헌팅턴병에서 부각된 이동의 이점
헌팅턴병은 발달성 질환일까? 헌팅턴병은 발달 중인 뇌에서 뉴런의 이동을 막지만, 다시 움직이게 할 수 있을지도 모른다
헌팅턴병의 원인이 되는 단백질인 헌팅틴은 태아가 자궁에서 발달하는 데 근본적으로 중요하지만, 이 복잡한 과정에서 정확히 어떤 역할을 하는지는 아직 알지 못한다. 일반적으로 뉴런은 발달 중인 뇌 깊은 곳에서 시작하여 표면으로 이동한 다음 다른 뉴런과 연결망을 형성하지만, 산드린 험버트(Sandrine Humbert) 연구팀은 헌팅틴이 없는 뉴런은 제자리에 갇혀 필요한 곳으로 이동하지 못한다는 것을 보여주었다. 돌연변이 헌팅틴을 가진 뉴런도 헌팅틴이 전혀 없는 뉴런보다 나을 것이 없다. 하지만 정상 헌팅틴이나 헌팅틴이 작용하는 단백질을 다시 도입하면 뉴런이 다시 정상적으로 이동할 수 있게 되어 헌팅턴병을 치료할 새로운 방법을 제시한다.
뇌는 어떻게 만들어질까?
우리는 모두 어머니의 난자가 아버지의 정자와 수정될 때 단일 세포로 삶을 시작한다. 그 세포는 계속해서 분열하여 처음에는 둥근 세포 덩어리가 되고, 그 다음에는 배아라고 불리는 벌레 모양의 구조로 자란다. 배아의 등 쪽을 따라 좁은 띠가 안쪽으로 접혀 위에서 아래로 이어지는 관을 형성한다. 바로 이 ‘신경관’이 우리의 신경계, 즉 뇌, 척수, 그리고 모든 신경을 형성한다. 이 관의 벽은 여러 층으로 이루어져 있다. 신경세포인 뉴런이 생성되는 곳은 액체로 채워진 중심부 근처의 가장 안쪽 층이다.
각 뉴런은 두 개의 손가락 모양 촉수를 뻗는데, 하나는 발달 중인 뇌의 바깥 표면을 향하고 다른 하나는 관의 중심을 향한다. 이러한 변화에 의해 뉴런은 바깥 표면으로 이동하면서 성숙한다. 우리는 이것을 이동(migration)이라고 부른다. 결국 뇌의 바깥층은 뉴런으로 가득 찬다. 그 층을 피질(cortex)이라고 한다. 뉴런이 뇌 표면에 도달하면, 다른 뉴런과 접촉하여 신호를 전달하는 더 많은 작은 촉수를 뻗는다.
피질은 우리의 모든 사고 과정에 핵심적인 역할을 하며, 감각, 운동, 성격과 같은 다양한 기능을 담당하는 여러 부분이 있다. 뇌 발달을 방해하는 질환은 신경발달장애로 알려져 있으며, 이는 사고 과정에 해를 끼치거나 발작을 유발하는 뇌 구조의 변화를 초래할 수 있다.
헌팅틴 단백질은 뇌 발달에 어떻게 영향을 미칠까?
우리는 헌팅틴 단백질이 배아를 만드는 데 중요하다는 것을 이미 알고 있다. 헌팅틴 수치가 낮은 생쥐 배아는 신경계에 결함이 있고, 헌팅틴이 전혀 없는 배아는 태어나지도 못하기 때문이다. 하지만 헌팅틴이 발달 중인 배아에서 정확히 어떤 중요한 역할을 하는지는 알지 못한다! 프랑스의 산드린 험버트 연구팀이 바로 이 점을 조사해왔다.
발달 초기 생쥐 배아에서 그녀의 연구팀은 뉴런의 헌팅틴 유전자를 비활성화했다. 뉴런은 정상적으로 성숙했지만, 두 개의 촉수를 발달시키지 못했고 뇌 표면으로 이동하지 못하여 피질이 얇아졌다. 많은 뉴런이 뇌의 더 깊은 층에 갇혀 피질에 도달하지 못했다. 피질에 도달한 뉴런조차도 정상적으로 보이지 않았고, 다른 뉴런과의 연결이 적었다. 이러한 결함은 시간이 지나도 나아지지 않았고, 생쥐가 성장했을 때도 여전히 존재했다.
뉴런이 이동한 후인 더 늦은 단계에서 헌팅틴을 비활성화하는 것은 피질의 두께에는 영향을 미치지 않았지만, 뉴런이 형성하는 연결을 여전히 제한했다.
“이제 우리는 헌팅틴이 발달 중인 배아에서 왜 그렇게 중요한지에 대해 더 잘 이해하게 되었고, 이 지식은 미래에 헌팅턴병의 새로운 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있다.”
연구팀은 이 뉴런에 정상 유전자를 다시 삽입했고, 그 결과 뉴런이 다시 정상적으로 이동할 수 있음을 보여주었다.
이제 우리는 헌팅틴이 뇌 발달에 얼마나 중요한지에 대한 더 많은 증거를 보았지만, 정확히 어떻게 작용하는지는 아직 알지 못한다.
헌팅틴은 뇌 발달을 정확히 어떻게 조절할까?
헌팅틴은 RAB11이라는 다른 단백질과 함께 작용하는 것으로 알려져 있으며, 이는 물질이 뉴런 주변을 이동하는 방식을 조절한다. 이동하는 뉴런의 성장하는 팔로 운반되는 그러한 분자 중 하나는 N-카드헤린인데, 이는 신경계 발달에 중요한 것으로 알려져 있다.
험버트 연구팀이 헌팅틴을 비활성화했을 때, N-카드헤린은 발달 중인 뉴런의 중심에 갇혔고, 이동하는 세포의 선두 가장자리(leading edge)에 있는 정상적인 위치로 운반되지 않았다. 하지만 뉴런이 RAB11을 생산하도록 지시받았을 때, N-카드헤린은 선두 가장자리로 이동했다. 이는 우리가 헌팅틴이 사용하는 일부 분자 ‘하수인’들을 식별했으며, 이들을 대체함으로써 정상적인 뇌 발달을 회복할 수 있음을 의미한다.
따라서 험버트 연구팀은 발달 중인 뇌에서 헌팅틴의 정상적인 기능을 밝히기 시작했다. 하지만 헌팅턴병 환자들은 헌팅틴이 부족한 것이 아니다. 그들은 여전히 단백질을 만들지만, 뉴런에 해를 끼치는 변이된 형태이다. 그렇다면 이것이 헌팅턴병과 어떻게 관련이 있을까?
돌연변이 헌팅틴은 어떨까?
앞서 언급했듯이, 생쥐 배아에서 헌팅틴을 비활성화하면 뉴런이 뇌 표면으로 이동하는 것을 막는다. 예상대로, 정상 헌팅틴을 다시 도입하면 뉴런이 목적지에 도달할 수 있다. 하지만 대신 돌연변이 헌팅틴을 도입했을 때, 뉴런은 깊은 층에 갇혀 있었다. 이는 돌연변이 HTT 단백질이 뇌 발달에서 정상적인 기능의 일부를 상실했음을 시사한다.
그렇다면 비정상적인 뇌 발달이 헌팅턴병 증상을 유발할까?
험버트 연구팀은 발달 중인 뉴런에서 헌팅틴을 비활성화하면 뉴런이 올바른 모양을 형성하고, 뇌의 정확한 위치에 도달하며, 다른 뉴런과 연결을 형성하는 것을 방해한다는 것을 발견했다. 돌연변이 헌팅틴도 비슷한 영향을 미쳤다. 이는 헌팅틴이 뇌 발달에 핵심적인 역할을 하지만, 혼자서 하는 것이 아니라… 이동하는 뉴런의 선두 가장자리로 중요한 단백질의 운반을 조절함으로써 작용한다는 것을 보여준다. 중요하게도, 이러한 단백질을 대체할 수 있다면 정상적인 뉴런 발달을 재확립할 수 있다.
우리는 전통적으로 헌팅턴병을 성인 발병 질환으로 생각해왔다. 증상이 보통 그때 시작되기 때문이다. 하지만 이 새로운 증거에 비추어 볼 때, 우리는 헌팅턴병을 신경발달 질환으로 간주해야 할까? 우리는 분명히 돌연변이 보균자의 뇌에서 증상이 시작되기 10년 이상 전부터 미묘한 변화를 스캔으로 감지할 수 있다는 것을 알고 있다. 반면에, 헌팅턴병 발병 전 인간의 뇌에서 여기서 설명된 종류의 뉴런 이동 문제가 나타난다는 증거는 많지 않다. 빠른 답을 얻기 위해, 생쥐 모델에는 사람에게서는 결코 볼 수 없는 극단적인 변화, 즉 전체 단백질 결손 또는 거대한 헌팅턴병 돌연변이가 주어지는 경향이 있다. 만약 헌팅턴병 돌연변이를 가진 인간의 발달 중인 뇌에서 비슷한 일이 일어나고 있다면, 그것은 훨씬 더 미묘할 가능성이 높다. 하지만 이 연구는 우리가 그것을 찾아 연구하고, 돌연변이 헌팅틴으로부터 보호하는 새로운 약물을 개발하는 데 활용할 수 있도록 도울 수 있다.
따라서 우리는 이제 헌팅틴이 발달 중인 배아에서 왜 그렇게 중요한지에 대해 더 잘 이해하게 되었고, 이 지식은 미래에 헌팅턴병의 새로운 치료법을 찾는 데 도움이 될 수 있다. 또한 이 정보는 돌연변이 헌팅틴을 비활성화하는 이점이 ‘정상’ 단백질을 낮추는 위험보다 크다는 것을 보장하기 위해 ‘유전자 침묵’ 약물을 언제 어떻게 투여할지 결정하는 데 도움이 되는 중요한 정보를 제공한다.
