더듬거리는 유전자 연구: 90만 개의 게놈이 알려주는 DNA 반복 서열의 성장

과학자들은 1993년 원인 유전자가 발견된 이후 헌팅턴병(HD)의 유전학을 집중적으로 연구해 왔어. 한두 개의 DNA 염기 변화로 병이 생기는 다른 유전병들과 달리, 헌팅턴병은 헌팅틴(HTT) 유전자 내에서 세 개의 염기 서열(CAG)이 계속해서 반복되고 확장되면서 발생해. 이 유전적 ‘더듬거림(stutter)’이 너무 길어져서 보통 40회 이상 반복되면 헌팅턴병이 시작되지. 최근 과학자들은 이 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 평생에 걸쳐 사람의 세포 속에서 계속 확장될 수 있다는 사실을 발견했어. HTT 유전자의 CAG 더듬거림이 계속 자라나는 것이 질병의 시작 시기를 결정하는 핵심 단계일 가능성이 높아.

하지만 불안정한 유전적 더듬거림을 가진 유전자가 HTT뿐만은 아니야. 하버드 대학교의 포루 로(Po-Ru Loh) 박사가 이끄는 팀은 90만 명 이상의 게놈을 분석해 다른 DNA 반복 서열의 행동을 조사했어. 연구 결과, 반복 서열 확장은 광범위하게 나타나며 유사한 분자 경로에 의해 조절될 수 있다는 사실이 드러났지.

유전적 더듬거림은 흔한 현상일까?

과학자들은 HTT의 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 일생 동안 길어질 수 있고 세대 간에 숫자가 변할 수 있다는 점은 알고 있었지만, 다른 반복 서열에서도 이런 일이 흔한지는 잘 몰랐어. 인간 게놈에는 수십만 개의 짧은 반복 DNA 서열이 들어있거든. 이 반복 서열들도 나이가 들면서, 혹은 세대 간에 길어지거나 짧아질까? 만약 그렇다면 다른 질병과도 관련이 있을까? 혹시 이런 유전적 더듬거림을 유발하는 공통적인 세포 내 오류 과정이 있는 건 아닐까? 로 박사와 동료들은 바로 이런 질문들에 대한 답을 찾기 위해 연구를 시작했어.

백만 개에 가까운 게놈에서 반복 서열 찾기

유전적 더듬거림을 측정하는 건 원리상 간단해 보이지만, 거의 백만 명에 달하는 사람들의 반복 서열을 정확히 식별하는 건 기술적으로 매우 어려워. “the the the the the the” 같은 문장에서 똑같은 단어가 몇 번 나오는지 세어본다고 상상해 봐. 그런데 그 글자 크기가 0.0001(분자 크기!)이라고 생각해 보는 거지. “the”가 하나 추가되거나 빠졌을 때, 그게 어디서 일어났는지 혹은 정확히 몇 개가 있는지 알아내기는 놀라울 정도로 어렵거든.

DNA를 연구하려면 DNA를 수없이 복제하는 효소 반응을 포함해 일련의 화학적 준비 과정이 필요해. 그런데 이 과정에서 또 다른 문제가 생겨. 복제 효소들이 원래 샘플에는 없던 추가 반복 서열을 덧붙이는 경우가 많거든. 이 문제를 해결하기 위해 로 박사팀은 이러한 ‘가짜’ 반복 서열을 식별하고 걸러내는 정교한 계산 및 통계 방법을 개발했어. 그리고 남은 샘플을 사용해 게놈게놈 사람이나 다른 생물체를 만들기 위한 완전화 정보를 담고있는 모든 유전자에 부여된 이름 내 약 35만 개 위치의 반복 서열 길이를 추정했지.

게놈게놈 사람이나 다른 생물체를 만들기 위한 완전화 정보를 담고있는 모든 유전자에 부여된 이름 전체에 퍼져 있는 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열

연구팀은 먼저 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열을 찾는 것부터 시작했어. 다른 종류의 반복 DNA도 많지만, CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열은 이미 헌팅턴병을 포함해 여러 질병을 일으키는 것으로 알려져 있거든. 연구진은 일부 사람들에게서 비정상적으로 긴 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 나타나는 18곳의 위치를 찾아냈는데, 이는 확장이 일어났음을 시사해. 가장 흔한 확장 중 하나는 TCF4라는 유전자에서 발견되었는데, 연구 참여자의 거의 9%에서 확장된 반복 서열이 나타났어. 긴 반복 서열을 발견했다고 해서 반드시 병이 생기는 건 아니지만, CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 자라나는 성질이 있다는 걸 보여주지. 연구팀은 또한 헌팅턴병과 유사하게 세대 간에 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열의 길이가 변하는 15곳의 위치도 찾아냈어. 이 결과는 헌팅턴병에서 관찰되는 유전적 더듬거림이 더 넓은 유전적 패턴의 일부일 수 있음을 시사해.

일부 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 예상보다 길고 세대 간에 길어질 수 있다는 사실을 확인한 후, 다음 큰 질문은 이것들이 개인의 일생 동안에도 자라나는가였어. 시간이 지남에 따라 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 성장하는 것이 헌팅턴병 발병의 원인으로 생각되기 때문에 이건 아주 중요한 질문이지. 조사한 15개의 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열 중 4개에서 이러한 “연령 의존적” 확장이 나타났어. 특히 예상치 못한 발견도 있었는데, GLS라는 유전자에 확장된 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열을 가진 사람들은 심각한 신장 질환을 앓을 위험이 약 14배나 높았어. 이는 반복 서열 확장이 우리가 현재 알고 있는 것보다 더 많은 질병에 기여할 수 있음을 시사하며, DNA에서 반복 서열을 찾아내기가 어렵기 때문에 이제야 발견되기 시작한 것뿐일지도 몰라.

유전적 더듬거림은 왜 자라날까?

반복되는 단어가 포함된 문장(“can can can can can can”)을 출력할 때 문제를 일으키는 고장 난 프린터를 상상해 봐. 문장이 다시 출력될 때마다 ‘can’이 추가로 붙는 식인데, CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열도 비슷하게 행동해. 각각의 CAG가 앞뒤의 것과 똑같이 생겼기 때문에, 세포 내 기계들이 가끔 미끄러지거나 위치를 놓쳐서 추가 복사본을 만들게 되고, 결국 시간이 흐르면서 유전적 더듬거림의 길이가 변하게 되는 거야.

연구진은 왜 어떤 사람들의 반복 서열이 다른 사람들보다 더 빨리 확장되는지 알고 싶어 했어. 그들은 TCF4 유전자의 확장된 반복 서열에 주목했는데, 혈액 세포에서 흔하게 나타나고 변화 폭도 컸기 때문이지. 게놈게놈 사람이나 다른 생물체를 만들기 위한 완전화 정보를 담고있는 모든 유전자에 부여된 이름 전체를 탐색한 결과, 연구팀은 TCF4 확장과 연관된 것으로 보이는 7개의 유전적 변화를 찾아냈어. 흥미롭게도 이 중 4곳은 HTT의 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열 확장과 이미 연관된 것으로 밝혀졌던 DNA 복구 유전자(MSH3, FAN1, ATAD5, PMS2)였지. 이 발견은 DNA 복구 유전자가 반복 서열 확장을 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다는 증거에 힘을 실어줘.

반복 서열 확장을 막는 과속 방지턱

이번 연구에서는 유전적 더듬거림 사이에 아주 작은 방해 요소가 있으면 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 자라는 속도를 늦출 수 있다는 사실도 밝혀냈어. “can can can can can”이라는 서열을 상상해 봐. 모든 단어가 같아서 DNA 복제 기계가 위치를 잃어버리기 쉽지. 이제 그 사이에 다른 단어를 넣어보는 거야. “can can yes can can”처럼 말이야. 이 작은 방해 요소는 과속 방지턱처럼 작용해서 반복되는 패턴을 깨뜨리고 DNA 기계가 위치를 잘 파악할 수 있게 도와줘. 예를 들어, TCF4 유전자에서 작은 방해 요소가 하나 있는 18개의 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열은 방해 요소가 없는 경우보다 확장 속도가 135배나 느렸어.

이와 같은 서열 방해 요소는 헌팅턴병과 매우 밀접한 관련이 있어. 아주 드문 경우지만, CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열 사이에 방해 요소를 가진 사람들은 예상보다 훨씬 늦게 병이 나타나거든. 그리고 과학자들은 반복 서열을 억제하는 유전자 치료제를 개발하기 위해 이미 열심히 노력하고 있어.

이것이 HD에 어떤 의미인가?

이번 연구의 주요 시사점 중 하나는 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 본래 자라나는 경향이 있으며, 동일한 DNA 복구 기계 중 일부가 서로 다른 유전자에서 이러한 확장에 영향을 미친다는 거야. TCF4와 HTT(그리고 다른 많은 반복 서열) 모두에 DNA 복구 기계가 관여한다는 사실은 이러한 경로가 반복 서열 확장, 그리고 어쩌면 질병의 발병에 핵심적이라는 아이디어를 강력하게 뒷받침해 줘. 나이가 들면서 생기는 반복 서열 확장이 헌팅턴병을 직접 유발하는지는 아직 모르지만, 쌓여가는 증거들은 흥미로운 연결 고리를 제시하고 있지.

한 가지 중요한 한계점은 이 연구가 주로 혈액 세포에서의 확장을 측정했다는 점이야. 혈액 세포에서 반복 서열이 자란다고 해서 뇌에서도 똑같이 자란다는 뜻은 아니거든. 세포마다 확장이 축적되는 속도가 다르고 복잡한 세포 과정에 따라 방식도 다르기 때문이지.

그럼에도 불구하고, 이번 연구는 반복 서열을 억제하는 유전자 치료제와 DNA 복구 경로의 활동을 조절하는 치료법의 필요성을 강조하고 있어. 두 가지 접근 방식 모두 이미 연구 중이지만, 사람에게 안전하고 효과적일지 판단하려면 더 많은 연구가 필요해.

요약

• 과학자들은 90만 명 이상의 사람들을 대상으로 반복 DNA 서열을 연구했어.
• 그들은 CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열이 세대 간에, 그리고 개인의 일생 동안 확장될 수 있다는 사실을 발견했지.
• 동일한 DNA 복구 유전자 중 일부가 TCF4와 헌팅턴병 유전자 모두에서 반복 서열 확장에 영향을 미쳐.
• CAG 반복CAG 반복 헌팅턴병 환자에 나타나는 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현의 원인이 되는 비정상적 CAG 서열의 반복 서열 내의 아주 작은 방해 요소가 성장을 극적으로 늦춘다는 사실이 밝혀졌고, 이는 반복 서열 억제 치료제 개발 노력에 힘을 실어주고 있어.
• 대부분의 측정은 혈액에서 이루어졌으므로, 이러한 발견이 뇌에 어떻게 적용되는지 이해하려면 추가 연구가 필요해.