미안하지만, PRIDE-HD 임상 시험에서 프리도피딘이 헌팅턴병 진행을 늦춘다는 결과는 나오지 않았어.
HDBuzz는 HD 환자를 대상으로 한 프리도피딘의 PRIDE-HD 임상 시험 결과에 대한 막 발표된 대담한 주장들을 풀어내는 데 도움을 줘.
테바 제약의 최근 보도 자료는 HD 커뮤니티를 들뜨게 했어. “프리도피딘이 PRIDE-HD 연구에서 헌팅턴병 진행 둔화를 입증하다”라고 주장했지. 프리도피딘은 무엇이고, 이 약으로 치료받은 환자들의 HD 진행에 대해 실제로 무엇을 말할 수 있을까?
HD에서 프리도피딘의 간략한 역사
프리도피딘은 HD에서 오랜 역사를 가진 약물이야. 이 역사 동안 프리도피딘, ACR16, 헌텍실 등 몇 가지 다른 이름으로 불렸어. 이 약은 처음에는 칼슨 리서치라는 작은 스웨덴 생명공학 회사에 의해 개발되었고, 나중에 덴마크 생명공학 회사인 뉴로서치에 인수되었지.
이 약물(이 기사에서는 프리도피딘이라고 부를게)은 뇌 화학에 복합적인 영향을 미쳐. 과학자들이 생각했던 한 가지는 HD 환자들이 움직임을 조절하는 데 도움이 될 것 같다는 점이었어. 물론 HD 환자들은 무도병이라고 불리는 불수의적인 경련성 움직임을 가지고 있지만, 컵을 잡거나 계단을 내려가는 것과 같은 자발적인 움직임에도 어려움이 있어.
프리도피딘이 HD 환자들에게 이점이 있는지 테스트하기 위해 뉴로서치는 두 가지 임상 시험을 수행했어. 북미에서 진행된 시험은 HART라고 불렸고, 유럽에서 진행된 다른 시험은 MermaiHD라고 불렸지. 각 시험에서 수백 명의 HD 환자들이 프리도피딘 또는 위약으로 치료받았어. 궁극적으로 두 시험의 질문은 동일했어. 프리도피딘 치료가 위약만 복용한 사람들과 비교하여 HD 환자의 움직임을 개선하는가?
안타깝게도 MermaiHD와 HART 시험 모두 이 약물이 HD의 운동 증상에 도움이 되었다는 결정적인 증거를 제공하지 못했어. 두 경우 모두 약물을 복용한 HD 환자들이 그렇지 않은 사람들보다 조금 더 나아지는 것처럼 보였지만, 그 차이가 확신할 만큼 크지는 않았어.
테바는 어떻게 등장하게 되었을까?
2012년, 프리도피딘은 이스라엘 제약 대기업인 테바 제약에 인수되었어. 테바의 글로벌 연구 책임자 자리는 브리티시컬럼비아 대학교의 오랜 HD 연구자인 마이클 헤이든 박사가 막 맡았었지.
테바는 빠르게 또 다른 시험을 계획하기 시작했어. 이 세 번째 시험의 목표는 프리도피딘이 HD 환자의 움직임에 도움이 되는지 결정적으로 입증하는 것이었어.
이 시험은 PRIDE-HD라고 불렸어. 원래 6개월 동안 진행될 예정이었고, HART와 MermaiHD에서 사용된 것보다 더 높은 용량의 프리도피딘을 포함했어. 더 높은 용량의 약물이 더 큰 이점을 제공할 수 있기를 바라면서 말이야.
결과는 어때?
HDBuzz에서 이전에 논의했듯이, 각 임상 시험에는 연구자들과 규제 당국이 1차 평가 변수라고 부르는 것이 있어야 해. 이건 당구 게임에서 복잡한 샷을 부르는 것과 약간 비슷해. 샷을 하기 전에 당신의 약이 어떤 효과를 낼 것이라고 생각하는지 미리 명시해야 해. 미리 의도를 명확히 밝히는 이러한 요구 사항은 시험 과정에서 멋지지만 잠재적으로 우연히 일어나는 일들에 의해 주의가 산만해지지 않도록 보장해 줘.
PRIDE-HD 연구를 위해 테바는 프리도피딘 치료가 총 운동 점수라고 불리는 것을 개선하는지 조사할 것이라고 명시했어. 2016년 9월 18일, 네덜란드에서 열린 유럽 헌팅턴병 네트워크 회의에서 헤이든 박사는 이 연구 결과의 1차 분석을 발표했어.
안타깝게도 프리도피딘은 PRIDE-HD에서 1차 평가 변수를 충족하지 못했어. 전반적으로 프리도피딘으로 치료받은 환자들은 위약으로 치료받은 환자들보다 더 나은 총 운동 점수를 보이지 않았어. 이는 HD에서 프리도피딘에 대한 이전 두 연구와 동일한 결과야.
요컨대 그렇다면, 어째서 테바의 발표와 보도 자료는 첫 줄에 “프리도피딘이 PRIDE-HD 연구에서 헌팅턴병 진행 둔화를 입증하다”라고 말했을까?
증상 완화 치료 대 질병 진행 조절 치료
“안타깝게도 프리도피딘은 PRIDE-HD에서 1차 평가 변수를 충족하지 못했어. 전반적으로 프리도피딘으로 치료받은 환자들은 위약으로 치료받은 환자들보다 더 나은 총 운동 점수를 보이지 않았어.”
잠시 되돌아가 보자. 왜냐하면 이 시험은 다소 특이한 방식으로 진행되었거든.
PRIDE-HD 연구가 시작되면서 테바는 실험실에서 프리도피딘을 연구하는 작업을 계속했어. 이건 좋은 과학적 접근이야. 우리가 사람에게 약물을 테스트하는 동안에도, 가능한 한 최선을 다해 약물을 이해하기 위해 실험실에서 계속 연구해야 하니까. 세부 사항은 다소 복잡하지만, 실험실에서의 이 새로운 연구를 바탕으로 테바의 연구자들은 이제 프리도피딘이 아무도 예측하지 못했던 방식으로 뇌에서 작용할 수 있다고 생각해.
테바의 동물 연구가 시사하는 바는 프리도피딘이 증상이 발현된 후에 단순히 치료하는 것이 아니라, HD 돌연변이에 의해 발생하는 실제 손상으로부터 잠재적으로 보호할 수 있다는 것이야.
이것이 왜 중요한 차이점일까?
감기를 생각해 봐. 바이러스 감염으로 인해 발생하지. 도움을 주기 위해 우리는 감기의 모든 증상(두통, 발열, 재채기, 기침)을 치료할 수도 있고, 아니면 애초에 바이러스가 사람을 감염시키는 것을 막아서 그러한 증상 중 어느 것도 발생하지 않도록 할 수도 있어.
이러한 차이점은 HD에서도 존재해. 우리는 이미 증상이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 줄이도록 설계된 치료법을 가지고 있어. 여기에는 우울증과 불안에 대한 항우울제, 무도병에 대한 테트라베나진과 같은 것들이 포함돼. 우리는 그러한 치료법이 HD의 진행을 늦춘다고 생각하지는 않지만, 환자들이 일상생활에서 느끼고 기능하는 방식에 매우 중요한 영향을 미쳐.
다른 치료법들은 – HD나 일반 감기에는 없는 – 증상만이 아닌 질병 과정 자체를 치료하는 것을 목표로 할 거야. 감기의 경우, 바이러스가 우리 세포를 감염시키는 것을 막는 약을 의미할 수 있어. HD에서는 그런 치료법이 뇌세포가 오작동하고 죽는 것을 막을 거야. 그런 치료법은 궁극적으로 질병이 처음부터 발생하는 것을 막을 수 있을 거야.
이러한 접근 방식을 증상 완화 접근 방식과 구별하기 위해 우리는 이를 질병 진행 조절 치료라고 불러. 본질적으로, 그들은 헌팅턴병의 진행을 늦출 거야.
질병 진행 조절을 입증하는 것은 어려워!
이러한 진행 둔화 치료법들은 HD 연구자들의 주요 목표임이 분명하지만, 개발하기가 극도로 어려워. 그 이유를 이해하려면, HD 증상은 수십 년에 걸쳐 발현된다는 것을 기억해야 해. 그리고 증상 개선이 증상 자체에 대한 직접적인 효과 때문인지, 아니면 질병 과정이 늦춰졌기 때문인지 파악하기 매우 어렵지.
영리한 과학자들과 규제 당국은 실제로 이러한 문제들을 해결할 몇 가지 방법을 고안해냈어. 세부 사항에 얽매이지 않고, 약물이 단순히 증상을 개선하는 것이 아니라 질병 진행을 늦출 수 있는지 정확하게 테스트하기 위한 임상 시험을 설정하는 방법이 있다고만 말할게. 이 부분을 더 자세히 연구하는 데 관심 있는 사람들을 위해, 이러한 유형의 연구를 지연 시작 또는 워시아웃 시험 설계라고 불러.
증상 치료 약물의 경우 훨씬 쉬워. 환자들에게 약물을 투여하고, 그 약물이 특정 증상을 개선하는지 측정하면 돼. 의사들은 움직임과 같은 것을 측정하는 데 꽤 능숙하고, HD 환자의 우울증 및 사고 문제와 같은 더 어려운 것들도 측정하는 데 능숙해.
그렇다면 프리도피딘은 HD 진행을 조절하고 있는 걸까?
임상 시험 설계에 대한 흥미진진한 논의가 끝났으니, 이제 프리도피딘 치료가 “헌팅턴병 진행 둔화”로 이어졌다는 테바의 제안을 풀어볼 수 있어.
가장 먼저 주목할 점은 PRIDE-HD 연구가 연구자들이 실제로 질병 진행 둔화를 측정할 수 있도록 구조화되지 않았다는 거야. 지연 시작 또는 워시아웃 설계가 아니었지. 따라서 지금까지 우리가 가진 데이터가 프리도피딘이 진행을 늦추는지 알려줄 수 있는 방법은 없어. 단지 일부 증상을 개선했는지 여부만 알 수 있을 뿐이야.
위에서 논의했듯이, PRIDE-HD 연구의 원래 설계는 프리도피딘이 HD 환자들에게 운동 이점을 제공한다는 것을 보여주는 데 엄격하게 초점을 맞췄어. 그러나 테바는 약물이 실제로 뇌를 보호할 수 있음을 시사하는 새로운 실험실 결과에 의해 동기 부여를 받아, 진행 중인 동안 PRIDE-HD 연구의 구조를 변경하기로 결정했어.
테바는 두 가지 중요한 방식으로 PRIDE-HD 연구의 설계를 변경하도록 규제 당국에 성공적으로 요청했어. 첫째, 치료 기간을 6개월에서 12개월로 연장하기로 결정했지. 질병 진행 둔화를 찾고 있다면, 더 긴 관찰 시간이 질병의 경과를 실제로 바꾸고 있는지 파악하는 데 도움이 될 수 있어.
둘째, 테바는 연구에 또 다른 평가 변수를 추가했어. 1차 평가 변수는 동일하게 유지되었어. 즉, 프리도피딘이 HD의 운동 증상을 개선하는지 여부를 확립하도록 설계되었지만, 그렇게 하지 못했지. 하지만 테바는 12개월 치료 후 프리도피딘으로 치료받은 환자들의 총 기능 용량이라고 불리는 것을 조사할 것이라고 결정했어.
총 기능 용량은 복잡하게 들리지만 실제로는 매우 간단해. 총 기능 용량을 측정하기 위해 의사는 HD 환자에게 고용, 집안일, 재정 등과 같은 일반적인 활동을 얼마나 잘 관리하고 있는지 단순히 묻는 거야. 총 기능 용량 점수가 높다는 것은 환자가 정상적인 활동을 더 잘 유지하고 있다는 것을 의미하며, 이는 HD가 진행됨에 따라 점점 더 손상되는 경향이 있어.
그렇다면 프리도피딘은 기능 용량을 개선할까?
최저 용량에서 프리도피딘으로 치료받은 HD 환자들은 12개월 시점에 위약으로 치료받은 환자들보다 전반적으로 더 잘 기능하는 것처럼 보였어. 그들의 총 기능 용량 점수는 ‘유의미하게’ 달랐지. 프리도피딘의 세 가지 더 높은 용량에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았어.
보도 자료에서 테바의 임상 개발 부사장 겸 신경퇴행성 질환 담당인 스파이로스 파파페트로풀로스는 다음과 같이 인용되었어. “이 질병의 진행을 늦추는 것은 지금까지 불가능하다고 입증되었어`. 이러한 발견은 우리가 마침내 질병 악화 속도를 늦추는 데 진전을 이루고 있다고 믿을 이유를 제공해.” (강조는 우리 것). 이 진술은 지금까지 HD의 진행을 늦추는 것이 불가능했지만, PRIDE-HD 연구가 그렇게 했다는 것을 시사해.
테바의 연구자들은 총 기능 용량의 개선이 프리도피딘으로 치료받은 환자들에게서 HD가 더 느리게 진행되고 있다는 것을 의미한다고 믿기로 결정했어. 예를 들어, 헤이든 박사는 HDBuzz에 “우리는… 기능 저하가 진행과 동의어라고 믿어”라고 말했지. 우리는 동의하지 않으며, 그 차이가 단순히 의미론적인 문제라고 생각하지 않아.
우리는 약물이 기능할 수 있는 여러 가지 방법이 있다고 생각해, 약물을 복용한 환자들이 더 잘 질병의 경과를 바꾸지 않고도.
예를 들어, HD 환자의 무감동 또는 불안을 개선한 약물은 그들이 일상생활에서 더 잘 기능하도록 도울 수 있어. HD 환자의 무감동 또는 불안을 개선하는 것은 훌륭한 일일 것이지만, 그것들을 치료하는 것이 반드시 질병의 경과를 바꾸지는 않을 거야. 결국, 뇌세포 사멸 과정이 약물의 증상 개선 효과를 능가할 테니까.
논란의 여지가 있는 발표
“PRIDE-HD 결과는 흥미롭고, 전체 결과가 발표되면 더 많은 것을 듣기를 기대해. 우리는 또한 또 다른 시험이 좋은 생각이라는 테바의 의견에 전적으로 동의해.”
이러한 이유로, 우리는 테바의 PRIDE-HD 데이터 해석, 적어도 지금까지 우리가 본 데이터에 대해서는 동의하지 않아.
더욱이, 우리는 HD 환자와 가족들이 “진행 둔화”라는 말을 듣고 그 의미가 “단순히 증상을 개선하는 약물로 설명될 수 있는 방식으로 기능 점수를 안정화하는 것”이라는 것을 합리적으로 이해할 것으로 기대할 수 없다고 생각해.
우리만 그런 것이 아니야. 우리가 이야기했던 많은 HD 연구자들은 제시된 결과가 진행 둔화로 묘사되는 것을 듣고 불안해했어.
워싱턴 DC 조지타운에 있는 HDSA 우수 센터 소장인 카렌 앤더슨 박사는 “총 기능 용량에 대한 PRIDE-HD 결과는 흥미롭지만, ‘진행 둔화’에 대해 이야기하는 것은 위험하다고 생각해. 이는 뇌 퇴화의 근본적인 과정을 늦추는 것으로 쉽게 오해될 수 있거든. 그것이 HD 가족들이 기다려온 큰 소식이지만, PRIDE-HD는 이 질문에 답하도록 설계되지 않았어.”라고 말했어.
미네소타 헌팅턴병 센터의 25년 의료 책임자인 마사 낸스 박사는 “요컨대 PRIDE-HD는 움직임 개선이라는 평가 변수를 충족하지 못했어. 제시된 다른 결과들은 주의 깊게 읽어야 해. 특히 진행 둔화에 대한 주장은 말이야. 우리는 헛된 희망을 주고 싶지 않아. 대신 우리가 나아갈 때 우리의 발견과 해석에 대해 가능한 한 확신을 가져야 해.”라고 말했어.
닐 아로닌 박사, 매사추세츠 대학교의 선임 HD 연구원인 그는 “테바의 발표와 데이터는 약물이 어떤 효과를 가졌는지 말하는 데 필요한 정보를 실제로 제공하지 않아. 데이터에 많은 가변성이 있어 결론을 내리기 어렵지. 이는 HD를 연구하는 것이 얼마나 어려운지 강조해. 이러한 종류의 질병에서는 재현 가능하고, 견고하며, 객관적인 측정값을 얻기 어려워. 나는 그것이 이 연구의 진정한 메시지라고 믿어. 테바는 프리도피딘이 진행을 늦춘다는 것을 보여주려면 향후 시험에서 뇌 변화에 대한 객관적인 측정값을 포함해야 할 것이라고 생각해.”라고 덧붙였어.
브리스톨 대학교의 방법론 전문가인 `
핵심 메시지
프리도피딘이 HD의 진행을 늦춘다는 것을 결정적으로 보여주기 위해 테바는 그러한 종류의 증거를 제공하기 위한 적절한 설계의 시험을 진행해야 해. 흥미롭게도, 이것은 가능성이 없어 보여. HDBuzz에 보낸 이메일에서 파파페트로풀로스 박사는 “우리는 현재 질병 진행 조절 경로를 추구할 의도가 없으며… 프리도피딘이 PRIDE-HD에서 질병 경과를 조절하는 효과를 보였다고 주장하지도 않는다”라고 밝혔어. 이는 매우 유용한 설명이며, 테바가 시간을 내어 이를 발표해 준 것에 감사해.
하지만 테바가 그들의 약에 대해 무엇을 말하는지 다소 불분명하게 만들어. 프리도피딘이 뉴런을 손상으로부터 보호하는 수준에서 HD의 진행을 정말로 늦춘다면, 이를 입증하기 위한 특별히 설계된 시험이 필요할 거야. 우리는 그러한 종류의 시험, 즉 이전에 언급했던 지연 시작 또는 워시아웃 설계를 어떻게 하는지 알고 있어. 반면에 프리도피딘이 ‘단지’ 환자들이 더 잘 기능하도록 돕는다면, 그것만으로도 훌륭해. 그리고 이를 입증하기 위한 또 다른 시험은 좋은 생각이야.
분명히 하자
우리는 HD의 효과적인 치료법으로 가는 길이 길고 험난하다는 아로닌 박사의 의견에 동의해. 우리는 우리가 얻을 수 있는 모든 도움이 필요하고, 테바가 동기, 자원, 사고력을 이 싸움에 가져오는 것을 정말 기쁘게 생각해. PRIDE-HD 결과는 움직임과 기능 모두에서 흥미롭고, 전체 결과가 발표되면 더 많은 것을 듣기를 기대해. 우리는 또한 HD 환자의 기능에 미칠 수 있는 영향을 살펴보기 위한 또 다른 시험이 좋은 생각이라는 테바의 의견에 전적으로 동의해. 단지 결과와 테바의 계획을 설명하는 데 사용된 언어가 처음부터 좀 더 명확했더라면 좋았을 것이라고 바랄 뿐이야.
PRIDE-HD 연구에 참여한 모든 사람들은 이 연구가 HD의 운동 문제에 명확한 이점을 보여줄 것이라고 희망했어. 그러지 못했지만, 한 문이 닫히면 다른 문이 열리는 법이지. 이 연구의 용감한 자원봉사자들로부터 수집된 데이터는 그것이 그들이 더 잘 기능하도록 돕는지 알아낼 더 나은 기회를 가진 미래 시험을 위한 새로운 방향을 제시해 줘.
