HD의 새로운 열쇠? TDP43이 어떻게 망칠 수 있을까?
영화 편집자가 NG 장면을 삭제하듯이, 우리 세포도 단백질 기계를 편집해서 볼 가치가 있는 영화를 만들어. 새로운 연구에 따르면 헌팅턴병에서는 세포의 영화 편집자가 주의가 산만해진대.
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캘리포니아 대학교 어바인 캠퍼스 연구진이 주도한 새로운 연구는 헌팅턴병(HD)에서 유전 메시지 분자가 어떻게 다르게 편집되는지에 대한 새로운 단서를 제공해 줘. 과학자들이 무엇을 발견했는지, 그리고 이것이 HD 이해에 왜 중요한지 알아보자.
세포 편집자
우리가 좋아하는 영화를 볼 때, 우리는 장면과 장면이 매끄럽게 이어지도록 하는 데 필요한 엄청난 양의 편집 작업을 보통 생각하지 않아. 이 영화 마법 뒤에는 지칠 줄 모르고 일하는 편집자들이 있어. 그들은 영리하고 정교한 편집으로 핵심 줄거리 반전의 드라마를 강화하고, 불필요한 장면과 NG 장면을 제거하고, 결국 모든 것을 엮어 우리가 사랑하는 세련된 영화를 만들어내지.
세포는 단백질을 만들 때 비슷한 편집 과정을 사용해. 단백질은 세포 내 거의 모든 활동을 수행하는 분자 기계야. 단백질은 극장에서 상영되는 세련된 장편 영화와 같고, 영화가 편집되지 않은 장면들의 모음에서 시작되듯이, 단백질도 mRNA라고 불리는 편집되지 않은 버전에서 만들어져.
mRNA는 단백질을 만드는 데 필요한 유전 정보를 담고 있는 여러 “장면”들을 가진 길고 끈 같은 분자야. 스플라이싱이라는 중요한 과정을 통해 세포는 인트론(NG 장면)이라고 불리는 mRNA 조각들을 제거하고 엑손(핵심 줄거리 반전)이라고 불리는 조각들을 유지해. 모든 것이 순조롭게 진행되면, 인트론과 엑손이 섞여 있는 초기 편집되지 않은 mRNA는 단백질을 만드는 데 사용될 때 인트론이 제거되고 엑손만 남게 돼.
하지만 HD 환자들에게서는 이 편집 과정이 제대로 작동하지 않아. 이는 뇌세포 내 일부 단백질 기계가 작동하는 방식에 심각한 문제를 일으키지.
NG 장면과 누락된 장면이 있는 세포
“스플라이싱 오류는 해로워. 왜냐하면 부적절하게 스플라이싱된 mRNA로 만들어진 세포의 단백질 기계는 비정상적으로 기능하거나 아예 생산되지 못하기 때문이야.”
과학자들은 오랫동안 HD 환자의 뇌에서 mRNA 스플라이싱이 교란된다고 의심해 왔어. 이전 연구에서는 최종 mRNA 분자에 인트론이 실수로 포함되거나 엑손이 알 수 없게 사라지는 것을 발견했지. 이건 NG 장면을 제거하지 않고 중요한 줄거리 반전이 빠진 영화를 개봉하는 것과 같아. 영화 관객들이 좋아할 리 없겠지!
최근 실험에 따르면 HD를 유발하는 유전자에 의해 암호화된 단백질인 헌팅틴(HTT)이 이러한 혼란에 핵심적인 역할을 할 수 있다고 해. HTT는 mRNA 결합 단백질이며, mRNA에 결합하는 다른 단백질과도 상호작용하는 것으로 알려져 있어. 이는 흥미로운 질문을 제기해. 만약 HD에서 스플라이싱이 교란되고, HTT가 mRNA와 상호작용하며, HTT가 스플라이싱에 관여하는 단백질과도 상호작용한다면, 돌연변이 HTT가 세포의 mRNA 편집 과정을 방해하고 있는 걸까?
세포 속 블록버스터 실패작
이 미스터리에 흥미를 느낀 캘리포니아 대학교 어바인 캠퍼스의 레슬리 톰슨 박사와 그녀의 팀은 스플라이싱 오류의 근본 원인을 조사했어. HD 쥐 모델과 사후 인간 뇌를 사용하여 그들은 먼저 HD 뇌에서 스플라이싱이 교란된다는 것을 확인했고, 삭제되지 않은 인트론(NG 장면)과 누락된 엑손(핵심 장면)을 가진 다양한 유형의 mRNA를 발견했지. 이러한 오류는 중간 가시 신경세포에서 가장 흔하게 나타났는데, 이 신경세포는 HD에서 가장 취약한 뇌세포 유형이야. 게다가 스플라이싱 오류를 포함하는 것으로 밝혀진 mRNA 메시지 분자들은 신경 전달 및 뇌 발달과 같은 활동에 특히 중요했어.
이미지 크레디트: MIKI Yoshihito
스플라이싱 오류는 해로워. 왜냐하면 부적절하게 스플라이싱된 mRNA로 만들어진 세포의 단백질 기계는 비정상적으로 기능하거나 아예 생산되지 못하기 때문이야. 이건 너무 형편없이 편집되어 배급사가 극장 개봉 전에 회수하기로 결정한 영화와 같을 거야.
이러한 발견은 HD 연구자들에게 흥미로워. 왜냐하면 HTT와의 돌연변이나 알려진 상호작용이 없음에도 불구하고 일부 단백질이 HD 세포에서 잘 작동하지 않거나 덜 풍부한 이유를 설명할 수 있기 때문이야. 스플라이싱 오류의 결과는 복잡하고 예측하기 어렵지만, 전체적인 뇌 기능에 의심할 여지 없이 해로워.
TDP43: 주의가 산만한 편집자
레슬리와 그녀의 팀은 스플라이싱 오류의 가능한 원인을 찾기 위해 HTT와 상호작용하는 단백질들을 면밀히 조사했어. 그들은 HTT처럼 mRNA와도 상호작용하는 단백질에 집중했지. 마치 공범처럼 말이야.
“이러한 발견은 HD 연구자들에게 흥미로워. 왜냐하면 HTT와의 돌연변이나 알려진 상호작용이 없음에도 불구하고 일부 단백질이 HD 세포에서 잘 작동하지 않거나 덜 풍부한 이유를 설명할 수 있기 때문이야.”
TDP43이라는 한 단백질이 눈에 띄었어. 왜냐하면 이 단백질은 HTT 및 mRNA와 상호작용할 뿐만 아니라 일종의 스플라이싱 편집장으로도 알려져 있기 때문이야. TDP43은 그 돌연변이가 다른 신경퇴행성 질환인 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 유발하기 때문에 광범위하게 연구된 단백질이야. 그래서 연구자들은 이미 이에 대한 훌륭한 정보를 가지고 있지. 그들의 의심을 더하는 것은, TDP43이 편집하는 것으로 알려진 mRNA 유형이 HD에서 스플라이싱 오류를 포함하는 mRNA와 밀접하게 겹친다는 점이었어.
TDP43에 대한 조사를 시작하면서 레슬리와 그녀의 팀은 먼저 TDP43이 HD에서 잘못 스플라이싱되는 동일한 mRNA에 결합하는지 테스트했어. 아니나 다를까, 그들은 TDP43이 선호하는 mRNA가 HD에서 비정상적으로 스플라이싱된 mRNA와 크게 겹친다는 것을 발견했지. 연구자들이 TDP43이 없는 세포의 스플라이싱 변화와 돌연변이 HTT를 포함하는 세포의 스플라이싱 변화를 비교했을 때, 그들은 놀라운 유사성을 관찰했어. 이는 TDP43 기능 장애가 HD에서 스플라이싱 오류의 근본 원인일 수 있음을 시사해.
HTT가 어떻게 망치는지
연구팀은 HTT와 TDP43의 상호작용이 TDP43을 스튜디오에서 “훔쳐” mRNA 스플라이싱을 방해할 수 있다고 가설을 세웠어. 이를 테스트하기 위해 그들은 먼저 쥐의 뇌에서 HTT가 TDP43과 상호작용한다는 것을 확인했지. 다음으로, 그들은 HD 환자의 뇌세포를 조사하여 TDP43이 스플라이싱이 일어나는 정상적인 위치인 핵에 있는지 확인했어. 마치 부재중인 영화 편집자처럼, TDP43은 대부분 핵 밖에 위치해 있었는데, 이는 무언가 잘못되었다는 명확한 신호였어.
과학자들은 오랫동안 TDP43의 위치가 핵에서 세포질(핵 밖)로 변하는 것을 ALS의 특징으로 인식해 왔어. 그리고 이러한 위치 변화는 스플라이싱 오류와 관련이 있지. 설상가상으로, 핵에 남아있는 소량의 TDP43은 HTT와 함께 큰 단백질 덩어리에 갇혀 비활성 상태로 보였어. 마치 영화 필름에 파묻힌 편집자처럼 말이야!
과학자들이 발견한 또 다른 위험 신호는 TDP43을 스플라이싱 부위로 안내하는 m6A라고 불리는 mRNA의 특수 화학적 표식이 없다는 점이었어. 마치 편집자에게 특정 장면을 삭제하라고 상기시키는 포스트잇처럼 말이야. HD 뇌에서는 mRNA의 이러한 화학적 표식이 현저히 감소했어. 특히 스플라이싱 오류가 발생하기 쉬운 mRNA에서 말이야. 이러한 표식이 없으면 TDP43은 제거해야 할 “NG 장면”을 식별할 수 없고 TDP43의 기능 장애에 기여할 가능성이 높아.
이 시점에서 연구자들의 가설은 돌연변이 HTT가 TDP43과 비정상적으로 상호작용하여 TDP43을 핵 밖으로 내보내거나 큰 덩어리에 가두어 스플라이싱 임무에서 주의를 산만하게 한다는 것이었지. 게다가 TDP43을 NG 장면(인트론)으로 안내하는 포스트잇(m6A 표식)도 HD 뇌에서는 대부분 사라져 있었어. 이러한 문제들이 합쳐져 mRNA가 제대로 편집되는 것을 방해하고, 결국 손상되거나 누락된 단백질 기계를 초래해. 시간이 지남에 따라 이러한 문제들은 제대로 소통할 수 없는 병든 뇌세포로 이어지지.
편집자를 다시 일하게 하기
현재 연구는 이러한 스플라이싱 오류를 교정하거나 되돌리려고 시도하지 않지만, 그 발견들은 미래의 치료법 개발에 도움이 될 거야. TDP43의 관여는 특히 흥미로워. 왜냐하면 TDP43은 이미 ALS에서 광범위하게 연구되었고, 수백 가지의 TDP43 표적 치료법이 현재 개발 중이기 때문이야. 이것이 TDP43을 위해 고안된 치료법이 HD에도 효과가 있을 것이라는 의미는 아니지만, 새로운 치료 전략을 위한 유망한 출발점이 되거나 TDP43이 HD에서 무엇을 하는지 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있어.
미래 연구는 돌연변이 HTT가 TDP43 활동을 어떻게 방해하는지, 그리고 TDP43 활동을 복원하는 것이 HD에서 관찰되는 스플라이싱 오류를 교정할 수 있는지 이해하는 데 중요해. 영화를 편집하는 것처럼, 이러한 분자 오류를 고치는 것은 블록버스터 재앙을 앞으로 몇 년 동안 우리가 소중히 여길 사랑받는 명작으로 바꿀 수 있을 거야.
