 합성된 DNA를 찾아봄으로써 체세포 확장을 추론할 수 있다고 제안해.

개념 증명 실험에서, 과학자들은 뉴런에 EdU(E-D-U로 발음)라고 불리는 특별한 유형의 DNA 문자를 공급하는데, 이건 HTT 유전자의 확장 거품에서 이러한 간격을 채우는 데 사용될 때 측정할 수 있어.

이 실험은 성공이었어! 그들은 EdU를 볼 수 있었지만 HD를 모델링하는 세포의 HTT 유전자에서만 그랬고, 건강한 세포에서는 아니었어. 신호는 더 길고 긴 CAG 수를 가진 HD 세포 모델에서 더 명확해졌어.

그들은 또한 복구 중에 EdU가 게놈의 다른 어디에 추가되었는지 살펴봤어. 그들은 복구 핫스팟에서 좋은 신호를 발견했는데, 이는 이 새로운 접근법이 잘 작동하고 있음을 시사해. Paolo와 그의 팀은 이제 복구가 어디서 일어나고 있는지 볼 수 있고, 따라서 확장이 어디서 일어났는지 추론할 수 있다고 확신해.

다음으로 그들은 MSH2, MSH3, MSH6, PMS1(모두 HD 증상 발병 연령에 영향을 미치는 것으로 알려짐) 같은 다른 DNA 복구 기계 구성 요소가 차단되면 이 EdU 신호가 어떻게 변할 수 있는지 살펴봤어. HTT 유전자 복구 신호는 이러한 유전자를 차단함으로써 영향을 받았지만, 다른 복구 핫스팟은 영향을 받지 않았어.

이건 DNA 손상 복구를 측정하는 흥미로운 새로운 방법이야. 한 가지 교훈은 복구가 잘못되어 CAG 반복을 길게 만드는 사건보다 성공적인 복구 사건이 훨씬 더 많다는 거야. 생물학이 대부분의 경우 작동한다는 걸 알게 되어 다행이야!

그들은 또한 이 회의에서 앞서 발표한 Veronica Brito의 연구실과 협력했어. 이 시스템은 그녀의 연구실 모델에서도 작동했어 – 그들은 일부 혈액 세포에서 복구를 볼 수 있었어. 이는 HD 환자의 혈액 샘플을 사용해 체세포 확장을 추적할 수 있음을 시사해.

Claudia Langenberg – HD의 정밀 건강을 위한 멀티오믹스와 AI

다음 발표는 런던과 베를린 모두에 직책을 가진 Claudia Landenberg가 할 거야. 그녀의 작업은 분자 및 임상 수준 모두에서 대규모 데이터를 사용해 다양한 질병에서 유전학이 세포와 장기에 미치는 영향을 이해해.

Claudia는 새로운 도구들이 우리가 유전학을 인간 건강 측정 및 증상과 대규모로 그리고 전례 없이 연결할 수 있게 해준다는 사실을 강조해. 이는 질병을 진단하고 그 경과를 예측하는 데 도움이 될 수 있어.

지난 약 10년간의 과학은 “빅 데이터” 단계에 있었는데, 과학에서는 이를 “오믹스”라고 불러. 우리는 Claudia 같은 똑똑한 과학자들이 멋진 컴퓨팅 도구로 샅샅이 뒤지고 있는 엄청난 양의 데이터를 가지고 있어. 질병을 더 잘 이해하고 아마도 새로운 약물을 개발하는 데 사용할 수 있는 추세와 패턴을 찾기 위해서지.

유전자-건강 연결을 연구하는 가장 크고 좋은 데이터베이스 중 하나는 UK Biobank야. 대형 제약 회사와 학술 과학자들이 연결고리를 찾기 위해 데이터를 분석해왔어. 문제는 생물학이 엄청나게 복잡해서 추세를 쉽게 찾을 수 없다는 거야.

Claudia는 대부분의 질병이 질병과 견고하게 추적되는 단백질 시그니처에 신호가 없는 거대한 데이터셋을 보여줘 – 이건 실망스럽지만, 고려할 다른 데이터셋들이 있어.

단백질을 개별적으로 고려하는 대신, 그들은 모든 종류의 판독값 – 유전학, 프로테오믹스, 그리고 다른 데이터를 모두 조합해서 보고 있어. 이를 멀티오믹스 접근법이라고 불러. AI 도구를 사용해, 그들은 일반적인 통계적 접근법으로는 발견하기에 너무 복잡한 추세와 패턴을 끌어낼 수 있어.

Claudia와 그녀의 강력한 팀은 데이터 시그니처만으로 다양한 질병을 얼마나 잘 예측할 수 있는지 보기 위해 그들의 분석을 적용했어. 그들은 혈액암의 한 유형인 다발성 골수종으로 성공을 거두었고, HD를 포함한 다른 질병으로 접근법을 확장하고 있어.

이런 종류의 분석은 데이터 수집 노력에 참여하는 수만 명의 사람들 덕분에만 가능해. 하지만 이러한 데이터베이스는 유럽 조상을 가진 사람들이 지배적이어서, 이러한 추세가 다른 배경을 가진 사람들에게는 적용되지 않을 수 있어.

이 문제를 극복하기 위해, 전 세계에서 온 사람들의 참여로 이러한 데이터베이스를 다양화하려는 지속적인 노력이 있어. 이게 앞으로 유전자-건강 연결 연구가 더 포괄적일 수 있다는 걸 의미하기를 바라.

Claudia는 매우 드문 증상 관찰을 새로운 유전적 원인과 연결하기 위해 상향식 접근법을 적용했어. 그녀는 또한 훨씬 더 풍부한 “빅 데이터” 수집을 위해 여러 연구의 결과를 결합하는 메타 분석을 적용하고 있어.

그리고 회의가 끝났어! 언제나처럼, 우리를 HD 치료에 더 가까이 데려가는 아이디어의 참신함과 다양성에 감탄해. 요약 기사가 이어질 거니까, 계속 지켜봐!