Jeff Carroll작성자 Dr Jeff Carroll Dr Ed Wild에 의해 편집 됨 Prof Wooseok Im에 의해 번역됨

“Pridopidine이 PRIDE-HD 연구에서 헌팅턴병의 진행을 늦췄다"라는 최근 Teva Pharmaceuticals의 보도자료가 헌팅턴병 커뮤니티를 흥분시켰다. Pridopidine은 무엇이며, Pridopidine 치료를 받는 헌팅턴병 환자에 대해 실제로 어떻게 말할 수 있을까?

헌팅턴병에서 프리도피딘(Pridopidine)에 대하여

프리도피딘은 헌팅턴병에서 오랜 역사를 가진 약물로 ACR16 및 Huntexil을 포함하여 몇 가지 다른 이름을 가지고 있다. 초기에 덴마크 생명공학회사인 NeuroSearch가 인수한 Carlsson Research라는 작은 스웨덴 생명공학회사에 의해 개발되었다. 프리도피딘은 뇌에 복잡한 영향을 미치는데 과학자들이 생각한 것 중 하나는 헌팅턴병을 겪는 환자들이 자신의 움직임을 통제하는데 도움이 될 것으로 보였다. 물론 헌팅턴병 환자들은 “chorea”와 같은 비자발적인 움직임을 겪지만, 컵을 들거나 계단을 걸어가는 등의 자발적인 움직임에도 어려움이 있다. 헌팅턴병 환자에서 프리도피딘의 효과를 시험하기 위해, NeuroSearch는 두 가지 임상시험을 실시했다. 북미 지역에서는 HART라고 부르며 유럽에서는 MermaiHD라고 불리는 각 임상시험에서 수 백명의 헌팅턴병 환자가 프리피딘(프리도피딘) 또는 위약(pesticoid pills)을 투여 받았다. 궁극적으로, 두 임상시험에 대한 궁금증은 동일했다. 프리도피리딘 치료가 위약과 비교하였을 때 헌팅턴병 환자의 움직임을 개선시켰을까? 불행히도, MermaiHD와 HART 임상시험 모두 약물이 헌팅턴병에서 운동증상을 도왔다는 결정적인 증거를 제시하지 못했다. 두 경우 모두, 약을 복용한 헌팅턴병 환자는 그렇지 않은 사람들보다 조금 나아진 것처럼 보였지만 그 차이는 충분히 유효하지 않았다. 2012년에는 이스라엘 제약회사인 Teva Pharmaceuticals가 프리도피딘을 인수했다. 테바의 글로벌 연구 책임자는 브리티시 컬럼비아 대학교(University of British Columbia)의 오랜 헌팅턴병 연구자인 마이클 헤이든(Michael Hayden)이 맡게 되었다. 테바는 곧 다른 시험을 계획하기 시작했다. 이 세 번째 임상시험의 목적은 프리도피딘이 헌팅턴병 환자의 운동에 도움이 되는지 여부를 결정적으로 입증하는 것이었다. 임상시험의 이름은 PRIDE-HD 이다. 그것은 원래 6개월 동안 진행될 계획이었고, HART 및 MermaiHD에서 사용된 것보다 높은 복용량의 프리도피딘을 사용하여 낮은 용량에서보다 좋은 효과가 나타나기를 기대했다.

PRIDE-HD는 원래 프리도피딘이 헌팅턴병에서 운동 기능을 개선했는지 여부를 평가하기 위해 계획되었다.
PRIDE-HD는 원래 프리도피딘이 헌팅턴병에서 운동 기능을 개선했는지 여부를 평가하기 위해 계획되었다.

결과가 어떠했는가?

이전에 HDBuzz에서 논의한 바와 같이, 각 임상시험은 연구자 및 규제당국이 Primary endpoint라고 부르는 것이 필요하다. Primary endpoint은 약의 효과가 구체적으로 무엇일지 지정하는 것으로 연구자의 연구의도를 미리 밝혀 우연히 생기는 다른 여러 인자들에 관심이 분산되지 않도록 하는 것이다. PRIDE-HD 연구에서 테바는 프리도피딘 치료가 총 운동점수 (Total motor score)를 향상시켰는지 조사할 것이라고 명시했다. 2016년 9월 18일, 네덜란드의 European Huntington Disease Network 회의에서 Hayden 박사는이 연구의 결과에 대한 1차 통과 분석결과를 발표했다. 불행히도 프리도피딘은 PRIDE-HD의 주요 엔드 포인트를 충족시키지 못했다. 전반적으로, 프리도피딘으로 치료받은 환자가 위약으로 치료받은 환자보다 전체 운동점수가 더 좋은지 확인할 수 없었다. 이것은 헌팅턴병에서의 프리도피딘에 대한 이전의 두 연구와 동일한 결과이다. 만약 그것이 최종 결론이라면, 테바의 처음 발표와 보도 자료에서 어떻게 "PRIDE-HD 연구에서 프리도피딘이 헌팅턴병 진행 속도를 감소시켰다”라고 얘기할 수 있었을까?

증상완화 vs 질환조절치료

이 시험이 다소 일반적이지 않은 방식으로 진행되었지만 잠시 되짚어 볼 필요가 있다. PRIDE-HD 연구가 시작됨에 따라 테바는 실험실에서 프리도피딘 연구를 계속했다. 이것은 좋은 과학적 접근방법으로서 임상시험하는 동안 좀더 약에 대한 이해를 높이기 위해 진행됐다. 세부 사항은 다소 복잡하지만 실험을 통하여 테바의 연구자들은 프리도피딘이 아무도 예상하지 못한 방식으로 뇌에서 작용할 수 있다고 생각한다. 동물에서 테바의 새로운 연구가 의미하는 바는 프리도피딘이 증상 발병 후에 치료하는 것이 아니라 헌팅턴병 돌연변이에 의한 피해를 잠재적으로 예방할 수 있다는 것이다.

왜 이것이 중요한 차이점일까?

불행히도 프리도피딘은 PRIDE-HD의 주요 엔드 포인트를 충족시키지 못했다. 전반적으로, 프리도피딘으로 치료받은 환자가 위약으로 치료받은 환자보다 전체 운동점수가 더 좋은지 확인할 수 없었다.

감기에 대해 생각해보면 감기는 바이러스 감염으로 발생하게 된다. 치료를 위해 우리는 감기의 모든 증상 (두통, 발열, 재채기, 기침)을 치료할 수 있거나 바이러스가 처음 누군가를 감염시키지 못하도록 하여 그 증상이 전혀 나타나지 않도록 할 수 있다. 이러한 차이점은 헌팅턴병에도 있다. 우리는 이미 헌팅턴병의 증상이 환자에게 미치는 영향을 줄이기 위해 고안된 치료법을 보유하고 있다. 우울증과 불안에 대한 항우울제, 무도병에 대한 테트라베나진 등이 있다. 우리는 이러한 치료법이 헌팅턴병의 진행을 늦추지는 않을 것이라고 생각하지만, 환자가 일상 생활에서 느끼는 어려움에 많은 도움을 준다. 헌팅턴병이나 감기 외에 다른 질병에 대한 치료법은 증상뿐만 아니라 질병 자체를 치료하는 것을 목표로 한다. 감기를 예로 든다면 바이러스가 우리 세포에 감염되는 것을 막는 약물이라고 할 수 있다. 헌팅턴병에서는 뇌세포의 비정상적인 오작동과 세포사를 막는 것일 수 있는데 이와 같은 치료는 궁극적으로 질병이 처음부터 발병하는 것을 예방할 수 있다. 이러한 종류의 치료법과 증상완화치료를 구분하기 위해 우리는 이것을 질환조절치료 (disease-modifying treatments)라고 부르고 이것은 근본적으로 헌팅턴병의 진행을 늦추게 해주는 것이다.

질환개선을 증명하는 것은 쉽지 않다!

이러한 병의 진행 속도를 늦추는 치료법은 헌팅턴병 연구자의 주요 목표이지만 개발하기가 쉽지 않다. 그 이유를 알기 위해서는 수십 년에 걸쳐 헌팅턴병의 증상이 진행된다는 것을 상기해야한다. 증상개선이 증상 자체에 직접적인 영향을 주는 것인지 또는 질병과정이 느려져서 생기는 현상인지 파악하는 것은 매우 어렵다. 유능한 과학자와 담당자는 실제로 이 문제를 해결할 수 있는 몇가지 방법을 제시했다. 세부 사항을 놓치지 않으면서 단순히 증상을 개선하기보다는 약물로 질병 진행을 늦출 수 있는지 여부를 정확하게 테스트할 수 있는 임상시험 방법이다. 이 연구에 더 관심이 있는 사람들을 위해 이러한 유형의 연구를 Delayted start 또는 Washout 시험 설계라고 한다. 증상 치료제의 경우 훨씬 더 용이한데 우리는 환자에게 약을 주고 그 약이 특정 증상을 호전시키는지 여부를 측정하면 된다. 의사들은 행동검사와 같은 것들을 측정하는데 능숙해지면 우울증과 인지기능 같은 더 어려운 것들도 측정이 가능하다.

그렇다면 프리도피딘은 헌팅턴병을 조절하는 치료제인가?

임상시험 디자인에 대한 열띤 토론과 함께 "헌팅턴병 진행 완화”를 향한 테바의 제안을 살펴보겠다. 우선 알아야 할 것은 PRIDE-HD 연구가 지금까지 연구자가 실제로 질병진행 완화를 측정 할 수 있는 방식으로 구성된 것은 아니었다. 실제로 이 시험은 delayted start나 washout 디자인이 아니기 때문에 지금까지 가지고 있는 자료가 프리도피딘이 진행을 늦추는지 말할 수 있는 방법은 없었고, 단지 어떠한 증상을 더 좋게 만들었다고 말할 수 있다. 위에서 논의한 것처럼 PRIDE-HD 연구의 원래 설계는 프리도피딘이 헌팅턴병 환자에게 운동능력 호전을 제공한다는 사실을 보여 주는데 집중되었다. 그러나, 테바는 실제로 뇌를 보호 할 수 있다는 실험실 결과에 기반하여 진행되는 PRIDE-HD 연구의 구조를 변경하기로 결정했다. 테바는 두 가지 중요한 방식으로 감독 담당자에 PRIDE-HD 연구의 디자인을 변경하도록 요청했다. 첫째, 그들은 치료기간을 6개월에서 12개월로 연장하기로 결정했다. 질병 진행이 늦어지기를 기대한다면, 관찰 시간을 길게해야 실제 질병 경과를 파악할 수 있기 때문이다. 두번째로, 테바는 그들의 연구에 또 다른 Endpoint를 추가했다. 연구결과는 프리도피딘이 헌팅턴병의 운동증상을 개선 시켰는지 여부를 확인하기 위해 고안되었으나 테바는 치료 12 개월 후에 프리도피딘으로 치료받은 환자의 총기능적능력 (Total Functional Capacity) 을 분석했다. 총기능적능력은 복잡하게 들리지만 실제로는 매우 간단한데 총기능적능력을 측정하기 위해 의사는 집, 재산, 직원고용, 집안일 같은 일상생활에 대해 물어보게 된다. 총기능적능력 점수가 높다는 것은 환자가 정상적인 활동을 유지하면서 더 나은 일을 하고 있다는 것을 의미한다. 이런 정상적인 활동은 헌팅턴병이 진행됨에 따라 점점 더 손상되는 경향이 있기 때문이다.

임상시험하는 것은 당구 게임과 같다. 앞으로 어떠한 일이 일어난다고 선언하고 묘기와 같은 샷을 한다면 훨씬 더 인상적일 것이다.
임상시험하는 것은 당구 게임과 같다. 앞으로 어떠한 일이 일어난다고 선언하고 묘기와 같은 샷을 한다면 훨씬 더 인상적일 것이다.

그래서 프리도피딘은 기능적 능력을 향상 시켰나?

가장 낮은 용량에서는 프리도피딘으로 치료받은 헌팅턴병 환자가 위약으로 치료받은 환자보다 12 개월 만에 전반적으로 더 나은 기능을 하는 것으로 보인다. 그러나 총기능적능력 점수는 이것과 많이 다르게 나왔다. 프리도피딘의 세가지의 높은 용량에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 보도자료에서 Spyros Papapetropoulous (테바의 퇴행성뇌신경질환 & 임상개발팀, VP)는 “헌팅턴병의 진행을 늦추는 것은 현재로써 불가능한 것으로 판명되었다”라고 말한 것으로 보도되었다. (http://tevapharm.com/news/teva_announces_results_from_exploratory_52_week_phase_2_pride_hd_study_of_pridopidine_in_huntington_disease_09_16.aspx). 이러한 결과들은 우리가 결과적으로 질환의 진행을 늦추는 것이 중요하다는 것을 다시금 확인 시켜줬고 PRIDE-HD의 경우는 아직까지는 질환의 진행을 늦추는 것이 불가능하다는 것을 말해주었다. 테바의 연구원들은 총기능적능력의 향상은 프리도피딘 치료가 헌팅턴병 진행이 더 천천히 진행되고 있음을 의미한다고 결론냈다. 예를 들어 헤이든(Hayden) 박사는 HDBuzz와의 인터뷰에서 "우리는 기능의 쇠퇴가 질환진행과 같은 의미라고 생각합니다."라고 말했다. 우리는 이에 동의하지 않으며 그 차이가 단지 의미론적 차이라고 생각하지도 않는다. 우리는 약을 복용하는 환자가 병 진행과정의 변화가 아닌 단지 더 잘 기능하게만 하는 다른 경로가 있다고 생각한다. 예를 들어, 헌팅턴병 환자의 무관심증이나 불안증을 개선하는 약물이 일상생활에서의 기능을 호전시킬 수 있다. 헌팅턴병에서 무관심증이나 불안증이 개선되면 헌팅턴병 환자에게는 아주 좋은 효과를 보이게 되나 치료를 통해 질병의 진행 과정을 바꿀 수는 없다. 결국은 뇌세포의 점차적인 죽음이 약물의 효과를 상쇄 할 것이다.

논란의 여지가 있는 발표

이러한 이유로 우리는 PRIDE-HD 데이터, 혹은 지금까지 발표한 데이터에 대한 테바의 해석에 동의할 수 없다. 또한 헌팅턴병 환자 및 가족 구성원이 "진행 속도를 늦추다"라는 말을 “적절하게 증상을 호전시켜 환자의 기능 점수가 안정화 되었다”라고 이해할리는 만무하다. 이러한 생각을 가진 것은 우리만이 아니다. 우리가 이야기해온 많은 헌팅턴병 연구자들은 진행 속도가 느려진다는 것으로 발표된 이번 결과를 가만히 듣고 있지 않았다. ** 워싱턴 주 조지 타운 소재 HDSA 우수 센터 (Center of Excellence)의 카렌 안데르센 (Karen Andersen) ** 총장은 "총기능적능력에 대한 PRIDE-HD 결과는 흥미 롭습니다. 그러나 ‘진행 속도 저하'에 대해 이야기하는 것은 위험하다고 생각합니다. 이것은 쉽게 뇌의 퇴행에 대한 근본적인 과정을 늦추는 것으로 잘못 해석 될 수 있습니다. 헌팅턴병을 겪는 가족들이 기대하고있는 큰 뉴스이지만 PRIDE-HD 결과는 이 질문에 답변이 될 수 없습니다” ** 미네소타의 Huntington’s Disease Center 의료 책임자인 Martha Nance ** 박사는 “25년 동안 PRIDE-HD가 운동 개선의 endpoint를 충족시키지 못했다는 결론을 내렸습니다. 제시된 다른 결과는 주의 깊게 읽어야 하며, 특히 진행 속도가 느려지는 것에 대한 주장은 주의 깊게 해석해야 합니다. 우리는 거짓된 희망을 제기하고 싶지 않지만, 앞으로 나아갈 때 우리의 발견과 해석에 관해 가능한 한 확실할 필요가 있습니다.“ 매사추세츠 대학 (University of Massachusetts)의 책임 연구원인 Neil Aronin ** 박사는 "테바의 발표와 데이터는 우리에게 약이 효과가 있는지 여부에 대한 정보를 제공하지 못하고 데이터의 많은 변동성이 결론을 확정하기에 어려움을 주고있다. 그것은 헌팅턴병을 연구하는 것이 얼마나 어려운지를 강조하고 재현 가능하고 견고하며 객관적인 평가는 이런 종류의 질병에 수행하기가 어렵다. 나는 이것이 본 연구의 진정한 메시지라고 믿고 테바가 프리도피딘이 진행을 늦추고 있음을 보여주고 싶다면 향후 시도에 뇌 변화에 대한 객관적 측정을 포함시켜야 한다고 생각한다.” 브리스톨 대학 (University of Bristol)의 방법론적 전문가인 Marcus Munafò는 “과학은 매우 어렵습니다. 불행하게도 연구가 예측 가능한 효과를 확정하지 못하는 것은 일반적이고 이해할 수 있는 방법으로 가능한 모든 조합을 통해 긍정적인 새로운 시도로 이어질 수도 있으나, 슬프게도 그러한 시도가 실패한 경우가 예전에도 많이 있었기 때문에 우리는 결과가 제대로 검증될 때까지 새로운 시도들에 대한 내용에 너무 많은 의존을 하지는 말아야 할 것입니다”

앞으로의 과제

PRIDE-HD의 결과는 흥미롭고 모든 결과가 공개될때 더 많은 것들을 듣기를 기대합니다. 우리는 또한 추가실험이 필요하다는 Teva의 의견에 전적으로 동의합니다.

프리도피딘이 헌팅턴병의 진행을 느리게 한다는 것을 확실하게 보여주기 위해 테바는 적절한 설계로 다시 시험해야 한다. 그러나 흥미롭게도 고려되고 있지 않는 것 같다. HDBuzz에 온 이메일에서 Papapetropoulos 박사는 “우리는 현재 질병조절 치료를 추구하고자 하는 계획이 없으며 프리도피딘이 PRIDE-HD에서 질병 경과를 조절하는데 영향을 미친다고 주장하지도 않습니다."라고 말했다. 이는 매우 객관적인 설명이며 이 시험에 대해 많은 노력을 투자한 테바에게 감사한다. 그러나 테바가 그들의 약에 대해 말하고있는 것이 무엇인지 우리에게는 불분명하다. 프리도피딘이 뉴런의 손상으로부터 보호하여 헌팅턴병의 진행을 정말로 늦추는 경우 이를 증명하기 위해 특별히 고안된 시험이 필요할 것이다. 우리는 그런 종류의 시험을 하는 방법을 알고 있다 - 우리가 앞서 언급했던 delayted start 또는 washout 디자인. 다른 한편으로, 프리도피딘만이 환자의 기능을 향상시키는데 도움이된다면 여전히 그것은 대단한 것이고 이를 증명하는 또 다른 시도는 좋은 생각일 것이다.

명확히 하자면

우리는 헌팅턴병에 효과적인 치료법 발견이 결코 쉽지 않은 길이라는 Aronin 박사의 의견에 동의한다. 우리는 우리가 얻을 수 있는 모든 도움이 필요하며, 테바의 질병과 싸우고자하는 의지, 그리고 자원과 인력 투자에 감사한다. PRIDE-HD의 결과는 운동과 기능면에서 모두 흥미로우며, 전체 결과가 공개되면 더 많은 것을 알 수 있기를 기대한다. 우리는 또한 헌팅턴병 환자의 기능면에 미칠 수 있는 영향을 조사하기 위한 다른 시험이 필요하고 테바의 아이디어에 전적으로 동의한다. 단지 결과와 테바의 시험계획에 대한 설명을 명확히 한 후 시작하는 것이 좋을 것이다. PRIDE-HD 연구에 참여한 모든 사람들은 헌팅턴병의 운동 장애에 대한 확실한 효과를 기대했다. 기대한 대로 되지는 않았지만 하나의 문이 닫히면 다른 문이 열리는 법이다. 이 연구에 용감히 참여해준 자원자로부터 수집한 데이터들은 더 좋은 효과를 내는 방법을 찾기 위한 더 나은 도전을 위한 새로운 방향을 제시할 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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