헌팅틴, 망치를 들다: HD에서의 DNA 복구
최근 연구에 따르면, 헌팅틴은 ATM이라는 유전자 복구 단백질의 지시에 따라 손상된 DNA를 복구하는 데 도움을 줘.
DNA 손상은 HD에서 뜨거운 주제인데, 새로운 연구가 흥미로운 설명을 제시하고 있어. 캐나다 연구진은 헌팅틴이 DNA 복구에 잠재적인 역할을 한다는 것을 밝혀냈어. 그들은 정상 단백질이 DNA 복구 단백질 건설팀을 위한 지지대 역할을 하기 위해 핵으로 모집된다고 추측하고 있지. 돌연변이 헌팅틴은 현장으로 출근할 수는 있지만, 제 역할을 할 수는 없어.
헌팅틴 단백질 규명하기
불규칙한 CAG 반복 서열은 헌팅턴병의 유전적 원인이야. 이 단순한 단일 유전자 추가가 기분, 움직임, 추론을 조절하는 특정 뇌 영역의 퇴화를 어떻게 유발하는지는 큰 미스터리이지. HD 연구는 보통 돌연변이를 강조하고, 세포와 쥐에서 발생하는 기능 장애를 모델링해. 이런 접근 방식은 HD에 대한 우리의 이해를 계속 증진시키지만, 헌팅틴의 정상적인 기능을 추구하는 것도 똑같이 중요해. 정확히 어떤 역할을 해야 하고, HD에서는 그 활동이 어떻게 방해받는 걸까?
헌팅틴은 거대하고 다기능적인 단백질이며, 발달 중인 뇌에 필수적이라는 것을 알고 있어. 이전 연구에서는 헌팅틴을 신경 세포 내 운송 및 통신의 매개체로 정의했지. 중요하게도, 헌팅틴은 DNA가 저장된 세포의 통제 센터인 핵 안팎으로 이동할 수도 있어. 헌팅틴이 왜 핵 접근이 필요한지는 정확히 모르지만, 최근 연구는 중요한 역할, 즉 손상된 DNA 복구를 지적하며 설명을 제공하고 있어.
이미지 출처: GEA construction
DNA 손상 복구 감독하기
DNA는 세포 구성 요소를 만들고 분자 메시지를 수정하기 위해 끊임없이 많이 사용돼. 하루에 최대 백만 번까지 즉각적인 복구가 필요한 손상을 자주 입고, 유지 보수에 관여하는 전체 단백질 팀이 있지.
2015년에 우리는 한 유전자에 대해 보고했어. 이 유전자는 핵에 머물면서 DNA 손상을 감지하고 이를 복구할 단백질을 모집해. 이 손상 조사 유전자는 운동실조증 모세혈관확장증 변이, 즉 ATM이라고 불리며, HD 쥐에서 그 수치가 증가했어.
ATM은 다른 단백질에게 DNA 손상을 복구하도록 지시했지만, 손상이 너무 심하면 세포를 죽이는 단백질도 모집했어. 다시 말해, HD 쥐에서 ATM은 지나치게 열성적인 건설 현장 감독관처럼 행동하며 복구 팀에 과도하게 인력을 배치하고 철거 팀을 불렀지. 결과적으로, HD 쥐에서 ATM의 양을 절반으로 줄이자 행동이 개선되고 뇌세포가 보호되었어.
ATM이 DNA가 손상된 혼란스러운 보수 현장을 감독하는 동안, 돌연변이 헌팅틴이 핵으로 들어가고 있었어. 이로 인해 맥마스터 대학의 캐나다 연구원 레이 트루언트는 ATM이 DNA 복구 팀의 일원으로 헌팅틴 단백질을 핵으로 부르는 것인지 궁금해하게 되었지. 연구실의 이전 연구는 이 아이디어를 뒷받침했어. 세포에서 DNA 스트레스가 발생했을 때, 헌팅틴은 핵으로 들어갈 수 있게 해주는 번역 후 변형이라는 일종의 임시 ID 태그를 얻었거든. 더 자세히 살펴보니, 헌팅틴과 ATM은 핵 내 같은 지점에 나타났어. 헌팅틴이 ATM의 소환에 응답하여 DNA 손상 복구를 돕기 위해 핵으로 들어가는 것일까?
헌팅틴 헤드램프와 ATM 현장 감독관
박사후 연구원 탐 마이우리가 이끄는 트루언트 팀은 “크로모바디”라고 불리는 분자를 사용하여 가설을 추구하기 위한 혁신적인 방법을 사용했어. 크로모바디는 특정 단백질 표적에 부착하여 형광을 방출하고, 현미경으로 추적할 수 있는 작동 중인 단백질을 밝혀줘. 이 경우, 핵 내부의 각 헌팅틴 단백질에 작은 헤드램프를 부착하는 것과 같았지. 한 가지 주의할 점은 이 새로운 기술이 때때로 약간 독성이 있을 수 있지만, 살아있는 세포에서 헌팅틴을 시각화하는 완전히 새로운 방법이라는 거야.
연구진은 헌팅틴 자체가 DNA 복구 팀의 일부라면, 빛나는 단백질이 ATM의 지시에 따라 DNA가 손상된 부위로 이동할 것이라고 추론했어. 이를 테스트하기 위해 그들은 매우 정밀한 레이저 광선을 사용하여 각 핵에 조사했고, 그 흔적에 DNA 손상 줄무늬를 새겼지. 곧이어, 손상된 부위를 따라 빛나는 헌팅틴 단백질의 도착을 관찰했어. ATM 단백질도 같은 장소에 모여 있었지. ATM을 침묵시키는 약물을 사용했을 때, 헌팅틴 단백질은 DNA 손상 줄무늬로 이동하지 않았어. 이는 ATM이 헌팅틴에게 복구 팀에 합류하도록 신호를 보낼 수 있음을 시사해. ATM이 헌팅틴의 핵 접근 ID 태그를 직접 부착하는 책임은 없었으므로, 헌팅틴의 모집은 아마도 중간 매개체를 통해 이루어질 거야. 정확한 지휘 체계는 향후 실험의 주제야.
헌팅틴의 복구 전문 분야
DNA 손상은 여러 종류가 있어. DNA 이중 나선을 거칠게 노는 아이들 무리에 둘러싸인 나무 계단이라고 상상해 봐. 미세하지만 끊임없이 증가하며 무언가가 쏟아지거나, 부서지거나, 마모될 수 있고, 이는 잠재적으로 위험한 결과를 초래할 수 있어. 세포 내에서 DNA 가닥 파손, 구조적 왜곡 또는 잘못된 추가에 대한 부주의한 복구는 극단적인 경우 암 또는 세포 사멸로 이어질 수 있지. 헌팅틴은 레이저로 새겨진 심각하고 다면적인 DNA 손상 트렌치를 따라 도착했어. 하지만 어떤 종류의 복구를 지원하기 위해 그곳에 있었을까? DNA 복구 팀의 대부분 단백질은 특정 강점을 가지고 있고, 트루언트 팀은 헌팅틴의 전문 분야를 알아내고 싶었지.
“DNA 손상은 정상 세포보다 HD 세포에서 더 지속적이었어. 이는 돌연변이 헌팅틴이 복구 역할에서 덜 효율적이라는 것을 시사해.”
트루언트 연구실의 다른 최근 연구 결과는 헌팅틴이 단일 염기 DNA 병변을 유발할 수 있는 스트레스 요인에 반응하여 핵으로 들어갈 수 있음을 시사했어. 이 병변은 유전 코드의 단일 쌍 중 단 하나의 “글자”에만 영향을 미치는데, 이는 최소한으로 들릴 수 있지만, 이제 나무 계단의 한 칸에서 날카로운 못이 튀어나와 있다고 상상해 봐. 단일 염기 손상은 염기 절제 복구(BER)라고 불리는 과정을 통해 특정 위치에서 복구돼. 헌팅틴이 BER에서 역할을 할 수 있음을 보여주기 위해 연구진은 세포를 단일 염기 손상을 유발하는 화학 물질에 노출시켰어. 헌팅틴은 BER이 발생한 부위로 이동했을 뿐만 아니라, 알려진 DNA 복구 단백질 팀과 함께 모였지. BER 보수 팀의 단백질만이 헌팅틴에 생화학적으로 고정되었어. 이는 헌팅틴이 비계처럼 작용하여 다른 BER 단백질이 작업이 필요한 DNA 부위에 도달할 수 있는 틀을 제공할 수 있음을 시사해. 다시 한번, 헌팅틴은 ATM이 활성화되었을 때만 복구 부위에 도착했고, 이는 ATM에 의해 모집되었음을 암시해.
돌연변이 헌팅틴, 일하러 와서 일을 망치다
HD 쥐에서 ATM 수치를 낮추는 것이 유익했는데, 아마도 ATM의 잘못된 DNA 복구와 지나친 철거를 무디게 했기 때문일 거야. 하지만 헌팅틴 자체가 DNA 병변을 복구하는 데 도움이 된다면, 정상 헌팅틴과 돌연변이 헌팅틴이 핵으로 이동하거나 복구 작업에 참여하는 방식에 차이가 있을 수 있어. 마이우리는 돌연변이 헌팅틴이 덜 이동성이 있거나 덜 효율적일 수 있다고 추론했지. 이를 테스트하기 위해 그녀는 HD 환자와 그 배우자가 기증한 정상 및 돌연변이 피부 세포를 가지고 연구했어.
이동성은 문제가 아니었어. 돌연변이 헌팅틴은 정상 헌팅틴과 마찬가지로 DNA 손상 부위로 이동했지. 하지만 DNA 손상은 정상 세포보다 HD 세포에서 더 심각하고 더 지속적이었어. 이는 돌연변이 헌팅틴이 정상 헌팅틴보다 복구 역할에서 덜 효율적이라는 것을 시사해. 정확히 어떻게인지는 모르지만, 돌연변이 헌팅틴이 불안정한 비계를 만들어 손상된 DNA의 효율적인 복구를 방해할 수 있어. 게다가, 부피가 큰 돌연변이 헌팅틴이 핵 내 다른 중요한 작업에 방해가 될 수도 있지. 건설 지연이 길어지는 것처럼, 이제는 쓸모없는 구조물과 추가적인 교통 체증이 생기는 거야. 돌연변이 헌팅틴이 DNA 복구 작업을 잘 못하든, 아니면 작업 현장 주변에서 문제를 일으키든, ATM이 이를 핵으로 소환하는 것은 손해만 보는 상황이 돼. 이것이 HD 쥐에서 ATM 수치를 낮추는 것이 유익했던 이유를 설명할 수 있어.
앞으로 나아가며: HD에서의 DNA 손상 연구
전반적으로, 이 데이터는 정상 헌팅틴이 DNA 복구에 잠재적인 역할을 한다는 것을 시사하고, 저자들은 HD 돌연변이가 그 기능에 어떻게 방해를 줄 수 있는지 추측할 수 있었어. ATM과 헌팅틴 사이의 연관성을 강화하고, 스트레스 상황에서 그들이 DNA 복구에 대해 어떻게 소통하는지 이해하기 위해서는 더 많은 실험이 필요할 거야. 크로모바디 기술이 헌팅틴의 움직임을 관찰하는 새롭고 유용한 방법이지만, 두 빛나는 단백질의 중첩만으로는 그들이 어떻게, 왜 상호작용하는지에 대해 완전히 알려주지 않아. 헌팅틴은 많은 기능을 가지고 있고, 핵 내에서 ATM 및 DNA 복구 유전자와 함께 존재한다는 것이 우연이거나 크로모바디 기술의 영향을 받았을 가능성도 있어.
그럼에도 불구하고, 헌팅틴과 ATM 같은 DNA 손상 단백질 사이의 직접적인 연관성은 흥미로워. 정상 헌팅틴이 어떻게 작동하고 어떤 세포 파트너와 함께하는지 더 잘 이해할수록, 돌연변이 형태를 차단하거나 재지정하는 약물을 더 빨리 설계할 수 있어. 게다가, 이러한 발견은 특히 시기적절해. 인간 유전학 분야의 증가하는 증거는 DNA 손상이
