로슈, 실망스러운 결과로 헌팅턴병 치료제 2개 프로그램 종료

오늘 로슈는 커뮤니티 서한을 통해 헌팅턴병(HD) 커뮤니티에 어려운 소식을 전했어. 진행 중인 연구에서 새로운 데이터가 나오면서, 서로 다른 두 개의 임상 프로그램을 중단한다는 내용이야.

더 큰 발표는 초기 HD 환자를 대상으로 총 헌팅틴을 낮추는 치료제 토미너센을 평가한 GENERATION HD2, 2상 임상시험과 관련돼. 연구 결과 토미너센은 증상을 개선하거나 질병 진행을 늦추는 것으로 보이지 않았고, 그 결과 핵심 1차 평가변수 중 하나를 충족하지 못했어.

로슈는 또한 확장 헌팅틴을 선택적으로 낮추도록 설계된 약물 RG6496의 최초 인체 연구인 POINT-HD도 중단한다고 발표했어. 동물 연구에서 이 약물은 임상시험 치료에 필요한 장기 반복 투여에 적합하지 않을 것으로 나타났어.

중요하게도 두 경우 모두 시험 참가자의 안전 문제 때문에 시험을 종료한 건 아니었고, 이 슬픈 소식 속에서도 그나마 다행인 부분이야. 발표는 같은 시점에 나왔지만, 로슈는 서로 다른 데이터셋에 근거한, 서로 관련 없는 결정이라고 강조했어. 이번 업데이트에서 무엇을 알게 됐는지, 그리고 앞으로 어떤 정보가 더 나올지 살펴보자.

토미너센 – 사람에서 헌팅틴을 낮춘 것으로 처음 입증된 약물

먼저 GENERATION-HD2에서 시험 중인 약물에 대해 간단히 정리해볼게. 토미너센은 요추천자를 통해 투여하는 헌팅틴 저하 약물이야. 항감각 올리고뉴클레오타이드(ASO)라는 약물 종류로, 정상 헌팅틴과 확장 헌팅틴 단백질 모두의 수치를 낮추는데, 이를 총 헌팅틴 저하라고도 해. 토미너센은 헌팅틴을 낮추는 것이 사람에서도 가능하다는 것을 처음 보여준 약물이지만, 임상 시험을 거치며 적지 않은 난관도 겪었어.

GENERATION HD1이라는 3상 연구에서 토미너센을 시험했지만, 독립 데이터 검토 위원회가 평가 중인 참가자 집단에서 잠재적 이익보다 안전 위험이 더 크다고 판단하면서 2021년 초 조기 중단됐어. 하지만 이 시험에서 생성된 데이터를 사후에 다시 분석한, 이른바 사후 분석(post hoc analysis)에서는 특정 참가자군, 특히 더 젊고 질병이 덜 진행됐으며 CAG 수가 낮은 사람들은 더 낮은 용량 또는 더 드문 투여로 이득을 볼 수도 있다는 가능성이 제시됐어.

하위집단 분석에서 나온 결과가 실제라는 걸 입증하는 가장 좋은 방법은 또 다른 시험을 하는 거였어. 그래서 이번 시험이 우리가 바랐던 결과를 주진 못했지만, 이 중요한 발견이 토미너센 연구에 대한 관심을 다시 불러일으켰고 GENERATION HD2라는 새 임상시험의 시작.으로 이어졌어.

GENERATION-HD2 시험은 2상 위약 대조 연구로, 처음에는 토미너센 2가지 용량을 시험했지만 이후 위약과 비교해 더 높은 100 mg 용량 하나에 집중했어. 이 시험은 토미너센이 헌팅틴과 신경필라멘트 경쇄(NfL) 등 HD 바이오마커에 영향을 줄 수 있는지 알아보려 했는데, NfL은 뇌 건강의 지표야. 결정적으로 이 시험은 임상 지표인 복합 통합 헌팅턴병 평가척도(cUHDRS)와 총 기능 용량(TFC)으로 측정되는 질병 진행을 토미너센이 늦출 수 있는지도 확인하도록 설계됐어. 이 둘은 HD의 다양한 징후와 증상을 평가하는 중요한 지표야.

토미너센은 헌팅틴을 낮추지만, 질병 진행을 늦추는 것으로 보이진 않아

이번 GENERATION HD2 최신 업데이트의 핵심 결과는 실망스럽지만, 로슈의 업데이트에는 고무적인 발견도 일부 있어.

중요하게도 이 약물은 생물학적으로는 설계된 대로 작동한 것으로 보여. 토미너센을 투여받은 참가자들은 뇌를 둘러싼 뇌척수액(CSF)에서 확장 헌팅틴 단백질 수치가 유의하게 감소했고, CSF와 혈장 모두에서 NfL도 감소했는데, 이는 뇌 건강이 개선되는 듯하다는 신호야. 다만 각 바이오마커가 정확히 얼마나 변했는지에 대한 구체적인 수치는 아직 공개되지 않았고, 앞으로의 업데이트에서 알 수 있길 바라.

로슈는 또한 연구 기간 동안 새로운 안전성 우려가 없었다고 보고했는데, 이는 좋은 소식이야.

하지만 이런 고무적인 바이오마커 변화에도 불구하고, 토미너센을 투여받은 사람들은 연구 기간 동안 위약을 받은 사람들에 비해 질병 진행이 느려진 것으로 보이지 않았어. 16개월 시점의 cUHDRS와 TFC 개선을 포함한 임상 평가변수는 달성되지 않았지. 그 결과 로슈는 토미너센 개발을 중단하기로 결정했어.

결국 이는 로슈가 HD의 시험 및 치료를 위한 이 약물을 완전히 종료한다는 뜻이야. 즉, 공개 라벨 투여나 동정적 사용도 없을 거야. 토미너센 임상시험에 참여했거나 참여 중인 사람 중 추가 질문이 있는 경우, 지원을 받고 전환 계획을 논의하기 위해 연구 센터와 담당 신경과 전문의에게 연락해야 해.

그렇다면 다른 헌팅틴 저하 접근법에는 어떤 의미일까?

이번 소식은 특히 연구에 참여한 수백 가정과 지난 10년간 토미너센 이야기를 지켜봐 온 더 많은 사람들에게 실망스러운 일이지. 하지만 이 결과가 우리에게 무엇을 말해주고, 무엇을 말해주지 않는지에 대해 신중할 필요가 있어.

이번 연구는 약 16개월 동안 달성된 확장 헌팅틴 저하 정도와 NfL 변화가 HD 진행을 의미 있게 늦추기에는 충분하지 않았을 가능성을 시사해. 하지만 그렇다고 해서 헌팅틴을 낮추는 것이 HD를 늦출 수 없다는 뜻은 아니야.

아직 답이 없는 질문이 많아.

• 가장 중요한 뇌 영역에서 헌팅틴을 충분히 낮췄을까?
• 치료를 충분히 일찍 시작했을까?
• 매우 천천히 진행되는 질병에서 변화를 감지하기에 16개월은 충분히 긴 기간일까?
• 일부 참가자들은 훨씬 더 오래 치료를 받았는데, 더 긴 기간 동안 이 약물은 그들에게 어떻게 작용했을까?
• 스플라이싱 조절제나 유전자 치료처럼 다른 헌팅틴 저하 접근법은 다른 결과를 낼 수 있을까?

이 질문들은 여전히 열려 있어.

현재 개발 중인 다른 여러 헌팅틴 저하 치료제들은 서로 다른 기술, 투여 전략, 또는 전달 방법을 사용해. uniQure의 AMT-130 유전자 치료 프로그램을 포함한 일부 연구에서는 임상적 효과가 나타나기까지 수년이 걸릴 수도 있다는 점을 시사했어.

그래서 지금까지 공개된 정보가 제한적인 상황에서 우리는 GENERATION HD2 결과를 헌팅틴 저하 전체에 대한 판결로 보기보다는, 이 특정 약물·용량·연구 설계의 맥락에서 해석하고 있어. 전체 데이터셋은 아직 공개되지 않았고, 로슈는 추가 분석을 향후 과학 학회에서 발표할 거라고 했어.

POINT-HD도 막을 내린다

로슈의 커뮤니티 서한은 오늘, RG6496 개발도 중단한다고 발표했어. RG6496은 특정 SNP(일부 HD 환자의 확장 유전자에 존재하는 작은 DNA 글자 변화)를 가진 사람에서 헌팅틴 유전자의 확장된 사본만 선택적으로 낮추도록 설계된 실험 약물이야. 토미너센처럼 RG6496도 요추천자로 투여하는 ASO였어. 소규모 1상 안전성 연구가 이 약물을 시험하기 시작했고, 2025년 말에 첫 참가자에게 투여했어.

토미너센과 RG6496의 큰 차이점은, 이 프로그램 종료 결정이 사람에서 나온 결과에 근거한 것이 아니라는 점이야. POINT-HD는 참가자 모집을 막 시작한 단계였고, 지금까지 단 3명만 1회 투여를 받았는데, 현재까지 누구도 나쁜 부작용을 겪지 않았어.

사람 대상 연구와 병행해 로슈는 반복 투여를 통한 장기 치료가 안전한지 확인하기 위해 더 장기적인 동물 연구도 진행하고 있었어. 동물 연구는 임상시험이 진행되는 동안에도 회사들이 약물에 대해 더 배우면서, 동시에 가능한 한 빨리 커뮤니티에 약물을 제공하기 위해 흔히 수행돼. 접근 방식에 영향을 줄 만한 추가 정보를 얻으면, 시험 중인 임상시험을 조정하거나 중단할 수 있지. 이번 경우에는 병행 동물 연구에서, 로슈가 장기 반복 투여로 투여할 수 있는 치료제로 개발하는 것을 막을 것이라고 결론 내린 결과가 확인됐어.

로슈는 1회 투여를 받은 사람들에게는 큰 안전성 우려가 없다고 밝혔지만, 반복 치료가 더 이상 가능하지 않게 되면서 프로그램을 중단하기로 결정했어. 이미 등록된 참가자들은 추적 관찰을 계속 받게 돼. 로슈는 동물 연구 결과에 대한 자세한 정보는 아직 공개하지 않았어.

HD 커뮤니티의 엄청난 기여

임상시험은 지금까지 수행된 과학 실험 중에서도 가장 규모가 크고, 기간이 길며, 비용이 많이 드는 편이야. 이를 운영하는 연구자들과 참여하는 가족들 모두에게 막대한 헌신이 필요하지. 연구자, 임상의, 산업 파트너들의 수년간의 노력은 물론, 무엇보다 치료가 효과가 있을 거라는 보장이 없는데도 참여를 선택한 수백 명의 자원자와 그 가족들이 필요해.

10여 년 전 첫 토미너센 연구가 시작된 이후, 1,500가구가 넘는 HD 가족들이 로슈의 헌팅틴 저하 프로그램에 기여해 왔어. 오늘 소식은 매우 실망스럽지만, 이 소식을 받아들이는 동안에도 그 기여가 분야를 근본적으로 전진시켰다는 점을 기억하는 게 중요해. 이 연구들은 사람에서 헌팅틴 단백질을 안전하게 측정하고 낮출 수 있음을 입증했고, 현재 HD 연구 전반에서 사용되는 바이오마커의 개발과 검증을 뒷받침했으며, 향후 치료제 설계에 영향을 줄 방대한 지식을 만들어냈어.

모든 임상시험은 결과가 어떻든 우리에게 무언가를 가르쳐줘. 때로는 연구자들이 바라던 교훈을 정확히 얻기도 하고, 때로는 유망한 접근법을 더 다듬어야 한다거나 다른 전략이 필요하다는 사실을 드러내기도 해. 이번 소식은 매우 실망스럽지만, 실패한 연구라는 건 없어. 연구자들은 각 연구, 각 시험 참가자, 각 데이터 포인트에서 소중한 지식을 얻고 있어. 그러니 어떤 노력도 헛되지 않아. 모든 연구는 질병의 경과를 진정으로 바꾸는 치료제를 어떻게 개발할지 이해하는 데 HD 분야를 한 걸음 더 가깝게 해줘.

HDBuzz 팀과 더 넓은 HD 커뮤니티는 이 프로그램들을 가능하게 해준 모든 참가자, 가족, 연구 코디네이터, 임상의에게 큰 빚을 지고 있어. HD 연구의 진전은 여러분의 관대함, 용기, 헌신 위에 세워졌어.

앞으로

이번 결정이 두 프로그램의 끝을 의미하긴 하지만, 로슈에서의 HD 치료제 개발이 끝난 건 아니야. 로슈는 유전자 치료 프로그램 RG6662(이전에는 Spark Therapeutics가 개발)도 변함없이 계속된다고 했고, HD를 위한 여러 치료 접근법을 탐색하겠다는 의지도 유지하고 있어.

로슈는 향후 의학 학회에서 전체 데이터를 공유하겠다고 약속했어. HDBuzz는 더 많은 데이터와 소식이 나오는 대로 계속 이 이야기를 따라갈게.

요약:

• 로슈는 헌팅틴 저하 약물인 토미너센과 RG6496의 개발을 중단했어.
• GENERATION HD2 시험에서 토미너센은 헌팅틴을 낮추고 바이오마커 지표를 개선했지만, 질병 진행을 늦추는 것으로 보이진 않았어.
• RG6496 중단 결정은 토미너센 결과와 무관했으며, 시험 참가자의 안전성이나 유효성 데이터가 아니라 장기 동물 연구에서 나온 결과에 근거했어.
• 이 결과가 헌팅틴 저하를 치료 전략으로 배제하는 것은 아니야. 시기, 용량, 전달 방식, 그리고 다른 헌팅틴 저하 접근법이 다른 결과를 낼 수 있는지 등 많은 질문이 남아 있어.
• 실망스럽긴 하지만, 이 프로그램들은 사람에서 헌팅틴을 낮출 수 있음을 보여주고 차세대 임상시험에 정보를 제공할 지식을 만들어내며 HD 연구를 변화시켰어.
• 로슈는 HD 치료 접근법 개발에 대한 의지를 유지하고 있으며, RG6662(이전에는 Spark Therapeutics가 개발)의 유전자 치료 프로그램도 변함없이 계속되고 있어.