정밀 헌팅틴 감소 약물 임상시험은 변이 단백질을 표적으로 해.
WAVE Life Sciences가 변이 헌팅턴병 단백질을 억제하기 위한 PRECISION 임상시험을 시작해.
헌팅턴병(HD) 치료의 새롭고 흥미로운 장이 막 시작되고 있어. WAVE Life Sciences는 변이 헌팅턴병 단백질을 감소시키는 두 가지 신약의 임상시험인 PRECISION-HD1과 2를 발표했어. 우리는 헌팅틴 감소 치료법에 대한 이 새로운 접근 방식에 기대가 크지만, 아직 초기 단계이고 사람들에게 안전하고 효과적임을 보여주기까지 갈 길이 멀어.
헌팅틴 단백질의 양을 왜 낮추려고 하는 걸까?
유전자가 우리 몸을 만드는 데 세포가 사용하는 설명서라면, DNA는 그 설명서가 쓰인 언어야. 각 장은 다른 단백질을 만들고, 우리 몸의 모든 세포를 구성하는 것이 바로 이 수천 가지의 다른 단백질들이야. 공식적으로 HD 유전자는 HTT라고 불리고, 그 지침이 담긴 단백질은 헌팅틴이라고 불려.
이미지 출처: 마이크 플라워
인간은 HTT 유전자를 두 벌 가지고 있는데, 돌연변이로 인해 한 벌이 너무 커지면 HD가 발생해. 이 변이된 유전자 복제본에서 만들어진 확장된 단백질은 우리 세포, 특히 뇌 세포에 유독해. HD 생쥐 모델에서 변이 헌팅틴 단백질 수치를 낮추면 HD와 유사한 증상이 크게 개선된다는 것을 알고 있으며, 이는 사람에게도 유사한 치료법이 효과적일 수 있다는 희망을 줘.
헌팅틴 감소란 무엇인가요?
많은 항생제와 항암제에서 그랬던 것처럼, 우리는 헌팅틴 단백질을 억제하기 위해 자연의 과정 중 하나를 활용할 수 있어. 이 경우, 이는 세포가 자신의 DNA를 유지하고 복제하는 수단이야.
우리 세포 안에 있는 DNA는 보통 서로 꼬인 두 가닥의 DNA로 이루어져 있으며, 잘 알려진 이중 나선 형태로 서로 감겨 있어. 이 쌍을 이룬 가닥들은 세포가 각 가닥을 분리하고 이를 새로운 복제본의 주형으로 사용하여 DNA를 복제하거나 복사할 수 있게 해줘. 이 과정의 여러 지점에서 세포는 RNA를 일종의 지지대처럼 사용하여 DNA 복제를 돕지. 복제가 끝나면 이 지지대들은 제거되어야 하므로, 세포는 RNA와 DNA가 함께 결합된 조각들을 분해하는 데 매우 효율적이게 되었어.
세포는 RNA를 또 다른 목적으로 사용하는데, 이는 세포 전체에 유전 정보를 전달하는 것이야. 세포가 특정 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질이 기능을 수행하는 데 필요할 때, 세포의 DNA 관리자에게 요청이 전달돼. DNA는 소중해. DNA를 망치면 암에 걸리거나 죽게 되므로, DNA의 세포 관리자들은 요청된 유전자의 복사본을 만들어. 이 복사본은 DNA가 아닌 RNA 언어로 만들어져. mRNA라고 불리는 이 RNA 메시지는 세포의 제조 공장에서 더 많은 헌팅틴 단백질을 만드는 데 사용돼.
DNA와 단백질 생성 기계 사이에서 정보를 전달하는 이 중간 mRNA는 헌팅틴 감소 약물의 표적이야. 이 약물들의 목표는 다양한 방법으로 이 메시지를 파괴하여, 세포의 단백질 생성 기계가 특정 단백질을 만드는 지침을 받지 못하게 하는 것이지.
이게 HD와 무슨 관련이 있을까? 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 즉 ‘ASO’가 등장해. ASO는 자연적으로 발생하지 않지만, 과학자들이 특정 메신저 RNA 분자를 파괴하도록 세포를 속이기 위해 만들어. 본질적으로 ASO는 세포에 들어갈 수 있도록 변형된 짧은 DNA 가닥과 유사해. 일단 들어가면, ASO는 HD 유전자의 메신저 RNA에서만 발견되는 특정 서열에 달라붙어.
DNA 복제를 위한 지지대와 그것들이 어떻게 제거되는지 기억해? 세포가 DNA 가닥(이 경우 ASO)이 RNA 조각(HD 메시지)에 달라붙어 있는 것을 보면, 남은 지지대라고 생각하고 파괴해 버려. 짜잔, 우리는 세포 안에 있는 수만 개의 RNA 분자 중 하나만을 파괴하도록 세포를 속인 거야.
주요 과제는 이 제조된 ASO를 뇌로 들여보내는 것인데, 이는 ASO가 뇌 혈관 벽을 통과할 수 없기 때문이야. 우리는 뇌와 척수를 둘러싸고 완충하는 액체인 뇌척수액(CSF)에 직접 주사함으로써 이 문제를 해결할 수 있었어. 거기서부터 ASO는 뇌 세포로 흡수되어 한 달 정도 표적 단백질을 계속 억제하고, 그 후에는 더 주사해야 해.
이게 진행 중인 ASO 임상시험과 어떻게 다를까?
Ionis 제약회사는 현재 헌팅틴 RNA를 표적으로 하는 ASO를 사용하는 흥미로운 임상시험의 막바지에 다다르고 있어. Ionis ASO는 유전자의 정상 복제본과 변이 복제본에서 나오는 RNA를 구별하지 않기 때문에, 정상 단백질과 변이 단백질 모두의 양을 낮춰. 이것이 우리가 이 치료법을 매우 신중하게 진행하는 이유 중 하나야. 정상 단백질의 양을 낮추는 것이 안전할 수도 있지만, 장기적으로는 잠재적으로 해로울 수도 있거든. 우리는 정상 단백질을 가지고 있는 것이 아기의 발달에 정말 중요하다는 것을 알아. 하지만 여러 동물 연구에서 성인의 경우 정상 및 변이 버전을 약 50% 정도 부분적으로 억제하는 것이 안전하고 증상을 개선한다는 것을 보여주었어.
WAVE가 한 일은 이러한 문제들을 해결할 수 있을지도 몰라. 그들의 두 가지 약물이 변이 유전자를 특별히 표적으로 삼아 정상 복제본은 그대로 두기 때문이지. 그들은 단일 염기 다형성, 즉 ‘SNP’(‘스닙스’라고 발음)라고 불리는 DNA의 작은 유전적 차이를 목표로 함으로써 이를 수행해. 이 SNP를 연에 매달린 다른 색깔의 리본이라고 생각해 봐. HD 환자들은 모두 두 개의 연, 즉 ‘좋은’ 연과 ‘나쁜’ 연을 날리고 있어. ASO를 나쁜 연을 격추하려는 드론이라고 상상해 봐. 안타깝게도 드론은 연 자체를 구별할 수 없어. 하지만 꼬리에 달린 다른 색깔의 리본은 인식할 수 있고, 연 대신 리본을 쏘는 것만으로도 전체를 격추하는 데는 마찬가지로 효과적이야.
WAVE는 HTT 유전자의 두 가지 SNP를 표적으로 하는 ASO를 설계했고, 이것이 그들이 두 개의 별도 임상시험을 시작하는 이유야. 이 SNP들은 정상 HTT 유전자와 변이 HTT 유전자에서 그 서열이 다른 경향이 있기 때문에 선택되었어. 즉, 좋은 연과 나쁜 연의 꼬리 부분에 있는 리본들이 드론이 구별할 수 있는 다른 색깔인 경향이 있다는 거지. 과학 용어로 ‘rs362307’이라고 불리는 첫 번째 SNP 위치에서, HD 환자의 절반은 좋은 연과 나쁜 연에 다른 색깔의 리본을 가지고 있어. 두 번째 SNP인 ‘rs362331’의 경우, HD 환자의 40%가 다른 색깔의 리본을 가지고 있어. 전반적으로 유럽과 미국의 HD 환자 중 최소 3분의 2는 이 약물 중 하나가 나쁜 연을 격추할 수 있도록 하는 다른 리본을 가지고 있을 거야.
안타깝게도, 이는 약 3분의 1의 사람들이 좋은 연과 나쁜 연 모두에서 이 지점에 같은 리본을 가지고 있다는 것을 의미하며, 따라서 이 약물들은 변이 HTT 유전자를 특별히 표적으로 삼지 않을 거야. 하지만 이 약물들이 사람에게 효과가 있다면, 다른 리본을 표적으로 하는 새로운 ASO를 개발하는 것을 검토할 강력한 동기가 생길 거야.
이 약물들이 효과가 있을 거라는 어떤 증거가 있을까?
WAVE의 이 임상시험들은 약간 독특한데, 회사가 특정 약물로 HD 동물 모델 연구를 수행하지 않았기 때문이야. 연구자들이 좋아하는 생쥐와 다른 동물들도 HD 유전자를 두 벌 가지고 있어. 하지만 인간과 생쥐 사이에는 인간들 사이보다 훨씬 더 많은 유전적 변이가 있어. 이는 WAVE의 ASO가 표적으로 하는 SNP 변이가 생쥐와 공유되지 않으므로, 생쥐에게서 시험할 수 없다는 것을 의미해.
WAVE는 무엇을 했을까? WAVE가 설계한 특정 약물들은 페트리 접시의 세포에서 시험되었고, 거기서 변이 단백질을 성공적으로 낮추면서 정상 버전은 비교적 손상되지 않게 했어. WAVE의 연구자들은 HD의 경우 HD 유전자를 낮추는 것이 너무나 명확해서 추가적인 동물 연구는 시간 낭비일 것이라고 판단해.
그렇다고 이 임상시험들이 안전하지 않다는 뜻은 아니야. 어떤 약물이든 사람에게 투여되기 전에는, 심지어 실험적으로라도 독성이 없는지 확인하기 위해 동물에게 철저히 시험되어야 해. WAVE는 이 약물들이 무독성임을 증명하기 위해 동물에게 수행한 작업을 공개적으로 자세히 밝히지는 않았지만, 이 임상시험 진행을 승인하는 규제 기관들은 그러한 실험 결과를 보았을 것이니 안심해도 돼.
임상시험은 어떻게 구성될까?
WAVE 임상시험은 공식적으로 1b/2a상 임상시험이라고 불려. 1상 연구는 소수의 자원자에게 약물이 안전한지 이해하는 것이 주된 목표인 연구야. 일반적으로 2상 연구는 약물이 효과가 있을 수 있다는 약간의 증거를 수집하는 것을 목표로, 조금 더 많은 수의 사람들에게 수행돼. 이 경우, 모두가 가능한 한 빨리 진행하기를 원하기 때문에, WAVE는 1상과 2상 임상시험의 측면을 결합하도록 시험을 구성했어. 이는 그들이 약물이 독성이 있는지(1상) 뿐만 아니라 HD의 다양한 중요한 증상에 영향을 미치는지(2상)도 시험할 것이라는 의미야.
진행 중인 Ionis 임상시험과 유사하게, WAVE의 약물은 요추 천자를 통해 뇌척수액(CSF)에 주사될 거야. 이를 통해 연구자들은 뇌와 척수를 둘러싸는 척수액을 소량 채취할 수 있으며, 그 안에서 우리는 이제 해로운 헌팅틴 단백질 수치를 측정할 수 있어. 우리는 이것이 WAVE가 실제로 하려는 일, 즉 뇌의 변이 헌팅틴 단백질 수치를 줄이는 것을 측정할 수 있게 해주기를 바라.
임상시험에 어떻게 참여할 수 있을까?
WAVE는 두 가지 임상시험 각각에 전 세계적으로 50명의 HD 환자를 모집하는 것을 목표로 해. 적은 수지만, 약물이 안전하다면 실제로 효과가 있는지 알아보기 위해 더 많은 사람들을 대상으로 더 큰 임상시험으로 넘어갈 거야. 현재 연구는 캐나다에서 시작하여 유럽과 미국에서 환자를 등록할 예정이야. 고려되려면 18세 이상의 성인이어야 하고, 증상이 나타나기 시작했어야 해. 겉모습만으로는 DNA 리본의 색깔이 무엇인지 알 수 없으므로, 자격이 되는 사람들은 유전자 검사를 받고 두 SNP 중 하나라도 가지고 있다면 임상시험에 포함될 거야. 참여하는 가장 좋은 방법은 임상팀에 연구에 대한 관심을 표명하는 것이야.
이것이 HD에 어떤 의미인가?
우리는 모두 Ionis ASO가 HD를 늦추거나 멈추게 하는 첫 번째 약물이 되기를 희망해. 하지만 이 약물들이 사람에게 사용된 것은 이번이 처음이라는 것을 깨닫는 것이 중요해. 비록 생쥐를 훨씬 좋게 만들었지만, 인간은 매우 다른 종이야. 성인의 단백질 수치를 낮춘다 해도, 삶의 초기에 발생한 손상은 회복 불가능하기 때문에 효과적이지 않을 수 있어. 또한 생쥐에게는 나타나지 않았던 부작용이 사람에게 나타날 수도 있어. WAVE의 약물은 정상 단백질 수치에 영향을 미치지 않아야 하지만, 다른 RNA와 반응하여 단백질 수치를 감소시킬 수도 있어. 하지만 우리는 헌팅틴 감소 치료법에 대해 기대하고 낙관적이며, WAVE의 최신 개선은 흥미로운 진전이 될 수 있을 것 같아.
