DNA 스캐닝 기계 제어로 CAG 반복의 느린 확장 제어

한 과학자 팀이 헌팅턴병(HD)의 반복 확장을 일으키는 주요 원인으로 여겨지는 DNA 복구 단백질 MSH3를 차단하는 저분자 물질을 발견했습니다. 아직 초기 단계이지만 이 연구는 증상이 시작되기 전에 HD를 늦추는 새로운 종류의 치료 전략의 문을 열었습니다. 연구진이 발견한 내용을 살펴보겠습니다.

불안정한 C-A-G

HD는 헌팅틴 유전자에서 DNA C-A-G 문자 반복이 매우 길게 늘어나는 것이 원인입니다. 이 반복이 길수록 증상이 더 일찍 시작되는 경향이 있습니다. 그러나 중요한 것은 CAG 번호라고도 하는 유전된 반복 길이만이 아닙니다. 이러한 DNA 반복은 체내 불안정성이라는 과정을 통해 사람의 일생 동안 신체의 일부 세포에서 더 길어질 수 있습니다. 많은 연구자들이 DNA 반복의 확장이 질병에 어떻게 기여하는지 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 대표적인 가설은 반복 확장이 빠를수록 질병 진행이 빨라질 수 있다는 것입니다.

이러한 생각은 HD 환자를 대상으로 한 대규모 유전자 연구에서 헌팅틴 유전자 외에도 증상이 시작되는 시기에 영향을 미치는 추가 유전자를 발견한 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다. 소위 조절 유전자라고 불리는 이러한 유전자 중 다수는 원치 않는 DNA 변화를 억제하는 DNA 복구라는 생물학적 과정에 관여합니다. HD 연구자들이 특히 관심을 갖는 것은 신체 불안정성을 유발하고 제어하는 것으로 여겨지는 경로에 관여하는 DNA 복구 수정인자입니다.

새로운 약물 표적: MutSβ 및 MSH3

이러한 DNA 복구 조절 유전자 중 하나는 단백질 MSH3를 암호화합니다. MSH3는 CAG 반복 확장을 유발하는 DNA 오류를 인식하는 데 핵심적인 역할을 하기 때문에 매력적인 약물 표적이 될 수 있습니다. 중요한 것은 지금까지 발견된 다른 수정 유전자들과는 달리 이 유전자가 작동하지 않도록 차단해도 암 발생 위험이 높아지지 않을 것으로 생각된다는 점입니다.

MSH3는 다른 단백질인 MSH2와 협력하여 MutSβ(뮤트 S 베타로 발음)라는 복합체를 형성합니다. MutSβ 분자 기계는 일종의 세포 ‘연료’인 ATP 형태의 에너지를 사용하여 DNA에 오류가 있는지 스캔합니다.

MutSβ는 일반적으로 특정 종류의 DNA 오류를 발견하고 수정하여 세포를 돕지만, HD의 경우 실제로 상황을 악화시킬 수 있습니다. MutSβ는 헌팅틴 유전자의 CAG 반복 부위에 잘못 작용하여 DNA를 보호하는 대신 시간이 지남에 따라 체내 불안정성을 통해 반복 부위가 길어지게 만들 수 있습니다.

따라서 MutSβ는 일반적으로 DNA 복구에 “도움이 되지만”, CAG 반복의 특수한 맥락에서는 그 활동이 역효과를 낼 수 있습니다. 과학자들은 작은 분자가 MutSβ가 ATP 연료를 사용하는 방식을 차단할 수 있다면 이 분자 기계의 작동을 멈출 수 있을 것이라고 추론했습니다. 그러면 CAG 반복 확장을 줄여 HD의 징후와 증상이 시작되는 시기를 늦출 수 있습니다.

건초 더미에서 바늘 찾기

연구팀은 시험관에서 MutSβ가 얼마나 잘 작동하는지 측정하는 민감한 테스트를 개발한 다음, 거의 백만 가지의 화학 화합물로 구성된 방대한 라이브러리를 선별하여 어떤 화합물이 작동을 멈출 수 있는지 확인했습니다.

이 1차 스크리닝에서 연구진은 수천 개의 후보 분자를 확인했지만 대부분 위양성 또는 약한 억제제로 판명되었습니다.

연구팀은 인공물을 걸러내기 위해 스크리닝 방법을 개선했습니다. 여기에는 MutSβ뿐만 아니라 다양한 단백질에 달라붙는 ‘끈적끈적한’ 분자와 같은 것들이 포함되었습니다. 이러한 필터링 단계를 거친 후 11개의 유망한 화합물만 남았습니다.

연구팀은 이 후보군을 가지고 다른 관련 단백질과 비교하여 MSH3에 어떻게 달라붙는지 정확히 조사했습니다. 연구팀은 다음과 같은 사실을 발견했습니다. 몇몇 화합물은 MSH2나 MSH6와 같은 밀접한 관련이 있는 단백질이 아닌 MSH3에만 달라붙어 암 관련 부작용의 위험을 줄였습니다.

분자가 작동하는 모습 보기

연구진은 적중률을 찾는 데서 멈추지 않았습니다. 연구진은 실험실에서 특수 현미경과 기타 도구를 사용하여 작은 분자가 MSH3에 어떻게 달라붙는지 원자 단위의 해상도로 정확히 관찰했습니다.

이러한 구조 스냅샷을 통해 화합물이 예상대로 작용하여 MutSβ가 ATP 연료를 사용하지 못하도록 차단한다는 사실이 확인되었습니다. 화합물이 어떻게 작용하는지 정확히 ‘확인’함으로써 과학자들은 앞으로 어떻게 더 나은 화합물을 만들 수 있을지에 대해 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있게 되었습니다.

이것이 HD에 중요한 이유

이러한 결과는 CAG 반복 확장을 늦추거나 예방하여 HD 발병을 지연시킬 수 있는 약물에 대한 초기 단계이지만 흥미로운 진전입니다.

확인된 분자가 임상에서 사용되려면 아직 멀었습니다. 시험관뿐만 아니라 세포 내부와 궁극적으로 사람에게도 작용할 수 있도록 그 특성을 크게 개선해야 합니다.

하지만 이 팀이 공유하는 데이터 덕분에 이 그룹의 과학자들과 전 세계의 마약 수사관들은 최대한 신속하고 효율적으로 마약을 추적하는 최선의 방법에 대해 합리적인 결정을 내릴 수 있습니다.

앞으로의 여정

이 연구는 MSH3를 실제로 약물화할 수 있음을 보여주며, 그 방법에 대한 최초의 분자 청사진을 제공합니다.

이러한 화합물의 약물 유사 특성을 개선하고 원치 않는 부작용이 없는지 확인하기 위해 아직 해야 할 일이 많이 남아 있습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 유형의 치료제로 MSH3를 차단하면 실제로 HD의 세포 또는 동물 모델에서 신체 불안정성이 감소하는지, 가장 중요한 것은 이것이 사람의 HD 징후와 증상을 늦추거나 중단시킬 수 있는지 여부는 아직 확실히 알 수 없습니다.

좋은 소식은 이 분야에서 이러한 문제를 해결하기 위해 노력하는 다양한 팀이 있다는 것입니다. 여기에는 생명공학 회사인 Loqus23과 제약 회사인 화이자뿐만 아니라 많은 과학자들로 구성된 학술 팀이 포함됩니다.

이들의 노력으로 HD 진행의 유전적 요인을 표적으로 하는 치료법을 찾는 연구가 꾸준히 진전되고 있습니다.

요약

• CAG DNA 반복은 체세포 불안정성이라는 과정을 통해 HD 환자의 일생 동안 일부 세포에서 확장됩니다.
• MutSβ 복합체의 일부인 DNA 복구 단백질 MSH3는 반복 확장의 원동력이자 매력적인 약물 표적입니다.
• 과학자들은 약 100만 개의 화합물을 스크리닝하여 MSH3의 작용을 특별히 차단하는 소수의 화합물을 확인했습니다.
• 이 분자들은 초기 단계의 도구이지만, 잠재적으로 HD를 치료할 수 있는 MSH3 약물에 대한 최초의 청사진을 제공합니다.

자세히 알아보기

“MutSβ ATPase 기능의 정형적 억제: MSH3 결합 저분자 억제제 최초 공개“, (유료 액세스).