2025 HD버즈상: 복구 승무원이 고장 났을 때: 확장된 헌팅틴이 DNA 복구를 방해하는 방법

우리 몸의 모든 세포는 일생 동안 발생하는 DNA 손상을 끊임없이 수정합니다. 도시에서 도로와 전선을 수리하기 위해 작업 인력을 파견하는 것처럼, 우리 세포는 특수 단백질에 의존하여 유전 암호를 양호한 수리 상태로 유지합니다.

헌팅틴(HTT) 단백질은 이 단백질이 관여하는 많은 기능을 정확히 파악하는 데 있어 다소 미스터리한 존재였습니다. 하지만 DNA 복구와의 연관성에 대한 몇 가지 단서가 발견되었습니다. 구오 민리 박사팀의 이번 연구에서 연구진은 이러한 단서를 바탕으로 HTT가 세포의 DNA 복구 팀에 어떻게 관여하는지, 헌팅턴병(HD)에서 HTT가 확장될 때 이 팀이 어떻게 분리되는지 알아내는 등 HTT에 대한 더 자세한 내용을 밝혀냈습니다. 그 결과 확인되지 않은 DNA 손상, 세포 내부 면역 경보의 활성화, 궁극적으로 세포 사멸로 이어져 HTT가 DNA 복구의 핵심 역할을 한다는 것을 시사합니다. 연구 내용을 살펴보겠습니다.

셀의 일꾼들이여, 단결하라!

HD는 HTT 유전자의 반복되는 C-A-G 문자 스트레치에서 DNA 코드가 확장되어 발생합니다. 이 확장은 HTT 단백질을 변화시켜 확장된 HTT로 알려진 더 긴 독성 버전을 생성합니다.

과학자들은 확장 버전이 해롭다는 사실을 오랫동안 알고 있었지만, 연구자들은 확장 버전이 세포 기능에서 HTT의 다양한 역할을 어떻게 방해하는지, 그리고 이러한 역할이 수행되지 않을 때 어떤 일이 일어나는지 정확히 밝혀내고 있습니다.

확장된 반복은 안정적이지 않으며 특정 유형의 세포, 특히 뇌에서 체세포 확장이라는 과정을 통해 더 오래 성장할 수 있습니다. 이는 이러한 세포에서도 더 확장된 버전의 HTT 단백질이 만들어진다는 것을 의미합니다.

과학자들은 DNA 손상과 HD 환자의 DNA 복구 기능에 대해 집중적으로 연구해 왔습니다. DNA가 손상될 수 있는 한 가지 방법은 이중 가닥 단절로, 쓰러지는 나무가 전선을 뽑거나 도로를 막는 것처럼 DNA의 두 가닥이 모두 끊어지는 심각한 손상입니다. 이러한 손상을 복구하기 위해 세포는 DNA 복구 단백질을 모집합니다. 이러한 단절을 복구하기 위해 단백질 팀은 각 단백질이 특정한 임무와 책임을 가지고 협력합니다. 이 연구에서 연구진은 이 DNA 복구 팀의 세 가지 구성원에 초점을 맞췄습니다:

EXO1- 손상된 DNA 끝부분을 잘라 복구할 수 있도록 준비하는 단백질. 망치나 도끼를 들고 흥분한 신참이 적절한 수리를 위해 부위를 다듬는 데는 능숙하지만 과도하게 자르지 않도록 지도가 필요하다고 생각하면 됩니다.

MLH1- 파트너인 PMS2와 협력하여 DNA 복구 작업을 조율하고 EXO1이 수행하는 DNA 트리밍을 억제합니다. MLH1은 신참을 견제하고 수리 프로젝트가 순조롭게 진행될 수 있도록 도와주는 숙련된 승무원과도 같습니다.

HTT- 그 자체로 큰 보스! 이 연구에 따르면 HTT는 DNA 복구 부위에 있습니다. 명령을 내리고 EXO1과 직접 상호 작용하여 팀원 전체가 원활하게 활동할 수 있도록 지원합니다. HTT는 또한 팀이 작업을 제대로 마칠 수 있도록 MLH1과 연락을 취합니다.

수리팀이 무너졌을 때

그렇다면 HTT가 HD로 확장되면 어떻게 될까요? 건강한 세포에서 HTT는 바쁜 수리 현장의 대장과 같은 역할을 하며, DNA 수리 대원들이 조화롭게 일할 수 있도록 합니다. 연구진은 HD에서 이러한 변화가 어떻게 일어나는지 조사하기 위해 “공동 면역 침전”(세포에서 HTT를 끌어내어 어떤 다른 단백질이 함께 들어오는지 확인하는 멋진 방법)을 사용했습니다. HD가 확장되지 않은 마우스와 인간 세포에서 EXO1과 MLH1은 모두 HTT와 함께 발견되어 서로 긴밀하게 협력하고 있음을 나타냅니다.

그러나 연구팀이 HD 확장이 적용된 쥐의 뇌세포와 인간 세포를 조사한 결과, 수리 대원들은 확장된 HTT 근처에서 발견되지 않았습니다. 이 세포들에서 확장된 HTT는 게으른 것처럼 보였고, EXO1을 견제해야 할 책임을 무시하거나 MLH1과 접촉하지 않아 수리 대원 전체를 붕괴시켰습니다.

책임자인 상사가 없으면 EXO1은 너무 공격적으로 DNA 말단을 잘라내 수리 부위를 엉망으로 만듭니다. 연구진은 MLH1이 마치 일을 그만두는 것처럼 떨어져 나가면서 전체 복구 작업을 더욱 약화시킨다는 사실을 발견했습니다. 연구진이 평가한 인간 및 마우스 세포 모델에서 이 이중 타격은 γ-H2AX라는 DNA 손상 마커로 표시된 손상된 DNA 말단과 작업장 주변에 흩어진 DNA “파편” 더미를 남겼습니다.

아야, 그 cGAS-STINGs

세포에게 느슨해진 DNA ‘파편’은 마치 마을 한복판에 버려진 의심스러운 물질을 발견한 것과 같아서 면역 체계에 경보를 울립니다. 확장된 HTT가 복구 인력을 조정할 수 없고 세포가 깨진 DNA 조각으로 가득 차면 cGAS-STING 신호 경로가 트리거됩니다. 이 경로는 일반적으로 바이러스나 박테리아와 같은 외부 DNA를 감지하는 내장된 대응 시스템입니다. 트리거되면 이러한 ‘침입자’에 대한 염증 반응을 시작합니다. HD에서는 세포가 DNA 파편을 이물질로 오인하고 cGAS-STING 유도 반응이 세포의 파괴와 사멸을 유발합니다.

연구진은 여러 모델에서 이를 테스트했습니다. 연구진은 HD 확장으로 설계된 접시에 마우스 세포, HD 환자의 인간 세포, 생쥐의 신경세포 유사 세포를 사용했습니다. 모든 경우에서 HTT가 확장된 세포는 더 높은 수준의 DNA “파편”을 가지고 있었고, 따라서 세포 사멸로 이어지는 cGAS-STING 경로가 활성화되었습니다. 세포에서 cGAS 또는 STING을 제거하자 경보가 조용해졌고 염증이 감소했으며 세포 생존율이 개선되었습니다! EXO1을 제거했을 때도 비슷한 관찰 결과가 나타났으며, DNA “파편”이 줄어든다는 추가적인 이점이 있었습니다.

이러한 연구 결과는 확장된 HTT가 EXO1과 MLH1을 조정할 수 없음을 보여줍니다. 이러한 실패는 DNA 손상을 복구하지 못할 뿐만 아니라 세포 사멸을 초래할 수 있는 cGAS-STING 경로를 적극적으로 촉발합니다.

HTT에 대한 수리 사이트의 느슨한 끝점

그렇다면 이 연구 결과는 앞으로의 연구에 어떤 의미가 있을까요? 이 연구는 확장된 HTT가 어떻게 HD 세포에 해를 끼치는지에 대한 새로운 설명을 제공합니다. 확장된 HTT는 DNA 복구와 관련하여 중요한 역할을 수행하지 못하지만 여전히 많은 부분이 알려지지 않았습니다. 확장된 HTT는 이중 가닥 DNA가 끊어질 때 DNA 복구에 혼란을 일으키지만, 이 문제가 HD 진행을 촉진하는 것으로 알려진 체세포 확장에 영향을 미치는지 또는 어떻게 영향을 미치는지는 아직 알 수 없습니다.

또 다른 미해결 질문은 이러한 DNA 복구의 붕괴가 언제 발생하는가 하는 것입니다. 확장된 HTT의 복구 조정 실패는 태어날 때부터 발생하여 HD 환자의 세포에 서서히 스트레스를 가중시킬까요, 아니면 특정 질병 단계나 유발 요인 이후에 갑자기 나타날까요? 확장된 HTT로 인한 이러한 장애가 점진적인 과정인지 아니면 HD의 특정 시점에 가속화되는 과정인지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

치료적 관점에서 보면 이번 연구 결과는 몇 가지 흥미로운 질문과 가능성을 열어줍니다. cGAS-STING 경로 활성화를 표적으로 삼으면 HD에서 유해한 면역 활성화와 세포 사멸을 예방하는 데 도움이 될 수 있을까요? 또한, 이러한 연구 결과는 현재 임상에서 테스트 중인 HTT 저하 접근법에 어떤 의미가 있을까요?

앞으로의 과제는 정상적인 HTT 단백질의 필수적인 기능을 보존하면서 확장된 HTT로 인한 손상을 억제하는 것입니다. 이 연구는 DNA 복구에서 HTT의 잠재적 역할을 밝혀냄으로써 HTT의 기본 생물학을 밝히는 것이 얼마나 중요한지를 강조합니다. 각각의 새로운 통찰력은 궁극적으로 HD의 경과를 바꿀 수 있는 치료법의 길을 열어줄 토대를 구축합니다.

요약: 주요 요점

• 문제: HD에서는 확장된 HTT 단백질이 정상적인 기능을 일부 상실합니다. 새롭게 밝혀진 HTT의 역할 중 하나는 DNA 복구를 감독하고 DNA 복구 단백질이 함께 작동하여 DNA가 끊어진 부분을 안전하게 고치는 것입니다. HTT와 그 감독이 없으면 DNA 복구가 잘못됩니다.
• 인사이트: 확장된 HTT는 EXO1을 억제하거나 MLH1을 안정화시키지 못하여 DNA 복구 중에 DNA 말단이 과도하게 잘리고 복구 조정이 무너지게 됩니다. 이로 인해 세포에 떠도는 DNA 조각 또는 ‘파편’이 생성되고 세포는 이를 감염으로 오인합니다. 이 DNA “파편”은 cGAS-STING 면역 경로를 촉발하여 유해한 염증과 세포 사멸을 유발합니다.
• 획기적인 발견: 연구진은 HTT가 MLH1 및 EXO1과 상호작용하면서 이중 가닥 끊김 복구라는 특정 DNA 손상 복구 경로에 직접적으로 관여한다는 사실을 밝혀냈습니다.
• 실험실에서: 이러한 일련의 사건은 마우스와 인간 세포주, 마우스 신경세포 유사 세포를 포함한 여러 시스템에서 관찰되었습니다. 모든 경우에서 mHTT는 더 높은 DNA 손상, 더 많은 DNA “파편” 및 더 강력한 면역 활성화로 이어졌습니다.
• 끄기: cGAS, STING 또는 EXO1을 제거하면 DNA 조각이 감소하고 면역 반응이 진정되며 세포 생존율이 향상됩니다.
• 중요한 이유 이 연구는 결함이 있는 DNA 복구를 HD의 면역 활성화와 연관시키고, HTT가 DNA 복구에 중요하게 관여한다는 점을 지적합니다. HTT를 낮추는 치료법은 기능 보존과 치료 효과 사이의 균형점을 찾아야 합니다.

자세히 알아보기:

“돌연변이 헌팅틴 단백질은 MLH1 분해, DNA 과절제 및 cGAS-STING 의존적 세포 사멸을 유도합니다.”,(오픈 액세스).

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무스타파 메카리는 토론토 대학교에서 헌팅턴병의 생물학을 연구하는 박사 과정 학생으로, 치료 효과를 위한 DNA 복구 및 체세포 확장 표적에 중점을 두고 연구하고 있습니다. 또한 파키스탄 헌팅턴병 협회의 창립자로서 파키스탄의 헌팅턴병 가족을 위한 지원과 자원을 제공하기 위해 노력하고 있습니다.

올해 HD버즈상은 올해 대회를 후원하는 유전성 질환 재단(HDF)에서 수여하는 상입니다.