헌팅턴병의 DNA 복구: 기대에 못 미치나요?

과학자들은 헌팅턴병(HD)으로 인한 DNA 복구의 초기 변화, 즉 질병 진행의 핵심 동인인 체세포 확장을 표적으로 하는 새로운 치료법과 새로운 방법을 발견하는 데 도움이 될 수 있는 통찰력을 이해하기 위해 노력하고 있습니다. DNA 손상을 복구하는 데 도움이 되는 PAR이라는 분자는 HD 유전자를 가진 사람들에게서 예상보다 낮은 수치를 보입니다. 이는 세포가 DNA에 매일 발생하는 자연적인 마모와 손상으로부터 DNA를 제대로 복구하는 데 어려움을 겪을 수 있음을 시사합니다. 이러한 발견은 신체 불안정성을 유발하는 DNA 복구 과정의 변화에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 발견은 연구자들이 세포의 자연적인 복구 시스템을 강화하여 뇌세포를 보호할 수 있는 새로운 방법을 모색하는 데 도움이 될 수 있습니다.

유전자 돌연변이 및 복구

유전자 돌연변이라는 용어는 꽤 많이 사용되지만 실제로는 무엇을 의미할까요? 간단히 말해, 유전자 돌연변이는 단백질을 만드는 세포의 사용 설명서인 DNA의 문자가 변경되는 것을 말합니다. 이러한 변화는 세포가 유전 암호를 읽고 사용하는 방식을 변경하여 세포의 분자 기계인 단백질의 기능을 방해할 수 있습니다. 대표적인 예로 HTT 유전자의 돌연변이는 코드화된 단백질의 활동을 크게 방해하여 HD를 유발합니다.

HD를 유발하는 돌연변이는 태어날 때 유전되지만, 나이가 들면서 우리 세포도 새로운 돌연변이를 수집합니다. 이러한 무작위적인 노화 관련 돌연변이의 결과는 예측하기 어렵지만 일반적으로 암이나 신경 퇴화와 같은 노화 관련 질병의 원인이 됩니다. 다행히도 이러한 노화와 관련된 돌연변이는 정상이며 문제를 일으키기 전에 대부분 복구 및 수정됩니다.

하지만 안타깝게도 HD에서는 이 과정이 제대로 작동하지 않습니다. 이전 연구에 따르면 HD 유전자를 가진 사람의 세포는 일생 동안 더 많은 돌연변이를 축적하는 경향이 있는데, 이는 DNA 복구 기계에 결함이 있기 때문일 가능성이 높습니다. DNA 복구 기계의 결함은 시간이 지남에 따라 일부 세포에서 HTT 유전자의 CAG 반복 길이를 증가시키는 생물학적 과정인 체세포 확장으로 이어집니다. 맥마스터 대학교의 레이 트루언트 박사와 그의 연구팀이 주도한 새로운 연구에서는 HD 돌연변이가 어떻게 DNA 복구를 방해하는지를 조사하고 주요 용의자인 파릴화 결함을 확인했습니다.

고장난 맞춤법 검사기

세포는 DNA 손상을 복구하는 정교한 시스템을 갖추고 있으며, 그 중 한 가지 핵심 경로가 바로 파릴화입니다. PARylation은 손상된 DNA 영역에 PAR(Poly-ADP-Ribose)이라는 분자의 긴 사슬을 만드는 과정을 포함합니다. 이 긴 사슬은 DNA 복구 효소가 달라붙어 DNA를 고치기 시작할 수 있는 분자 손잡이처럼 작용합니다. 이런 식으로 PAR 사슬은 Word 문서에서 맞춤법 오류를 강조하는 빨간색 물결 모양의 선과 같습니다. 그러나 고장난 맞춤법 검사기처럼 HD 세포에는 더 많은 돌연변이가 있음에도 불구하고 이러한 빨간색 물결 선이 많이 누락되어 있습니다.

이를 조사하기 위해 트루언트 박사팀은 먼저 HD 환자의 뇌를 씻어내는 물질인 척수액에서 PAR 사슬의 양을 분석했습니다. PAR 사슬은 DNA 손상에 반응하여 생성되고 HD 환자는 DNA 손상 수준이 높기 때문에 더 많은 PAR 사슬이 발견될 것으로 예상했습니다.

그러나 연구진은 놀랍게도 HD 환자의 PAR 사슬이 더 적다는 사실을 발견했습니다. 그런 다음 이 역설을 HD 환자의 세포를 사용하여 조사했는데, 이 세포는 DNA 손상 수준이 높았음에도 불구하고 PAR 사슬 수치가 높지 않았습니다. 이러한 결과는 PAR 사슬을 만들어 DNA를 복구하는 기계가 수요를 따라잡지 못할 수 있음을 시사합니다!

평준화되지 않음

왜 더 많은 DNA 손상이 있음에도 불구하고 HD 세포에는 PAR 사슬이 더 적을까요? 그 이유를 알아내기 위해 연구진은 근본적인 단백질 메커니즘을 조사해야 했습니다. PARylation은 두 가지 핵심 효소에 의존합니다: PARP는 PAR 사슬을 만들어 DNA 수리를 시작하고, PARG는 수리가 완료되면 사슬을 절단합니다.

그래서 연구원들은 PARG가 과도하게 활성화되어 있을까요? 아니면 PARP가 제대로 작동하지 않는 것일까요? 신중한 생화학 연구 끝에 연구진은 후자가 사실인 것 같다는 것을 발견했습니다. 즉, HD 세포에서 PARP 활동이 감소한 것으로 보이며, 이는 PAR 사슬의 부족과 돌연변이 발생률 증가를 설명할 수 있다는 것이죠.

그런 다음 연구팀은 HTT에 주목했습니다. HTT 단백질은 다른 많은 단백질과 결합하는 스캐폴드 역할을 하므로, 연구팀은 HD를 유발하는 돌연변이 버전이 HTT가 PAR일화 단백질과 상호작용하는 것을 방해할 수 있는지 궁금해했습니다. PAR 사슬은 DNA 외에도 단백질에도 형성되기 때문에 연구진은 HTT가 상호 작용하는 것으로 알려진 단백질과 PARyl화되는 것으로 알려진 단백질을 비교했습니다. 그 결과 HTT가 상호작용하는 단백질의 거의 절반이 PARyl화되어 있다는 사실을 발견했습니다.

이는 HTT 자체가 PAR에 의해 변형될 수 있다는 의심을 불러일으킵니다. 만약 그렇다면, 그리고 이 과정이 돌연변이 HTT에 의해 변경된다면, HD 세포에서 관찰된 PAR 사슬의 차이를 설명할 수 있을 것입니다.

HTT 및 PAR 체인

HTT가 PAR 사슬과 상호작용하는지 테스트하기 위해 연구팀은 첨단 현미경을 사용하여 살아있는 세포에서 HTT와 PAR 사슬이 발견되는 위치를 추적했습니다. PAR 사슬과 HTT는 대부분의 경우 겹치지 않았지만 세포가 분열할 때 염색체에서 겹치는 경우가 있었습니다.

또한 PARP 활성을 차단하여 PAR 사슬 생성을 끄면 HTT가 더 이상 겹치지 않아, 세포 분열 중에 PAR 사슬이 HTT를 염색체로 안내할 수 있음을 시사합니다. 세포 분열 중에 HTT와 PAR 사슬이 겹치는 것의 중요성은 더 이상 조사되지 않았지만, 이 둘 사이에 기능적 상호 작용이 있을 수 있음을 시사합니다!

연구진은 HTT와 PAR 사슬의 상호작용을 확인하기 위해 몇 가지 기술을 더 사용했습니다. 먼저 HTT 단백질의 분자 구조를 면밀히 살펴본 결과, PAR 사슬에 들어갈 수 있는 것처럼 보이는 슬롯을 많이 발견했습니다. 그런 다음 고해상도 현미경을 사용하여 HTT가 있을 때와 없을 때 PARP가 생성하는 PAR 사슬을 직접 시각화했습니다. 연구팀은 HTT가 있을 때 PARP가 훨씬 더 정교한 PAR 사슬을 생성하는 것을 발견했으며, 이는 HTT가 PARP 활동을 자극하고 있음을 시사합니다. 중요한 것은 돌연변이 형태의 HTT는 PARP 활동에 아무런 자극 효과가 없었으며, 이는 HD 환자의 PAR 사슬 생성 감소를 설명할 수 있을 것으로 보입니다.

HD와 그 너머를 위한 시사점

이러한 발견은 명확한 그림을 보여줍니다. HD 유전자가 없는 세포에서 HTT는 PARylation을 자극하고 효율적인 DNA 복구를 촉진합니다. 그러나 HD에서는 돌연변이 HTT 단백질이 PARP를 자극하지 못하여 PAR 사슬이 줄어들고 DNA 복구가 손상되며 신경 퇴행에 관여할 수 있는 돌연변이가 축적됩니다.

이러한 발견은 연구자들이 HD 세포의 근본적인 결함을 더 잘 이해하는 데 도움이 된다는 점에서 흥미롭지만, 더 중요한 것은 치료 가능성을 열어준다는 점입니다.

PARP를 둘러싼 많은 관심은 암이라는 완전히 다른 연구 영역에서 PARP를 표적으로 하는 수십 개의 분자가 이미 밝혀졌기 때문입니다. PARP 활성을 조절하도록 설계된 약물은 이미 안전성이 검증되었기 때문에 HD에 대한 용도가 변경되어 임상시험으로 가는 길이 빨라질 수 있습니다. 용도가 변경된 약물은 여전히 철저한 테스트가 필요하지만, 이 연구는 HD 세포의 심각한 문제인 돌연변이 축적 문제를 해결할 수 있는 흥미로운 새로운 치료의 길을 열어줍니다.

자세히 알아보기

원본 연구 논문,“헌팅턴병에서 폴리 ADP-리보오스 신호가 조절되지 않음”(오픈 액세스).