HD2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄 2일차

매사추세츠주 보스턴에서 열린 헌팅턴병 재단의 2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄 2일차로 돌아왔어. 오늘의 과학 발표는 체세포체세포 신체에 관한 불안정성과 임상 바이오마커부터 인공지능(AI)과 헌팅틴 단백질의 행동까지 다양한 주제를 다뤘어. 시작해 보자!

인간 HD 유전학을 기반으로 DNA 복구 조절인자 연구하기

오늘 아침은 HD 유전학과 DNA 복구 기계가 HD 환자에게서 증상이 시작되고 진행되는 방식에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞춘 발표로 시작해. 첫 번째 연사는 바네사 휠러였는데, 그녀의 연구는 체세포체세포 신체에 관한 불안정성을 유도하는 분자 기계들을 살펴봐 – 이건 시간이 지나면서 일부 세포에서 CAG 수가 증가할 수 있는 과정이야. 체세포체세포 신체에 관한 불안정성이 새로운 아이디어처럼 보일 수 있지만, 바네사는 1993년 HTT 유전자 지도 작성 직후부터 시작된 HD 분야에서의 오랜 역사를 상기시키며 시작해. 도구와 데이터셋이 발전하면서, 우리는 이제 이 과정이 HD를 어떻게 유도하는지 훨씬 더 잘 이해하게 됐어.

바네사와 다른 연구자들은 HD 증상에 영향을 미치는 HD 유전자 외부의 유전적 변이, 즉 유전적 조절인자가 체세포체세포 신체에 관한 불안정성 수준에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사했어. 먼저 인간 데이터에서 시작해서, 이것이 어떻게 작동하는지 더 잘 이해하기 위해 HD 생쥐로 전환했고, 불안정성 속도를 증가시키거나 감소시키는 유전자를 발견했어. 이건 1. HD에서 이 과정을 유도하는 것이 무엇인지, 그리고 2. 이 유전자 중 어떤 것이 HD를 늦추기 위한 좋은 약물 표적이 될 수 있는지 알아내는 중요한 작업이야.

이 작업에서 눈에 띈 조절인자 중 하나는 ATAD5였어. ATAD5가 없는 생쥐에서, 바네사의 팀은 CAG 반복의 더 많은 안정성을 봤어. 이건 간과 선조체(HD에서 영향을 받는 뇌의 깊은 부분) 모두에서 사실이었어. 다음으로 그들은 여러 조절인자가 결핍된 생쥐를 만드는 멋진 유전학을 했어. ATAD5는 FAN1이라는 조절인자 같은 다른 더 일반적으로 연구되는 DNA 복구 기계와는 별도로 작동하는 것으로 밝혀졌어. 그들이 살펴본 또 다른 조절인자 유전자는 LIG1이었어. 이 조절인자는 불안정성에 영향을 미치지만, 세포 생존에도 도움을 주기 때문에 아마도 좋은 약물 표적은 아닐 거야.

HD 분야에서 선두를 달리는 표적 중 하나는 MSH3이야 – 이건 어제 들었듯이 Latus와 Loqus23이 추구하는 표적이야. MSH3는 전반적으로 불안정성을 유도하는 것으로 잘 알려져 있지만, HD 환자의 일생 동안 정확히 언제 이런 일이 일어나는지는 덜 명확해. 이를 더 연구하기 위해, 바네사는 HD 생쥐의 수명에서 다른 시점에 MSH3를 제거했어. MSH3를 더 일찍 제거할수록, 불안정성을 늦추고, 독성 HTT 덩어리를 줄이고, 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지 제어하는 효과가 더 좋았어. 이는 MSH3를 표적으로 하는 약물이 HD 초기에 시도되어야 함을 시사해.

다른 사람들처럼, 바네사도 HTT1a 단편과 그것이 어떻게 만들어지는지에 관심이 있어. MSH3가 결핍된 생쥐도 HTT1a를 덜 만드는 것으로 밝혀졌어. 더 긴 CAG 반복이 더 많은 HTT1a로 이어지기 때문에, 불안정성을 늦추는 것이 HTT1a가 얼마나 만들어지는지에 영향을 미치는 것 같아.

바네사의 팀은 또한 한 번에 한 세포씩 CAG 반복을 측정하는 새로운 방법을 개발하고 있어. 이 새로운 도구들은 HD 연구에서 중요해: 핵심 유전학자들은 한 방법이 다른 방법보다 문제가 될 수 있는 이유에 대해 강한 의견을 가지고 있어. 여러 접근법을 사용하면 데이터에 대한 더 많은 확신을 가질 수 있어.

HD의 정신과적, 운동, 인지 증상의 유전적 조절인자

다음으로, HD의 유전적 조절인자도 연구하는 칭친 리의 발표를 들었어. 이것들은 증상이 언제 시작될 수 있는지 또는 어떻게 진행되는지에 영향을 미칠 수 있는 HD 유전자 외부의 유전적 차이야. 칭친은 유전 데이터를 HD에 대한 임상 정보와 어떻게 연결할 수 있는지에 관심이 있어, 특정 증상을 유도하는 것이 무엇인지 이해하고 HD의 다양한 측면을 치료하는 데 도움이 되는 약물 표적을 찾기 위해서야.

이를 위해서는 유전 데이터가 필요하므로, 칭친과 그녀의 팀은 Enroll-HD 참가자들의 완전한 게놈을 시퀀싱하고 있어. 이건 20,000개 이상의 샘플이고, 각 샘플은 연구 참가자와 (익명으로) 연결되어 있으며, 그들의 모든 임상 평가 데이터와 함께 있어. 이 샘플 중 ~14,000개는 HTT 유전자를 정밀하게 시퀀싱하기 위해 훨씬 더 깊이 분석될 거야. 이건 쉽지 않아, 긴 CAG 반복이 많은 일상적인 시퀀싱 방법을 방해할 수 있기 때문이야.

칭친과 그녀의 팀은 온갖 종류의 분석 기술을 가지고 있고, 이 모든 데이터를 손에 넣은 지금 추세를 파고들기 시작하고 있어. 그들은 어떤 유전적 마커가 HD의 사고, 기분, 운동 증상과 일반적으로 추적되는지 살펴보고 있어. 그들은 어떤 유전자가 진단 시기와 과민성 및 무감동 같은 특정 증상의 출현에 영향을 미치는지 살펴보기 위해 더 깊이 파고들었어. FAN1과 MSH3 유전자를 포함한 익숙한 얼굴들이 이 분석에서 나타났어.

단일 유전자 외에도, 칭친과 그녀의 팀은 HD의 다양한 징후를 유도하기 위해 병렬로 작동할 수 있는 유전자의 전체 네트워크를 살펴봤어. DNA 복구와 연결된 유전자 네트워크와 함께, 그들은 단백질이 모니터링되고 세포의 쓰레기통으로 보내지는 방식을 조절하는 유전자와의 연결을 봐. 유전학과 증상을 연결하는 이전 연구와 비교해서, 이건 HD 연구를 위한 새로운 길을 나타내.

유전학이 HD의 다양한 측면과 어떻게 추적되는지 찾기 위해서는, 연구가 충분한 힘을 갖도록 보장하기 위한 거대한 데이터셋과, 다양한 각도에서 그리고 다수의 수학적 기법을 사용해서 그것들을 살펴볼 많은 과학자들이 필요해. 우리는 과학자들이 함께 일하고 큰 데이터셋을 분석하기 위한 컨소시엄을 만들도록 옹호하는 칭친 같은 HD 연구자들에게 감사해.

HD를 유도하는 세 번째 바퀴

칭친 다음으로는 HD 분야의 거물인 제임스(짐) 구셀라가 발표했어. 짐은 HD의 두 가지 주요 유도 요인을 설명했어: 1. 확장된 CAG 반복을 가진 HTT 유전자를 가지고 있는 것, 그리고 2. 누군가의 일생 동안 CAG 반복의 체세포체세포 신체에 관한 확장. 그의 발표는 잠재적인 세 번째 HD 유도 요인에 집중했어: 증상이 시작되는 시기에 영향을 미칠 수 있는 다른 유전적 조절인자들. 짐은 청중에게 HTT 유전자나 CAG 확장을 유도하는 DNA 복구 경로와 거의 관련이 없을 수 있는 이것들이 많다는 것을 기억하라고 촉구했어. 우리는 실제로 이 “세 번째 바퀴” 조절인자들이 어떻게 작동할 수 있는지 아직 정확히 모르고 있어!

짐은 뇌의 모든 세포가 HD에 의해 같은 방식으로 영향을 받지 않는다는 것을 강조하는데, 그래서 아마도 이것이 덜 연구된 이 조절인자들이 어떻게 작동하는지에 대한 단서를 줄 거야. 그가 강조한 한 유전자는 TCERG1인데, 최근 GWAS(수천 개의 HD 게놈에 대한 심층 연구)에서 발견된 조절인자야. TCERG1은 20년 전에 HD 징후와 증상의 조절인자로 처음 설명됐어. 흥미롭게도, HTT 유전자처럼, TCERG1도 반복 서열을 가지고 있는데, 그 길이가 HD에서의 영향에 중요한 것 같아. 이미 확장된 HTT 유전자를 가지고 있는 사람들에게서, TCERG1의 더 긴 반복은 HD의 더 이른 징후와 증상으로 이어지는 것 같아.

이러한 잠재적 조절인자 중 또 다른 하나는 MED15인데, 어떤 유전자가 켜지고 꺼지는지 제어하는 데 도움이 되는 Mediator라는 거대한 분자 기계의 구성 요소야. MED15 유전 코드의 일부 변화는 HD 증상이 훨씬 더 일찍 시작되게 하는 것 같아. MED15도 반복 함유 단백질이고(여기서 패턴이 보이지?!) HTT처럼 CAG 반복을 가지고 있어. 이번에는 짐이 그의 분석을 설명했을 때 MED15 유전학과 HD 증상의 연결이 좀 더 복잡했지만, 다시 MED15가 HD에 어떤 종류의 영향을 미치는 것 같아.

짐은 다른 DNA 사본들 사이, 에너지 생산 미토콘드리아에서, 또는 헌팅틴 단백질의 파트너와 함께 예상치 못한 곳에서 작동할 수 있는 여러 추가 잠재적 조절인자들을 강조했어. 짐은 초기 데이터에 대한 공유와 피드백을 중요하게 여기는 또 다른 저명한 HD 과학자이므로, 이 분석들은 아직 진행 중이지만, HD에 관련된 “세 번째 바퀴”에 대한 단서를 줄 수 있어!

살아있는 시스템에서 DNA 복구 추적하기

다음으로 우리는 HD 생쥐 모델에서 체세포체세포 신체에 관한 불안정성을 유도하는 DNA 복구 활동을 감지하는 개선된 방법을 개발하는 그녀의 작업에 대해 말해준 주디스 프라에나-페르난데스의 발표를 들었어. 체세포체세포 신체에 관한 확장이 HD 징후와 증상이 시작될 수 있는 시기를 결정하는 데 중요한 것 같지만, 이 전체 과정은 사람들에게서 매우 긴 기간에 걸쳐 일어나서, 과학자들이 추적하고 모니터링하기 어려워. 이건 체세포체세포 신체에 관한 불안정성을 늦추기를 희망하는 치료법에 대한 장애물이야 – 그것들이 작동하고 있는지 어떻게 알 수 있을까?

주디스와 그녀의 팀은 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 확장을 추적하기 위한 대리 지표로 DNA 복구를 측정하는 새로운 방법을 찾기 위해 노력해 왔어. 그들의 방법은 URSA라고 불리는데, 이는 비예정 DNA 복구 합성을 의미해. 그들은 접시에 담긴 세포부터 시작해서 HD의 다양한 모델에서 DNA 복구가 언제 어디서 일어나는지 표시하는 신호등 역할을 하는 특수 DNA 문자를 사용해.

그들은 HTT 유전자 자체가 HD 모델에서 많이 복구되고 있다는 것을 발견했고, MSH3가 그 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 확인했어. HD 모델에서 벗어나, 그들은 이 새로운 접근법을 인간 혈액 샘플에 적용했고, 큰 성공을 거뒀어! 다음으로 그들은 HD 생쥐로 돌아가서, 그들의 접근법이 작동하는지 확인하기 위해 더 많은 검사를 했어. 그들은 확장된 HTT 유전자 자체가 이 생쥐에서 가장 많이 복구된 유전자였고 이것이 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 DNA 문자를 포함하는 유전자 부분에서 일어나고 있다는 것을 발견했어.

주디스와 그녀의 팀은 이 새로운 기술이 HTT 유전자 CAG 수의 체세포체세포 신체에 관한 확장으로 이어지는 DNA 복구 활동을 추적하는 데 사용될 수 있기를 희망해. 궁극적으로 우리는 이 과정을 늦추려고 시도하는 약물이 작동하고 있는지 평가하는 데 도움이 되는 미래 임상 시험을 위해 이와 같은 방법이 필요해.

세포에서 HTT 쓰레기를 버리는 새로운 방법

조절인자에 대한 세션의 마지막 발표는 SIDT2라는 단백질과 HD와의 연결을 연구해 온 오사 페테르센의 것이었어. 오사는 HTT를 세포의 쓰레기통으로 보낼 수 있는 다양한 방법을 연구하는데, 자가포식이라는 과정에 초점을 맞춰. 그녀는 유전 물질을 표적으로 하는 특정 유형의 자가포식에 관심이 있어.

SIDT2가 HTT 유전 메시지의 CAG 반복에 달라붙고, 그것을 세포의 쓰레기통으로 보내는 데 도움을 줄 수 있어서, 독성 HTT 덩어리의 수를 줄이는 것으로 밝혀졌어. HD 환자에게서는 일반적으로 대조군보다 선조체(HD에서 가장 취약한 뇌 영역)에서 발견되는 SIDT2 단백질이 더 적어. 거기에 있는 SIDT2는 덩어리에 갇히는 것 같아서, 뇌 세포를 분자 쓰레기로부터 깨끗하게 유지하기 위해 제대로 작동하지 않을 수 있음을 시사해.

세포에서의 이러한 발견을 후속 조치하기 위해, 오사와 그녀의 팀은 HD를 모델링하는 생쥐로 전환했어. 그들의 생체 내 발견은 비슷했어: HD 생쥐는 기능적인 SIDT2가 더 적고, HTT의 독성 덩어리가 더 많아. SIDT2를 증가시키는 것은 이 모델에서 HD의 이러한 징후를 개선하는 것 같았어. 그것이 약물의 좋은 표적이 될 수 있을지는 아직 알 수 없지만, 청중이 언급했듯이, HTT 낮추기의 체스판에 또 다른 플레이어를 갖는 것은 좋은 일이야.

HD 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 탐색을 위한 새로운 기술과 새로운 분석

다음 발표는 HD 바이오마커에 접근하는 새로운 방법을 제안한 닐스 스코테의 것이었어. 바이오마커는 단순히 우리가 측정할 수 있는 것이야, 예를 들어 혈액이나 영상을 통해, HD가 얼마나 진행됐는지, 또는 약물이 작동하고 있는지 이해하기 위해서. 개발 중인 치료법의 흥미로운 폭발이 있었지만, 뇌 변화를 정확하고 비침습적으로 측정하는 것은 여전히 어려워. 임상 시험이 진행됨에 따라, 새로운 약물이 표적을 맞추고 HD 환자의 뇌를 보호하고 있는지 확인할 방법이 필요하기 때문에 이건 핵심이야.

닐스의 작업은 척수액(CSFCSF 뇌와 척수를 둘러싸고지지하는 뇌에서 생성되는 투명한 액체입니다.)에서 동시에 여러 바이오마커를 측정하고, 수학 모델을 사용해서 그것들이 함께 변할 때 무엇을 의미하는지 이해하는 것을 제안해. 이것은 잠재적으로 HD 진행과 실험 치료의 효과 모두에 대한 더 상세한 관점을 제공할 수 있어.

우리는 HD 생물학에 대해 알려주는 풍부한 데이터를 가지고 있어. 대규모 ‘오믹스’ 분석은 단백질, RNARNA DNA와 유사한 화학 물질로, 단백질을 생산할 때 세포가 유전자의 작업 복사본으로 사용하는 ‘메시지’분자를 구성합니다., 지질(지방) 등에서 발생하는 변화를 광범위하게 살펴봐. 단백질 수치는 비교적 안정적이기 때문에, Niels는 HD 바이오마커를 찾기 위해 ‘프로테오믹스’ 분석에 주목하고 있어. 그는 PENK와 NfL 같은 현재의 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 후보들이 다른 질병이나 뇌 손상으로도 변할 수 있어서, 수치 판독값이 무엇을 의미하는지 분석하기 어렵게 만들 수 있다고 언급해. 하지만 이 두 가지를 함께 분석하면 HD의 진행 과정을 추적하는 데 훨씬 더 효과적이야.

Niels는 HTT, PENK, NfL을 동일한 분석에 추가하고, 여러 최첨단 기술을 적용하여 뇌척수액(CSFCSF 뇌와 척수를 둘러싸고지지하는 뇌에서 생성되는 투명한 액체입니다.)에서 이들의 수치를 측정함으로써 이 연구를 발전시키고 있어. 그는 HDClarity라는 대규모 인간 뇌척수액 연구에서 얻은 샘플과 데이터를 사용하고 있어. 서로 다른 기술들이 각기 다른 바이오마커에 더 잘 맞는 것으로 보여. 단백질 수치를 측정하는 통계와 기술의 조합을 통해 Niels와 동료들은 다양한 상황에서 어떤 접근 방식이 가장 좋은지, 그리고 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 횟수와 HD 단계에 대해 우리가 알고 있는 것과 가장 잘 일치하도록 서로 어떻게 보완하는지 파악할 수 있어.

HTT, PENK, NfL과 같은 흔히 알려진 것들 외에도, Niels는 HD 생물학과 관련이 있다고 알려진 다른 단백질들을 조사하여, 이들이 CAG 길이 및 연령과 질병 부담 관련 다른 점수들과 얼마나 잘 연관되는지 확인했어. 이런 연구들은 엄청난 양의 데이터를 생성하는데, 사람이 일일이 살펴보는 것은 어려울 수 있어. 하지만 이제 우리는 통찰력을 얻고 경향을 파악하는 데 도움이 되는 멋진 AI 도구들을 가지고 있어. Niels는 이 모든 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 데이터를 더 잘 이해하기 위해 온갖 새로운 AI 기술들을 사용하고 있어.

AI가 헌팅턴병 해결에 도움이 될 수 있을까?

다음으로 Steve Finkbeiner의 이야기를 들었는데, 그는 HD 분야와 관련된 생의학 연구 질문에 답하기 위해 AI 도구와 플랫폼을 사용할 수 있는 모든 멋진 새로운 방법들에 대해 알려줬어. Steve는 임상 시험을 통해 신약을 개발하기 어려운 이유 중 하나가 인간 생물학이 너무 복잡하기 때문이라고 생각해. Steve는 많은 과학자들보다 더 오랫동안, 13년 이상 AI와 함께 일해왔고, AI가 HD 해결책을 향해 나아가는 데 정말 도움이 될 수 있다고 느껴.

몇 년 전, Steve와 그의 팀은 로봇 현미경의 한 형태를 개발했는데, 이는 개별 세포의 이미지를 촬영하고 다양한 약물과 자극에 대한 반응으로 장기간에 걸쳐 세포의 건강을 모니터링하는 방법이야. 이를 통해 그들은 수많은 다양한 조건과 변수들을 조사할 수 있어.

이러한 시스템을 사용하여 그의 그룹은 확장된 CAG 반복이 세포 건강에 영향을 미친다는 것을 보여줬고, HTT를 제거하면 실제로 세포 건강을 증진시킬 수 있다는 것을 발견했어. AI를 사용하여 세포가 모양, 크기, 복잡성 면에서 어떻게 변하는지 분석한 결과, CAG가 확장된 세포는 더 커지고, HTT가 없는 세포는 더 작아진다는 것을 확인했어! 그들은 또한 대규모 RNARNA DNA와 유사한 화학 물질로, 단백질을 생산할 때 세포가 유전자의 작업 복사본으로 사용하는 ‘메시지’분자를 구성합니다. 및 단백질 세트에 대한 ‘오믹스’ 데이터를 가져와 AI를 사용하여 HD 세포에서 시간이 지남에 따라 무엇이 변하는지 패턴을 식별할 수 있는데, 이는 인간이 발견하기 어려운 패턴들이야.

Steve는 ‘딥러닝’ AI 알고리즘이 다양한 기능을 수행하기 위해 협력하는 여러 층의 수학적 단위들을 포함한다고 설명해. AI가 사진을 보고 고양이, 꽃, 또는 핫도그를 먹는 HDBuzz 작가임을 식별할 수 있는 방식이 바로 이것이야. Google과의 협력을 통해 Steve와 그의 팀은 세포 이미지를 딥러닝 AI 알고리즘에 입력하여, 다양한 질병 환경에서 세포가 시간이 지남에 따라 어떻게 변하는지 패턴을 식별할 수 있었어.

HD는 항상 동일한 유전자에서 비롯되지만, ALS와 같은 질병은 다른 유전적 원인을 가질 수도 있고, 알려진 원인 없이 ‘산발적으로’ 발생할 수도 있어. ALS를 모델링하는 배양 세포를 사용하여 Steve는 유전적 형태와 산발적 형태를 정의할 수 있는 다양한 ‘특징’을 찾기 위해 ALS의 다양한 형태를 조사했어. 인간의 눈과는 달리, AI는 어떤 유형의 ALS를 모델링했는지에 관계없이 ALS 세포와 대조군 세포의 차이를 구별할 수 있어. 이는 세포 내에 ALS의 ‘특징’이 있다는 것을 시사하며, 이는 인간이 스스로 쉽게 식별할 수 없었던 패턴이야.

추가 AI 도구를 사용하여 역으로 추적한 결과, 그들은 세포가 ALS에 의해 영향을 받았음을 나타내는 특징들을 식별했어. 이는 핵핵 유전자(DNA)를 포함하는 세포의 일부 주변의 막, 즉 모든 중요한 DNA와 핵핵 유전자(DNA)를 포함하는 세포의 일부 기구를 세포의 나머지 부분과 분리하는 막의 결함인 것으로 보였어.

Steve는 AI가 병리학에서 어떻게 유용할 수 있는지 다른 예시들을 보여주고 있어. 조직에서 질병 특징을 식별하거나 심지어 질병을 진단하는 데 도움이 되는 방식이야. AI는 놀랍도록 정확했으며, 종종 전문 병리학자만큼이나 뛰어났어. 이는 AI 도구가 인간 조직에서 더 많은 것을 배우는 데 유용할 수 있음을 시사해. 의학 분야에서 AI의 유용성에 대한 또 다른 예시는 매우 유사해 보이는 다른 질병들의 미묘한 특징들을 찾아내는 것이야. 예를 들어, ‘치매를 동반한 파킨슨병’과 ‘루이소체 치매’는 조직에서 매우 유사한 특징을 가지고 있기 때문에 구별하기 어려울 수 있어. 하지만 AI 도구는 그것을 해낼 수 있어!

Steve는 최소한의 인간 개입으로 세포 배양 접시에서 실험을 실행할 수 있는 ‘생각하는 현미경’을 설명해. 빛 활성화를 사용하여 개별 세포 수준으로 초점을 맞추고, 특정 세포를 자극하거나 치료한 다음, AI를 사용하여 데이터를 실시간으로 분석하고 다음 단계를 결정할 수 있어. 와우!

HTT 단백질에 대한 미해결 질문들

다음은 HDBuzz 편집자 Rachel Harding이었어! 그녀는 청중의 과학자들에게 HDBuzz에 글을 써볼 것을 권유하며 시작했어. 우리는 독자들에게 새로운 발견을 전달하는 데 도움을 줄 열정적인 HD 연구자들을 항상 찾고 있어.

Rachel은 단백질의 모양과 접힘 패턴을 연구하는 구조 생물학자야. 그녀는 헌팅틴의 구조와 세포 내 역할, 그리고 단백질 균형을 유지하는 시스템에 대해 과학자들이 현재 묻고 있는 질문들에 대한 개요를 제공하는 임무를 맡았어. 어떤 질문들이 남아있고, HD 과학자들은 어떻게 협력하여 답을 찾을 수 있을까? 그녀는 HTT 단백질의 복잡한 구조와 기능에 초점을 맞춘 최근 HDF 워크숍을 요약했어. 많은 조각들과 접힘 및 응집 방식 때문에 HTT 단백질 자체를 정의하는 것조차 복잡해.

Rachel은 과학자들이 이 분야에서 연구하고 있는 몇 가지 큰 질문들에 대해 이야기했어. 헌팅틴은 무엇을 할까? 어떤 형태의 HTT가 해로울까? 어떤 부분이 세포 내 특정 활동을 조율할까? 그리고 중요하게는, 어떤 형태나 부분의 헌팅틴을 약물로 표적으로 삼아야 할까? Rachel은 또한 HD가 많은 단백질의 수치가 불균형해지는 질병이라고 언급했어. 때로는 HTT 단백질을 연구하는 맥락이 결과에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 접근 방식을 사용한 결과는 완전히 상반될 수도 있어!

최근 이 분야가 체세포체세포 신체에 관한 불안정성에 집중하고 있다는 점을 고려할 때, Rachel은 HD 유전자에서 CAG 반복이 매우 크게 확장될 때 HTT 단백질에 실제로 어떤 의미가 있는지에 관심이 있어. 예를 들어, 세포가 시간이 지남에 따라 HD 유전자에서 500개의 CAG 반복을 얻게 된다면, 세포는 실제로 그렇게 거대한 단백질을 만들고 있는 걸까?

Rachel은 또한 HD 분야의 회사들이 실험적 치료법이 표적으로 삼는 부분, 제거 접근 방식, 약물 전달 방식 면에서 여러 각도에서 헌팅틴을 표적으로 삼고 있다는 점을 상기시켜줘. 현재, 치료 접근 방식의 대다수는 DNA 또는 RNA를 표적으로 삼아 HTT 단백질 자체가 훨씬 적은 양으로 만들어지도록 하고 있어.

구조 생물학자로서 Rachel은 단백질 수준에서 확장된 HTT를 표적으로 삼는 방법을 개발하는 데 관심이 있어. 이를 위해 그녀의 팀은 ‘유전적 망치’가 아닌 HTT의 모양과 기능에 대한 상세한 이해를 바탕으로 정교하게 조율된 공격으로 HTT를 표적으로 삼는 분해제와 도구들을 만들고 있어.

PolyQ 단백질은 유전자 네트워크를 제어하는 데 도움이 돼

다음은 Joanna Wysocka였는데, 그녀는 다른 단백질의 CAG 반복과 그것들이 진화 과정에서 어떻게 발달하고 지속되었는지에 대해 이야기했어. 그것들은 세포 내에서 유전자 켜기/끄기 스위치를 조율하는 단백질인 전사 인자에 상당히 풍부하게 존재해.

HTT 외의 다른 유전자에서 CAG 반복은 확장될 때 질병으로 이어질 수 있어. Joanna가 강조하는 한 유전자는 FOXP2인데, 이 유전자는 일반적인 유전자 DNA 문자 코드에 40개 이상의 CAG 반복을 가지고 있어. HTT와 마찬가지로 FOXP2의 CAG 반복도 단백질 내에 폴리Q 영역을 암호화하는데, 이는 글루타민글루타민 아미노산의 일종으로, 글루탐산의 하이드록시기가 아민으로 바뀐 모양이다. 코돈은 CAA와 CAG이다.(Q)이라는 아미노산의 연속적인 배열이야.

이 단백질 분자의 다른 쪽 끝에는 DNA가 결합할 수 있는 특별한 부분이 있어서, 단백질이 어떤 유전자를 켜고 끌지 제어하는 데 도움을 줘. DNA 결합 도메인이 손상되면 FOXP2 단백질은 제대로 작동하지 않고 응집체를 형성해. 폴리Q를 잘라내면 일부 특성이 회복될 수 있어. 이는 어떤 유전자를 켜고 끌지 조절하는 다른 단백질에도 해당돼.

이러한 폴리Q 함유 단백질들이 핵에서 작동하는 것과 응집체에 머무는 것 사이를 어떻게 오가는지는 단백질의 화학적 ‘장식’에 의해서도 제어돼. 이러한 장식을 추가하면 FOXP2와 같은 단백질을 DNA에서 ‘쫓아내’ 응집체로 보내서 작동 방식을 바꿀 수 있어.

이것이 세포에게 많은 노력이 필요한 것처럼 보일 수 있지만, 이 고도로 조절 가능한 시스템은 유전자가 필요할 때 정확하게 켜지고 꺼지도록 보장하는 데 필수적이야. 이는 인간과 같은 복잡한 유기체에게 특히 중요해! 이 데이터는 폴리Q가 복잡한 뇌와 신경계를 가진 종의 진화에 중요할 수 있음을 시사하지만, Joanna는 이것이 단지 그녀가 생각해왔던 아이디어일 뿐이며 증명하기 어려운 개념이라고 상기시켜줘!

Joanna는 이것이 HD에 왜 중요한지 설명하기 위해 화제를 전환했어. 긴 Q를 가진 HTT 조각에 DNA 결합 도메인을 추가하면 독성 응집체 형성을 막을 수 있어! 하지만 이 구제 효과는 Q 길이가 길어질수록 점점 약해져.

HTT 뭉침 추적하기

오늘의 마지막 발표는 Xin Zhang이 진행하는데, 단백질 뭉침이 어떻게 세포에 스트레스를 주는지 연구하고 있어 – 많은 사람들이 이걸 HD의 핵심 원인으로 보고 있지. 과학자들은 단백질 뭉침의 여러 유형을 정의하는 다양한 방법을 가지고 있는데, 어떻게 보이는지, 세제에 어떻게 녹는지, 세포 안에서 누구랑 어울리는지, 주변에 뭐가 있는지를 기준으로 해. 단백질은 살아있는 세포에서와 시험관에서 다르게 행동하고, 이 두 환경에서 뭉친 단백질을 이해하는 데 사용할 수 있는 여러 종류의 화학 도구들이 있어.

Xin과 그의 팀은 빛과 화학 태그를 사용하는 특수 도구를 개발해서 단백질 뭉침(응집체)의 유형과 모양을 더 잘 정의하고 있어. 이 도구들 중 일부는 그의 팀이 살아있는 세포에서 실시간으로 단백질이 뭉치는 걸 관찰할 수 있게 해서, 위치와 크기를 더 잘 파악할 수 있게 해줘.

이런 초고난도 화학 실험들은 응집체의 모양, 끈적임, 화학적 상태, 그리고 다른 특징들을 정의하는 데도 도움이 될 수 있어. Xin은 그의 도구들을 사용해서 세포가 스트레스를 받거나 질병을 일으키는 단백질 뭉침을 녹이는 약물이 투여될 때 무슨 일이 일어나는지 모니터링할 수 있어.

이 도구들은 HTT 뭉침을 연구하는 HD 과학자들이 단백질을 조사하고 개입의 효과를 모니터링하는 데 유용할 수 있어. 이 연구의 세부 사항은 방 안에 있는 많은 HD 과학자들(우리 포함!)의 이해 수준을 넘어서지만, 경험 많은 화학자들이 HD에 대해 생각하고 있다는 게 정말 기뻐!

HD2026 마지막 날은 내일이야

오늘 HD2026의 모든 일정이 끝났어. 내일 이 회의의 마지막 날에 다시 돌아와서, HD 연구의 새로운 영역에 대한 업데이트, HTT1a 단백질에 대한 더 많은 통찰, 그리고 신약과 미래 임상시험을 위한 새로운 아이디어에 도움이 되는 다른 멋진 새로운 과학들을 보고할 거야.

하이라이트 요약:

• 체세포체세포 신체에 관한 CAG 확장은 HD 연구의 주요 초점으로 남아있고, MSH3, ATAD5, FAN1을 포함한 DNA 복구 조절인자의 역할에 대한 새로운 연구가 진행되고 있어. 쥐 연구에 따르면 MSH3를 더 일찍 타겟팅하는 게 확장과 그에 따른 HD 관련 변화를 늦추는 데 가장 큰 영향을 미칠 수 있대.
• 유전학은 CAG 확장 자체를 넘어서 HD의 추가적인 원인들을 밝혀내고 있어. Enroll-HD 데이터의 대규모 분석은 유전적 변이를 특정 운동, 인지 및 정신과적 증상과 연결하고 있고, TCERG1과 MED15 같은 조절인자들은 익숙한 DNA 복구 경로를 넘어선 질병 메커니즘을 가리키고 있어.
• 더 나은 바이오마커는 연구자들이 실험 약물이 효과가 있는지 더 빨리 알 수 있게 도와줄 수 있어. 새로운 접근법에는 체세포체세포 신체에 관한 확장의 대리지표로 DNA 복구 활동을 측정하는 것과, HTT, PENK, NfL 같은 여러 CSFCSF 뇌와 척수를 둘러싸고지지하는 뇌에서 생성되는 투명한 액체입니다. 바이오마커를 결합해서 질병 진행과 치료 효과에 대한 더 완전한 그림을 만드는 것이 포함돼.
• AI는 복잡한 HD 생물학을 이해하는 데 점점 더 강력한 도구가 되고 있어. 연구자들은 AI를 사용해서 거대한 바이오마커바이오마커 단백질이나 DNA, RNA(리복핵산), 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미한다. 이러한 용어는 유기체의 존재를 알려주는 물질을 가리키는데도 사용한다. 데이터셋을 분석하고, 세포와 조직에서 미묘한 질병 신호를 식별하고, 심지어 실험을 분석하고 실시간으로 하는 일을 조정할 수 있는 “생각하는 현미경”을 개발하고 있어.
• 헌팅틴 단백질에 대한 근본적인 질문들이 여전히 있고, 그것들을 다루는 새로운 방법들이 있어. 연구자들은 어떤 형태의 HTT가 해롭고 치료적으로 타겟팅되어야 하는지 이해하기 위해 노력하고 있고, 한편으로는 HTT를 정확하게 분해하고 확장된 polyQ 단백질이 세포에서 어떻게 형성되고 행동하는지 추적하는 새로운 화학 도구들이 개발되고 있어.