공식 발표: 과도한 가지치기를 억제하려는 임상 시험

HDBuzz의 헌팅턴병(HD) 연구 및 치료 노력에 대한 보도는 헌팅틴 저하(독성 단백질 표적)나 체세포체세포 신체에 관한 불안정성(질병 유발 유전자의 CAG 반복수 확장 표적) 같은 유전적 접근 방식을 점점 더 강조해 왔어. 하지만 그 와중에도 HD 유전자를 가짐으로써 뇌와 신체에서 시간이 지남에 따라 발생하는 현상인 HD의 ‘하류’ 생물학을 표적으로 삼으려는 다른 노력들도 있었지.

특히 HD는 뇌세포 내 면역 체계가 얼마나 잘 작동하는지에 영향을 줄 수 있어. 최근 발표된 논문은 Annexon Biosciences가 주도한 임상 시험 결과를 담고 있는데, 이 시험은 면역 체계의 불균형을 바로잡는 것을 목표로 소수의 HD 성인 환자 그룹에게 면역 표적 약물(ANX005, 탄루프루바트라고도 함)을 테스트했어.

Annexon은 임상 시험이 끝난 후인 2022년 6월에 이미 이 결과를 커뮤니티와 공유했고, 우리도 2023년 Buzz 기사에서 그들의 접근 방식을 언급했었지. 하지만 긍정적인 결과에도 불구하고 탄루프루바트가 HD 치료제가 될 가능성에 대해서는 큰 진전이 없었어. 그럼에도 불구하고 동료 검토(peer-reviewed)를 거친 논문 발표는 상당한 노력이 들어가는 중요한 이정표이며, HD가 여전히 회사의 관심사에 있다는 걸 시사해. 연구 결과와 왜 다음 단계가 때때로 오래 걸리는지 이야기해 보자.

시냅스시냅스 뇌의 두 뉴런 사이의 연결 부위 가지치기를 억제하는 과학

Annexon의 신약 개발 노력은 HD에서 과도하게 활성화되는 면역 체계의 한 부분에 집중되어 있어. 미세아교세포(microglia)라고 불리는 특수한 면역 지원 세포는 인간 뇌의 약 10%를 차지해. 이들의 역할은 손상과 감염을 조사하고, 찌꺼기를 청소하며, 부상에 대한 뇌의 반응을 조율하는 거야.

미세아교세포의 유지 관리 작업 중 하나는 신경세포 사이의 연결을 ‘가지치기’하는 거야. 시냅스라고 알려진 이 접점들은 성장, 경험, 학습에 적응하기 위해 끊임없이 변하기 때문에 불필요하거나 손상된 연결은 제거되어야 해. 뇌가 급격히 변하는 생애 초기 단계에서 이것은 특히 활발한 과정이지. 시냅스시냅스 뇌의 두 뉴런 사이의 연결 부위 가지치기 속도는 나이가 들수록 느려져. 하지만 HD 환자의 경우 미세아교세포가 과도하게 활성화되어 잠재적으로 유용한 세포 간 접점을 제거하고 통신을 방해할 수 있어.

미세아교세포는 면역 체계의 핵심 부분인 ‘보체(complement)’라고 알려진 ‘태깅(표식)’ 과정에 의해 시냅스로 안내돼. 이 태깅의 ‘온(on)’ 스위치는 C1q라는 단백질이야. Annexon의 약물인 ANX005(현재 탄루프루바트)는 C1q를 방해해. 목표는 시냅스에 너무 많은 태깅이 일어나는 것을 방지하여 과도한 시냅스시냅스 뇌의 두 뉴런 사이의 연결 부위 가지치기를 억제하는 거야. 궁극적으로는 이것이 신경세포 간의 연결을 보존하고 뇌의 건강한 통신 네트워크를 촉진하는 데 도움이 될 수 있다는 생각이지.

오픈 라벨 설계

이것은 단 28명의 HD 환자만이 참여한 소규모 연구였고, 참가자 모두가 탄루프루바트를 투여받았어. 임상 시험에서 모든 사람이 약물을 받고 아무도 가짜 치료나 위약위약 환자에게 심리적 효과를 얻도록 하려고 주는 가짜 약.(플라세보)을 받지 않는 경우를 ‘오픈 라벨(open label)’ 연구라고 해. 참여 조건은 연령(18세 이상), CAG 반복수, 그리고 통합 헌팅턴병 평가 척도(UHDRSUHDRS 헌팅턴병관련 증상의 등급을 판단하는 기준으로서 전문화된 임상 척도)의 일부인 특수 ‘독립성 점수’에 따라 결정되었어. 일부 참가자는 증상 발현발현 HD 진단 후 또는 증상이 이미 나타날 때 전이었고, 일부는 초기 HD 증상을 보였지.

모든 참가자는 연구 시작 시 탄루프루바트의 첫 혈액 주입을 위해 클리닉을 방문했고, 5~6일 후에 두 번째 주입을, 그 후에는 최대 6개월 동안 2주마다 방문했어. 그 후 주입은 중단되었지만, 참가자들은 약물의 안전성과 효과를 계속 연구하기 위해 3개월 동안 정기적인 추적 방문을 했지. 일부 방문에서는 혈액이나 뇌척수액 샘플을 채취하거나 운동 및 사고 능력을 테스트했어.

탄루프루바트가 HD 환자에게 테스트된 것은 이번이 처음이었기 때문에, 연구의 1차 목표(주요 목표)는 안전성과 내약성을 연구하는 것이었어. 모든 임상 연구는 각 참가자가 어떤 부작용이나 심각한 의료 사건을 겪었는지, 그리고 이러한 이유로 중단을 선택한 사람이 있는지 보고해야 해.

안전성 외에도, 연구진은 몸 전체에서 발견되는 탄루프루바트의 양과 체류 시간을 기록했고, 약물이 계획대로 작동하는지 살펴봤어. 이를 위해 연구진은 탄루프루바트가 차단하는 면역 태깅 ‘온’ 스위치인 C1q와 같은 다양한 단백질 수치와 태깅 기전의 다른 부분들을 측정했어. 또한 신경세포 손상의 징후가 될 수 있는 NfL 수치도 측정했지.

이 모든 측정값과 관찰관찰 인간 지원자를 대상으로 측정을 수행하지만 실험 약물이나 치료를 제공하지 않는 연구 결과는 이번 새 논문에 자세히 설명되어 있으니, 연구진이 무엇을 발견했는지 알아보자.

부작용과 성공적인 목표 달성

주요 발견은 탄루프루바트가 HD 환자에게 안전해 보였고, 부작용은 일반적으로 관리 가능한 수준이었다는 거야. 모든 참가자가 약물의 첫 주입 후 불편하거나 가려운 발진이 생겼어. 나중 주입 때는 발진을 예방하거나 진정시키기 위한 치료법이 제공되었고, 시간이 지날수록 그 필요성은 줄어들었지.

약물이 면역 체계에 영향을 줄 때는 자가면역과 유사한 증상을 유발할 위험이 있을 수 있어. 이 연구에서는 약을 받기 전부터 이미 면역 체계가 매우 활발하다는 징후를 보였던 몇몇 사람들에게서 이런 효과가 나타났어. 세 사람이 이 이유로 연구를 중단했지만, 약을 끊은 후 증상이 사라졌으니 다행이지.

또 다른 중요한 발견은 탄루프루바트가 설계된 대로 작동하여 시냅스시냅스 뇌의 두 뉴런 사이의 연결 부위 태깅 및 가지치기에 관여하는 C1q 및 기타 단백질 수치를 감소시켰다는 거야. 이론적으로 이것은 미세아교세포가 신경세포 간의 연결을 가지치기하는 데 에너지를 덜 썼다는 것을 의미해!

일부 데이터는 덜 명확했어. 뇌 건강의 전반적인 바이오마커인 NfL은 수치가 꽤 가변적이어서 해석하기 어려웠지. 보통 뇌 건강이 개선되면 NfL 수치가 낮아지기를 기대하지만, 그런 일이 일어났다고 제안할 만한 뚜렷한 경향은 없었어.

더 활발한 시스템

Annexon의 똑똑한 수학 천재들이 데이터를 분석할 때, 그들은 사후 분석(post-hoc analysis)이라는 것을 수행했어. 연구 시작 시점에 면역 체계의 일부가 얼마나 활성화되어 있는지에 따라 참가자들을 두 그룹으로 나누었지. 보체 시스템 단백질 수치를 측정했더니, 어떤 사람들은 이미 면역 활성화가 높았고 다른 사람들은 낮았어. 즉, 어떤 사람들은 다른 사람들보다 더 과도한 가지치기 시스템을 가지고 연구를 시작한 거야.

보체 활동 수치가 높게 시작한 참가자들은 탄루프루바트로부터 어느 정도 임상적 이득을 얻은 것으로 보였어. 9개월의 연구 기간 동안, 이들의 운동 및 사고 테스트 점수와 일상 생활 능력은 시간이 지남에 따라 HD 환자를 추적 조사한 연구에서 예측된 결과와 비교했을 때 안정적으로 유지되었어. 이것은 cUHDRS라는 통합 점수와 전체 기능 용량(TFC)이라는 일상 기능 척도를 통해 측정되었지.

이 결과가 ‘고보체’ 그룹 12명과 ‘저보체’ 그룹 11명이라는 매우 적은 표본 수를 바탕으로 했다는 점에 유의하는 것이 매우 중요해. 또한 이 연구는 약물이 어떤 이득을 주는지 측정하기 위해 설계된 것이 아니라 안전성에 초점을 맞췄어. 소규모 데이터 발표 때마다 우리가 계속 반복하듯이, 유망한 초기 결과는 조심스러운 낙관론을 갖게 하며 더 큰 규모의 연구를 정당화해 줘.

그래서… 왜 늦어지는 걸까?

처음에 말했듯이, 이 논문은 2022년 소식의 후속 조치야. 약물이 안전하고, 몸 안에서 설계된 대로 작동하며, 이득의 가능성을 보여준다는 주요 데이터(top-line data)를 발표하는 것과, 세부 사항을 깊이 파고들어 동료 검토를 거친 학술지에 이러한 발견을 발표하는 것은 별개의 일이야. 후자는 때때로 수년이 걸릴 수 있는 조율된 노력이 필요하지.

사실, 임상 시험 발표 과정에 집중하여 과학적 발견, 특히 인간 참가자가 포함된 발견이 정확하고 철저하며 사려 깊게 보고되도록 하는 산업(의학 커뮤니케이션) 전체가 존재해. 2026년에 와서 김이 빠지는 느낌일 수도 있지만, 논문이 결실을 맺었을 때 우리는 그것이 강조할 가치가 있다고 생각해.

데이터가 유망하더라도 회사가 특정 방향(예: HD)에 에너지를 집중하지 않기로 선택할 수 있는 이유는 많아. 자금 조달과 전략적 우선순위가 역할을 하지. 약물을 발견부터 승인까지 이끄는 데는 엄청난 비용이 들며, 더 큰 임상 시험을 운영하기 위해 더 큰 회사의 지원이 필요할 때도 있어.

보체 시스템의 과도한 활성화는 다른 질병의 특징이기도 해. Annexon은 길랭-바레 증후군과 같은 질환을 가진 사람들에게 탄루프루바트를 테스트하는 것을 우선시해 왔고 거기서도 고무적인 결과를 보여주었기 때문에, HD는 단순히 뒷전으로 밀려나 있을 수도 있어.

숨겨진 정보와 시사점

요약하자면, 이 논문의 주요 발견들—탄루프루바트가 안전해 보이고, 설계된 대로 작동하며, 소수의 HD 환자 그룹에서 가능성을 보여준다는 것—은 옛날 뉴스처럼 보일 수 있지만, 이러한 발견이 공식적으로 발표되었다는 점을 인정하는 것이 중요해.

만약 네가 HD 뉴스에 아주 밝다면(이걸 포착했다면 정말 감동이야), 이상한 점을 발견했을 수도 있어. Annexon의 대외 커뮤니케이션과 임상 시험 데이터베이스에서 이 연구는 2상 또는 2a상으로 표시되었지만, 최근 논문에서는 1b상이라고 부르고 있거든. 다른 임상 시험인 건 아니야. 단지 단계 정의가 완전히 표준화되지 않았고 보고, 등록, 논문의 관례에 따라 조금씩 모호해질 수 있기 때문이지. 다음 단계가 어떤 단계가 될지는 아직 명확하지 않아.

마지막으로, 최근 회사 대표들과의 연락을 통해 HDBuzz는 Annexon이 여전히 HD 분야에 참여하고 있다는 것을 알게 되었어. 가까운 시일 내에 탄루프루바트에 대한 계획을 더 들을 수 있기를 바라.

요약

• 최근 발표된 연구는 HD의 면역 체계를 표적으로 하는 약물인 탄루프루바트(ANX005)를 테스트했어.
• 이 약물은 지원 세포가 제거할 시냅스를 태깅하는 데 도움을 주는 ‘보체’라고 알려진 면역 체계 내의 단백질인 C1q를 차단해.
• HD에서 이 시스템은 과도하게 활성화되어 신경세포 간의 연결을 과도하게 ‘가지치기’하고 뇌 통신을 방해할 수 있어.
• 임상 시험에는 28명의 HD 환자가 참여했으며 오픈 라벨 설계(모두가 약물을 투여받음)를 사용했어. 주요 목표는 안전성을 테스트하고 목표 지점에 도달하는지 이해하는 것이었지.
• 탄루프루바트는 대체로 안전했지만, 모든 참가자가 첫 주입 후 발진을 경험했고 몇 명은 나중에 해결된 자가면역 유사 부작용을 겪었어.
• 이 약물은 C1q 및 관련 보체 단백질 수치를 성공적으로 감소시켜 의도한 목표에 도달했음을 보여주었어.
• 과도한 가지치기 시스템을 가진 참가자 하위 그룹에서 임상적 안정성의 징후가 있었지만, 숫자가 매우 적었어.
• 유망한 초기 결과에도 불구하고, 더 큰 규모의 후속 HD 임상 시험은 이어지지 않았어.
• Annexon은 이 약물이 고무적인 결과를 보여준 다른 질병(길랭-바레 증후군 등)에 집중해 왔어.
• 회사는 여전히 HD 분야에 참여하고 있다고 말하지만, 향후 계획은 불분명해.