대규모 연구에서 헌팅턴병의 새로운 ‘유전적 조절인자’를 밝혀냈어.
GeM-HD가 헌팅턴병 발병 시기에 영향을 미치는 유전적 변이를 찾는 과정에서 첫 번째 확실한 단서를 밝혀냈어.
모든 헌팅턴병 환자가 동일한 유전자에 돌연변이를 가지고 있음에도 불구하고, 헌팅턴병 환자의 증상 발현 시기는 매우 다양해. 전 세계 헌팅턴병 연구자 컨소시엄이 이러한 다양성의 일부를 설명할 수 있는 사람들 간의 유전적 차이에 대한 획기적인 연구를 발표했고, 이는 약물 개발 노력에 있어 매력적인 새로운 표적들을 제시하고 있어.
CAG 크기와 발병
모든 헌팅턴병 사례의 원인이 되는 돌연변이는 1993년 ‘헌팅턴병 공동 연구 그룹’이라는 대규모 국제 연구팀에 의해 발견되었어. 이 과학 개척자들은 C-A-G라는 반복적인 DNA 염기 서열을 가진 유전자를 발견했지. 이 반복 서열은 헌팅턴병 환자에게서 정상보다 길어. 유전자 내에 40개 이상의 ‘CAG 반복’을 가진 사람은 언젠가 헌팅턴병이 발병할 거야.
연구자들은 그 유전자에 헌팅틴이라는 별명을 붙였어. (왜냐고? 과학자들은 알부민이나 헤모글로빈처럼 “-인”으로 끝나는 유전자 이름을 좋아하거든.)
그들은 헌팅턴병 환자들이 헌팅틴 유전자의 돌연변이 복제본에서 모두 동일한 수의 CAG 반복을 가지고 있지 않다는 것을 곧 깨달았어. 헌팅턴병 환자의 평균 길이는 약 42개지만, 어떤 환자는 훨씬 더 길어서 100개가 넘기도 해. 이것은 정말 중요했는데, 평균적으로 CAG 반복이 길수록 헌팅턴병 증상이 더 일찍 나타나는 경향이 있기 때문이야.
CAG 반복 횟수가 사람들이 다른 나이에 헌팅턴병 증상을 경험하는 이유를 설명해 주는 주된 요인이야.
하지만 풀리지 않는 미스터리가 남아 있었어. 동일한 수의 CAG 반복을 가진 사람들이 때로는 증상 발현 시기가 매우 달랐다는 거야. 예를 들어, 42개의 반복을 가진 두 사람이 몇 년 또는 심지어 수십 년의 차이를 두고 헌팅턴병 증상을 보일 수도 있었어.
그 말은 CAG 반복 횟수가 전부가 아니라는 뜻이야. 이것이 또한 대부분의 경우 특정인이 몇 살에 증상을 보일지 예측하는 데 CAG 반복 횟수가 그다지 도움이 되지 않는 이유이기도 해. 대체로 우리가 말할 수 있는 것은 40개 이상이면 언젠가 헌팅턴병이 발병할 것이라는 점뿐이야.
수년 동안 과학자들은 발병 시기의 일부 변동이 헌팅틴 유전자 외의 다른 유전자에서의 유전적 차이, 즉 유전적 조절인자라고 불리는 것들 때문일 수 있다고 생각했어.
조절인자 찾기
유전적 조절인자를 찾는 것은 헌팅턴병 연구자들의 오랜 관심사였고, 어제 헌팅턴병에서 수행된 가장 큰 유전적 조절인자 연구를 설명하는 대규모의 새로운 연구가 발표되었어.
사람들 간의 이러한 유전적 차이를 ‘자연의 실험’이라고 생각할 수 있어. 이러한 작은 유전적 차이 대부분은 눈에 띄는 영향을 미치지 않지만, 다른 것들은 신체 기능에 미묘하거나 미묘하지 않은 영향을 미치기도 해. 우리가 관심을 갖는 것들은 비정상적인 헌팅틴 유전자로 인한 손상을 가속화하거나 늦추는 방식으로 변화를 일으켜, 그 결과 증상이 예상보다 일찍 또는 늦게 발현되는 거지.
그래서 헌팅턴병을 가진 모든 사람의 모든 세포 안에서 자연은 사실상 수십 년에 걸친 실험을 진행하고 있는 거야! 각 사람은 자신만의 유전적 차이 세트를 가지고 있고, 이는 시간이 지남에 따라 서서히 발현돼. 그리고 그 실험의 결과는 그러한 차이가 헌팅턴병 증상 발현을 더 일찍 또는 더 늦게 유발하는지 여부야.
“그들이 30억 개가 넘는 DNA 염기 서열에서 단 몇천 개로 엄청나게 좁혔지만, 아직 어떤 유전자가 다른지는 정확히 확신하지 못하고 있어.”
소음 속에서 신호 찾기
유전학의 멋진 점은 우리가 이미 이러한 차이들이 존재한다는 것을 알고 있고, 현대 유전 기술이 그 어느 때보다 빠르고 저렴하며 효율적으로 사람의 DNA에서 그것들을 찾을 수 있게 해준다는 거야.
어떤 사람의 전체 DNA 코드 또는 게놈을 검색하여 질병에 영향을 미치는 개별적인 차이를 찾는 것을 ‘전장 유전체 연관성 연구’ 또는 GWAS(‘지-와스’로 발음)라고 불러.
이런 종류의 연구의 단점은 우리 각자가 우리를 독특하게 만드는 수천 가지의 작은 유전적 차이를 가지고 있다는 거야. 하지만 어떤 사람이 정말 일찍 또는 늦게 헌팅턴병이 발병하더라도, 그 많은 유전적 차이 중 어떤 것이 그 개인의 헌팅턴병 발병을 변화시키는 데 책임이 있었는지 알 수 없어.
하지만 수천 명의 DNA를 살펴보면 정말 중요한 차이들이 눈에 띄기 시작해. 만약 특정 차이를 공유하는 천 명의 사람들이 모두 더 일찍 헌팅턴병이 발병한다면, 그들이 공통으로 가진 그 DNA 조각은 아마도 중요할 거야.
GeM-HD 컨소시엄
다행히도 전 세계의 병원들은 수년 동안, 때로는 수십 년 동안 헌팅턴병 가족 구성원들로부터 DNA 샘플과 질병 정보를 수집해 왔어. 종민 이 박사와 짐 구셀라 박사가 이끄는 매우 헌신적인 헌팅턴병 유전 연구자 팀이 이 문제를 해결하기 위해 헌팅턴병 유전적 조절인자 또는 GeM-HD 컨소시엄이라는 그룹을 이끌었어.
이 팀은 PHAROS, COHORT, TREND-HD, PREDICT-HD, HD-MAPS를 포함한 임상 그룹 및 대규모 연구에서 DNA 샘플을 모았어. 이 모든 DNA 샘플을 한데 모은 결과, DNA와 헌팅턴병 발병 시기 정보가 있는 약 4천 명의 헌팅턴병 환자를 확보할 수 있었어.
연구 결과
이 대규모의 다년간의 노력 끝에 연구자들은 그들이 찾던 것을 발견했어. 최소 두 개, 그리고 아마도 세 개의 DNA 영역에서의 차이가 헌팅턴병의 더 이른 또는 더 늦은 발병과 확실히 연관되어 있었어.
예를 들어, 이러한 작은 유전적 차이 중 하나를 가진 사람들은 CAG 크기로 예측할 수 있는 것보다 평균 6년 더 일찍 헌팅턴병이 발병하는 것으로 나타났어. 인접한 DNA 조각의 또 다른 차이는 정반대의 효과를 보였는데, 이는 증상 발현을 약 1년 반 지연시켰어.
지금까지 연구자들은 이러한 영향력 있는 차이들을 포함하는 작은 DNA 영역들만 확인했어. 그들이 30억 개가 넘는 DNA 염기 서열에서 단 몇천 개로 엄청나게 좁혔지만, 그들이 연구한 대상에서 어떤 유전자가 변했는지는 아직 정확히 확신하지 못하고 있어.
마치 그들이 거대한 도서관을 조사해서 올바른 책을 찾았지만, 아직 어떤 유전적 차이가 이러한 발병 변화를 일으켰는지 알려주는 정확한 페이지를 찾아야 하는 것과 같아.
영향
이 연구의 중요한 결과 중 하나는 헌팅턴병의 발병 시기를 바꿀 수 있다는 것을 증명한다는 점이야.
약간의 도움으로 자연은 소수의 유전자 목록에 밝은 스포트라이트를 비추며 이렇게 말했어. “이봐! 이 유전자를 더 잘 또는 더 나쁘게 작동하게 할 수 있다면, 헌팅턴병의 진행을 바꿀 수 있어!”
만약 우리가 헌팅턴병 환자에게서 증상 발현을 6년 앞당긴 유전적 차이가 무엇인지 정확히 밝혀낼 수 있다면, 우리는 그 유전자를 표적으로 하거나 세포 내에서 그 효과를 변경하여 헌팅턴병 발병을 가속화하는 대신 세포를 보호하는 약물을 만들려고 시도할 수 있을 거야.
헌팅턴병 연구자들이 그 스포트라이트 아래를 열심히 들여다보기 시작할 것이라는 것을 확신할 수 있어.
결함 있는 DNA 복구?
GeM-HD 팀의 작업은 영리한 사고 실험으로 마무리되었어. 그들은 헌팅턴병 증상 발현을 조절할 수 있는 적절한 위치에 있는 약 10개 정도의 유전자로 탐색 범위를 좁혔어.
우리의 2만 개 유전자 각각은 다른 일을 해. 일부는 우리 몸의 당분을 분해하고 에너지를 생산하는 효소를 만들어. 다른 일부는 DNA 자체의 책장 역할을 하며, 세포가 자신의 DNA 코드를 읽도록 돕지.
헌팅턴병 발병을 가속화하거나 늦추는 데 기여할 수 있는 약 10개 정도의 유전자들 사이에 공통된 기능이 있을까? 사실, 그래. 연구자들은 적절한 위치에 있는 유전자들 중 놀랍게도 많은 수가 DNA 복구와 관련이 있다는 것을 주목했어.
우리 DNA 코드는 너무 중요해서 세포는 오류가 없도록 많은 노력을 기울여. 우리 세포가 하는 다른 모든 일처럼, 이 DNA 복구 기계를 만드는 지침은 우리 유전자 안에 저장되어 있어. 그리고 그 DNA 복구 유전자들 중 몇몇은 GeM-HD의 스포트라이트가 비춘 유전자들 중에 포함되어 있어.
GeM-HD 컨소시엄 팀의 연구 결과는 오랫동안 존재했던 한 가지 생각에 힘을 실어주고 있어. 즉, DNA 손상, 특히 뇌에서의 DNA 손상이 헌팅턴병에서 뇌세포를 병들게 하는 과정의 일부일 수 있다는 생각이야.
핵심 메시지
이것은 1993년 헌팅턴병 유전자가 발견된 이래 가장 중요한 유전 연구와 약물 발견의 새로운 길을 열어주는 획기적인 연구야.
결정적으로, 이 획기적인 발견은 임상 연구에 참여한 수천 명의 자원봉사자 덕분에 가능했어. 이는 연구 참여가 우리가 처음 연구에 등록할 때 상상하는 것 이상의 이점을 가질 수 있다는 중요한 상기시켜 주는 점이야.
당신은 새로 확인된 이러한 유전적 차이를 사람들에게서 검사하여 헌팅턴병 돌연변이를 가진 사람이 언제 증상을 보일지 더 정확하게 예측할 수 있는지 궁금할 수도 있어. 그것은 미래의 이론적인 가능성이지만, 아직 그 단계는 아니야. 먼저 우리는 관련된 정확한 유전자들을 확정하고 그것들이 헌팅턴병의 진행을 어떻게 변화시키는지 이해해야 해.
중요하게도, 이 연구는 헌팅턴병 증상 발현 시기를 조절할 수 있다는 것을 증명해. 자연의 실험이 그것이 가능하다는 것을 증명했으니까, 더 이상 헌팅턴병 발병 시기를 바꿀 수 있는지 궁금해할 필요가 없어.
이제 과제는 이러한 새로운 유전적 관찰을 치료법으로 바꾸는 것이야. 안심해도 좋아. 연구자들은 가능한 한 빨리 이러한 발견들을 추구하기 위해 서두를 거야.
