HD를 위한 유전자 침묵: 지금까지의 이야기
유전자 침묵이 HD에 대해 들리는 것처럼 흥미로운가요? 그리고 미래는 어떨까요?
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유전자 침묵은 세포가 해로운 헌팅틴 단백질을 생산하게 하는 메시지를 ‘끄기’ 위해 특별히 고안된 분자를 사용하는 것을 의미합니다. HDBuzz 유전자 침묵 입문서는 기술, 지금까지의 결과, 그리고 앞으로의 과제를 설명합니다.
독자들로부터 ‘유전자 침묵’ (또는 ‘헌팅틴 침묵’으로도 알려진)에 대한 글을 써달라는 많은 요청을 받았습니다. 이 분야는 많은 기대를 모으는 연구 영역입니다. 룬드벡과 매사추세츠 대학교의 최근 공동 보도 자료에서 HD를 위한 ‘RNA 간섭 (RNAi)’ 치료법 개발을 목표로 하는 연구 협력을 발표하면서 많은 사람들의 관심이 이 주제로 쏠렸습니다.
그렇다면, 유전자 침묵이란 무엇일까요? 어떻게 작동하며, HD 환자들에게 어떻게 도움이 될 수 있을까요?
유전자, 메시지, 그리고 단백질
단백질은 작은 기계처럼 작동하는 분자로, 화학 반응을 일으키고, 메시지를 전달하며, 세포에 구조를 부여하는 것 등 세포 내에서 대부분의 유용한 작업을 수행합니다. 각각의 다른 단백질은 유전자라고 불리는 일련의 지침을 사용하여 만들어집니다. 유전자는 DNA로 만들어지며, 세포의 제어 센터인 핵에 존재합니다.
하지만 유전자가 단백질을 직접 만드는 데 사용되는 것은 아닙니다. 그 사이에 세포는 유전자의 DNA 서열을 주형으로 사용하여 ‘메신저 RNA’ 또는
요약하자면, DNA는 mRNA 메시지를 만드는 주형으로 사용되며, 그 메시지 분자는 단백질 분자를 만드는 데 사용됩니다.
헌팅턴병은 단 하나의 비정상적인 유전자에 의해 발생합니다. 세포에게 헌팅틴이라는 단백질을 생산하라고 지시하는 유전자입니다. 각 세포는 모든 유전자의 두 가지 사본을 가지고 있습니다. HD 환자 대부분 또는 나중에 HD가 발병할 사람들은 하나의 ‘정상’ 유전자와 시작 부분 근처에 세 글자 서열 ‘CAG’가 너무 많이 반복되는 유전자 하나를 가지고 있습니다. 그 단순한 ‘철자 오류’는 ‘돌연변이’ 단백질을 초래하며, 이는 정상 단백질과 다르게 행동하여 세포를 손상시키고 HD 증상을 유발합니다.
‘야생형‘이라는 용어를 들어보셨을 겁니다. 이는 과학자들이 비돌연변이 또는 ‘정상’ 유전자와 단백질을 부르는 방식입니다.
헌팅틴 유전자 침묵시키기
비정상적인 유전자가 HD의 모든 문제의 원인이므로, 그것을 제거하고 건강한 유전자로 대체하면 어떨까요? 안타깝게도 그것은 작동하지 않을 가능성이 높습니다. 세포는 손상이나 변형을 막기 위해 DNA를 보호하는 매우 안전한 방법을 가지고 있기 때문입니다.
반면에 mRNA 메시지 분자는 세포 내를 떠다니고 있으며, 그것이 존재하는 한 계속해서 더 많은 단백질 분자를 만드는 데 사용될 것입니다. 만약 우리가 어떤 식으로든 세포에게 그 메시지를 무시하라고 지시할 수 있다면, 해로운 단백질은 만들어지지 않을 것입니다. 이것이 ‘유전자 침묵‘의 배경에 있는 생각입니다. 과학자들이 헌팅틴 메시지에 달라붙어 세포에게 그것을 제거하라고 지시하는, 실제로 특별히 고안된 메시지 분자인 약물을 만들 수 있다는 생각입니다.
유전자 침묵은 너무 좋아서 믿기지 않을 수도 있지만, 그렇지 않습니다. 1998년, 노벨 생리의학상을 수상하게 된 두 연구자가 개별 유전자를 끄는 방법을 알아냈습니다. 그들은 자신들의 기술을 RNA 간섭 (RNAi)이라고 불렀습니다.
유전자 침묵은 이제 과학자들이 유기체가 어떻게 작동하는지, 질병이 어떻게 손상을 일으키는지 연구하고 치료법을 개발하는 방법으로 사용하는 표준 기술입니다. 한 유전자 침묵 약물 (바이러스성 눈 감염 치료에 사용되는 비트라벤)은 인간 사용이 허가되었으며, 10여 개 이상의 임상 시험이 다양한 질병에서 진행 중이며, 더 많은 시험이 예정되어 있습니다.
만약 그렇게 쉬웠다면, 우리는 이미 헌팅턴병을 위한 유전자 침묵 알약을 가지고 있었을 겁니다. 그렇다면 문제는 무엇일까요? 글쎄요, 어떤 새로운 기술이든 그렇듯이, 그 과정에서 도전과 좌절, 예상치 못한 난관이 따르기 마련입니다.
첫 번째 과제: 뇌로 침투하기
주요 문제 중 하나는 침묵 분자를 필요한 곳으로 전달하는 것입니다. HD에서는 뉴런이라고 불리는 뇌세포의 죽음이 주요 문제이므로, 우리는 그 분자를 해당 세포 안으로 넣어야 합니다.
“여러 다른 연구 그룹들이 동물 모델에서 헌팅틴 생산을 낮추는 데 성공했다고 보고했습니다.”
첫 번째 난관은 약물을 뇌로 전달하는 것입니다. 뇌는 혈액으로부터 해로운 물질이 침투하는 것을 막기 위한 자연적인 방어막을 가지고 있습니다. 이는 뇌를 보호하기 때문에 전반적으로 우리에게 좋습니다. 하지만 예를 들어 간이나 신장으로 약물을 전달하는 것보다 뇌로 약물을 전달하는 것을 훨씬 더 어렵게 만들기 때문에 HD 약물 연구자들에게는 골칫거리입니다.
따라서 간단한 알약이나 주사로는 유전자 침묵으로 HD와 싸우는 데 적합하지 않을 가능성이 높습니다. 이 문제에 대한 한 가지 해결책은 펌프와 미세한 튜브를 사용하여 침묵 약물을 뇌 또는 뇌를 둘러싼 액체인 뇌척수액(CSF)에 직접 주입하는 것입니다. 그것은 꽤 어렵게 들리며, 신경계에 펌프나 튜브를 이식하는 것이 큰 일이라는 것은 의심의 여지가 없습니다. 하지만 실제로는 다발성 경화증(MS) 및 뇌암과 같은 다른 질병에서 약물을 전달하는 데 유사한 시스템이 이미 사용되고 있으며, 그곳에서는 매우 좋은 안전 기록을 가지고 있습니다.
두 번째 과제: 확산
약물이 신경계에 들어가면, 확산 문제는 여전히 해결되지 않습니다. 뇌는 조밀한 조직 덩어리여서 침묵 분자가 통과하여 퍼지기 어렵습니다. 더욱이, 치료가 효과를 발휘하려면 세포 안으로 들어가야 합니다. 세포 사이를 떠다니는 것만으로는 충분하지 않습니다.
과학자들은 이 문제를 해결하기 위해 다양한 방법을 사용하고 있습니다. 노벨상 수상자들은 RNA 간섭 분자(RNAi)를 사용하여 유전자를 껐습니다. 이들은 세포에서 자연적으로 생산되는 분자와 매우 유사합니다. 단점은 뇌를 통해 자연적으로 퍼지는 경향이 없으며, 세포 안으로 들어가는 데 그리 능숙하지 않다는 것입니다.
따라서 RNAi 연구자들은 뇌 실질에 삽입되어 가장 심하게 영향을 받은 부위를 표적으로 삼고, 압력을 사용하여 약물을 더 멀리 퍼뜨리는 펌프에 연결된 매우 미세한 튜브를 사용하는 경향이 있습니다. 또 다른 방법은 RNAi 분자가 비활성화된 바이러스 내부에 ‘편승’하게 하는 것입니다. 바이러스는 뇌 전체에 퍼지고 물질을 세포 안으로 주입하는 데 전문가입니다.
또 다른 접근 방식은 더 잘 퍼지고 세포 안으로 들어갈 수 있는 다른 분자를 시도하는 것입니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드 (ASO)는 RNAi 분자와 유사하지만, 약간 더 단순하고 세포에서 자연적으로 생산되지 않습니다. 원리는 동일합니다. mRNA 메시지 분자에 달라붙어 세포가 그것을 사용하여 단백질을 만드는 것을 방지합니다.
ASO는 뇌 전체에 훨씬 더 잘 퍼지는 것으로 보이며, 세포 안으로 아주 쉽게 들어갈 수 있습니다. 또한 훨씬 더 오래 지속되는 것으로 보입니다. 이는 그들이 얼마나 잘 작동하는지에 따라 좋을 수도 있고 나쁠 수도 있습니다.
어떤 유전자 침묵 기술이 더 좋을까요? 우리는 아직 모릅니다. 그래서 RNAi와 ASO는 어느 것이 가장 좋은지 알아보기 위해 동시에 연구되고 있습니다.
세 번째 과제: 유전자 끄기
유전자 침묵 치료의 핵심 시험은 유전자를 성공적으로 끌 수 있는지 여부입니다. 지금까지 HD 동물 모델 연구는 RNAi 및 ASO 치료법 모두에서 이것이 달성될 수 있음을 강력히 시사했습니다.
2005년, 아이오와에 있는 베브 데이비슨이 이끄는 연구팀은 HD 생쥐의 뇌에 RNAi 분자를 주입하여 헌팅틴 메시지를 85% 감소시켰습니다. 생쥐의 운동 기능과 세포 이상도 개선되었습니다. 그 이후로 여러 다른 연구 그룹들이 RNAi 및 ASO 약물을 포함한 다양한 분자를 사용하여 헌팅틴 생산을 낮추는 데 성공했다고 보고했습니다. 가장 최근의 연구는 짧은 주입의 이점조차도 상당히 오랜 기간 동안 지속된다는 것을 시사합니다.
네 번째 과제: 올바른 표적 선택하기
약물 연구자들은 문제가 발생하기를 기다리기보다는 미리 문제를 발견하는 것을 선호합니다. 그리고 유전자 침묵의 한 가지 가능한 문제는 헌팅틴 유전자의 자연형 또는 야생형 사본에 미치는 영향입니다.
우리는 헌팅틴이 전혀 없는 것이 위험하다는 것을 알고 있습니다. 유전자의 두 사본 중 어느 하나라도 없는 생쥐는 태어나기 전에 죽습니다. 따라서 핵심 질문은 질병 치료에 필요한 돌연변이 헌팅틴의 감소가 위험한 야생형 헌팅틴의 감소를 유발하는가 하는 것입니다.
현재로서는 알 수 없습니다. 일부 연구자들은 돌연변이 헌팅틴의 소량 감소만으로도 세포가 회복할 기회를 주기에 충분할 것이므로, 야생형 단백질을 약간 낮추는 것의 해로운 영향에 대해 걱정할 필요가 없다고 생각합니다. 다른 연구자들은 돌연변이 단백질만 끄는 치료법을 개발해야 한다고 믿습니다. 이것을 대립유전자 특이적 침묵이라고 부릅니다. 대립유전자는 유전자의 두 사본 각각을 일컫는 말입니다.
대립유전자 특이적 침묵은 매우 합리적으로 들립니다. 돌연변이 유전자를 표적으로 삼을 수 있다면, 왜 안 하겠습니까? 단점은 유전자의 한 사본만을 표적으로 삼으려면, 각 환자의 DNA에서 두 대립유전자 간의 개별적인 ‘철자’ 차이를 찾아야 한다는 것입니다. 다행히 그러한 차이는 흔하지만, 가능한 한 많은 환자에게 표적 치료를 제공하기 위해 우리는 여전히 여러 다른 약물이 필요할 것입니다. 일부 환자는 이처럼 표적으로 삼을 수 있는 적절한 철자 차이가 없습니다.
대립유전자 특이적 침묵이 필요한지에 대한 논쟁은 계속되고 있습니다. 하지만 좋은 소식은 두 기술 모두 현재 여러 연구 그룹에 의해 시험되고 있기 때문에 답을 더 오래 기다릴 필요가 없다는 것입니다.
다섯 번째 과제: 부작용
야생형 헌팅틴을 낮추는 것과 관련된 가능한 문제를 피할 수 있다 하더라도 유전자 침묵 치료는 여전히 부작용을 가질 수 있습니다.
한 가지 문제는 소위 ‘비표적 효과’입니다. 약물 분자가 헌팅틴 이외의 유전자에 대한 메시지 분자에 달라붙어 간섭하는 경우입니다. 이는 수많은 문제를 야기할 수 있습니다.
또 다른 문제는 뇌의 면역 체계가 뇌로 주입되는 ‘이물질’ 분자와 싸우게 될 수 있으며, 이는 상황을 악화시킬 수 있다는 것입니다.
우리는 아직 동물 실험 단계에 있는 동안 이러한 가능한 부작용을 지금 심각하게 받아들여야 합니다. 심지어 아주 경미한 원치 않는 효과도 나쁜 소식이 될 수 있습니다. 특히 유전자 침묵이 양성 판정을 받은 사람들의 증상을 예방하기 위해 수년 동안 사용될 경우 더욱 그렇습니다.
과학자들은 심각한 부작용의 위험이 가장 낮은 최고의 분자를 생산하기 위해 노력하고 있으며, 가장 안전한 것만이 인간 임상 시험에 제출될 것입니다.
언제쯤 가능할까요?
유전자 침묵에 대한 기대는 정당합니다. 많은 연구자들이 이것이 성공적인 HD 치료법을 개발할 최고의 기회라고 생각하기 때문입니다. 해결해야 할 많은 문제들이 분명히 있지만, 해마다 진전이 이루어지고 있으며, 이 기술이 환자에게 효과가 없을 것이라고 시사하는 어떤 것도 아직 발견되지 않았다는 데 모두가 동의합니다.
현재 ALS (운동 신경 질환) 환자들을 대상으로 ASO 유전자 침묵 임상 시험이 진행 중입니다. 이는 약물뿐만 아니라 약물을 필요한 곳으로 전달하는 펌프 및 튜브 전달 시스템도 시험하고 있기 때문에 정말 중요합니다. 한편, 전 세계의 많은 연구자들이 HD 환자에게 시험하기에 가장 좋은 분자가 무엇인지 알아내고 있습니다.
유전자 침묵 치료가 언제 환자들에게 제공될지 확실히 말할 수는 없습니다. 하지만 아주 가까운 미래에 인간 HD 유전자 침묵 임상 시험을 보지 못한다면 HDBuzz는 실망할 것입니다.
