HD2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄 1일차

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이번 주 HDBuzz는 매사추세츠주 보스턴에서 열리는 HD2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄에 참석하고 있어. 격년으로 열리고 헌팅턴병 재단(HDF)이 주최하는 이 컨퍼런스는 헌팅턴병(HD)과 다른 CAG 반복 질환 분야의 세계 최고 전문가 약 300명을 한자리에 모아.

첫 HDF 컨퍼런스는 1998년에 단 75명의 참가자로 열렸어 – 관심이 얼마나 커졌는지 놀라워. 이 모임이 거의 30년 동안 열려왔지만, HDBuzz가 발표 내용을 실시간으로 올릴 수 있게 된 건 이번이 겨우 세 번째야. 우리는 앞자리에 앉아서 BlueSky에 최신 소식을 공유하게 되어 기쁘고, 일반 HDBuzz 독자들을 위해 매일 기사로 요약할 거야. 헌팅틴의 기능과 CAG 반복 확장부터 진화하는 임상 환경까지, 흥미진진한 3일간의 취재를 준비해.

헌팅턴병 임상 인사이트

컨퍼런스는 실제로 저녁에 카디프 대학교의 임상 신경과학 교수이자 HD 분야의 리더인 앤 로서의 기조 연설로 시작됐어. 그녀는 HD 임상 환경과 약물 개발을 형성하고 있는 인사이트에 대한 광범위한 개요를 제공하면서, 지난 10년 동안 HD 생물학과 진행에 대한 우리의 이해에 엄청난 변화가 있었다고 언급했어. 그녀는 증상의 복잡한 특성, 현재 진행 중인 임상시험, 남아있는 과제, 그리고 과학적 기회에 대해 논의했어.

앤은 HD의 기본 사항과 연구를 이끄는 몇 가지 관찰 내용을 다뤘어 – 추가 CAG 반복에서 비롯된 기원, 해로운 확장 단백질, 일부 세포에서 반복이 더 확장되는 경향(체세포 불안정성), 그리고 HD 환자의 뇌에서 선조체라고 불리는 영역의 취약성. 그녀는 HD 운동 증상의 복잡성을 강조하면서, 불수의 운동(무도병)뿐만 아니라 경직, 걷기·균형·반복 동작의 어려움 같은 다른 운동 증상도 설명했어.

앤은 또한 우울증, 불안, 짜증, 무관심, 고착(생각이나 패턴에 갇히는 것), 망상 같은 정신과적·행동적 증상과, 집중하기, 복잡한 작업 완수하기, 결정 내리기, 의사소통하기의 어려움 같은 인지 증상도 강조했어. 이 개요는 HD에 익숙한 사람들에게는 꽤 기본적으로 보일 수 있지만, 청중의 연구자들 – 대부분 실험실에서 시간을 보내는 – 이 HD와 함께 사는 실제 어려움과 개인과 가족에게 얼마나 복잡할 수 있는지 더 잘 이해하는 것이 중요해. 궁극적으로 앤은 오늘날 우리가 HD에서 발생하는 아주 초기 변화, 이것이 뇌 영상의 미묘한 변화를 동반하는 방식, 그리고 이 정보를 HD를 더 잘 추적하고 임상시험을 설계하기 위한 병기 시스템에 어떻게 사용할 수 있는지 훨씬 더 잘 이해하고 있다고 강조했어.

*앤 로서의 이 슬라이드는 실험적 HD 치료법의 진행 중이거나 계획된 임상시험을 요약했어 – 와우!*

그런 다음 그녀는 HD를 다루는 다양한 접근법을 가진 진행 중이거나 계획된 모든 임상시험에 대한 개요를 제공하고, 예방 치료법 개발의 어려움에 대해 이야기했어. HD 약물 개발에는 몇 가지 주요한 일반적 장애물이 있어: HD는 천천히 진행되고 미묘하게 시작되며, 약물이 효과가 있는지 측정할 좋은 방법이 없어. 다행히 임상 과학자들은 미묘한 증상을 측정하는 과제를 해결하고 있어, 새로운 컴퓨터 기반 인지 테스트와 음성 프로그램을 적용하고 있지. 그럼에도 불구하고 좋은 데이터를 얻으려면 많은 사람들이 임상시험에 참여해야 하는데, 이는 희귀 질환에게는 어려운 요구야.

앤은 우리가 HD의 평생 경과에 대해 훨씬 더 잘 이해하게 되었다고 언급하며 마무리했고, 연구자 청중에게 가능한 한 조기에 치료에 접근하는 방법을 생각해보라고 촉구했어.

HD 가족의 관점

모든 HDF 모임과 워크숍은 신경과 의사와 HD 환자 중 한 명 사이의 인터뷰로 시작해. 많은 연구자들, 특히 HD 치료법 개발을 위해 열심히 일하는 학생, 박사후 연구원, 젊은 연구자들은 이 질병을 가진 사람을 만난 적이 없을 수도 있어.

이러한 대화는 매우 개인적이고 우리는 글로벌 플랫폼에서 구체적인 내용을 공유하지 않지만, 중요한 목적을 가지고 있어. 연구자 청중은 HD의 실제 경험과 직면하게 되고, 이 질병이 일상적으로 사람에게 진정으로 어떤 영향을 미치는지 작은 엿보기를 얻게 돼. 희망은 방 안의 모든 연구자가 우리가 맞서고 있는 것, 우리가 싸우고 있는 것, 그리고 우리가 향하고 있는 것을 안다면, 그들의 결의가 강화되고 HD 연구 커뮤니티의 평생 회원이 되기로 선택할 거라는 거야.

HD의 임상 특징과 신경병리학

다음으로 우리는 HD 과학자들의 발표로 들어갔고, 댄 차일드로 시작했어. 댄은 HD를 포함한 다양한 뇌 질환으로 사망한 사람들이 무사히 기증한 뇌를 위한 바이오뱅크를 조정하는 데 도움을 주는 신경병리학자야. 이 귀중한 HD 뇌 샘플을 사용해서, 댄은 TDP-43이라는 단백질이 시간이 지남에 따라 뇌 세포가 어떻게 병들어가는지에 어떻게 기여할 수 있는지 조사해왔어. TDP-43은 또 다른 뇌 질환인 ALS에서 중요한 단백질이야.

댄은 HD 환자들이 알츠하이머, 암, 또는 다른 노화 관련 질환과 부상을 포함해 일반 인구에 영향을 미치는 다른 유형의 뇌 질환을 가지는 것에서 면제되지 않는다는 것을 상기시키며 시작했어. 이것은 증상이 때때로 동반 질환으로 알려진 이 모든 근본적인 문제들의 합일 수 있다는 것을 의미해 – 고립된 HD만이 아니야. 이것은 HD 환자의 뇌 건강을 개선하기 위해 다양한 약물과 치료법을 적용하는 것을 생각할 때 중요해.

이것의 한 예는 댄이 뇌 절편에서 보는 TDP-43 덩어리인데, ALS와 다른 뇌 질환에서 나타날 수 있어. 이 덩어리는 사람마다 크게 다르고 일반적으로 이러한 질병의 종착점으로 간주돼. 많은 연구가 TDP-43과 HD 사이의 연관성을 봤어. 댄은 TDP-43 덩어리가 HD의 특징인지, 이 덩어리가 HD 뇌에서 어디에 형성되는지, 그리고 그것들이 질병에 어떻게 기여할 수 있는지 더 탐구하고 싶어했어.

그의 팀은 광범위한 뇌 은행에 접근할 수 있었고, 그들은 무사히 뇌를 연구에 기증한 HD 환자 48명의 샘플을 연구할 수 있었어. 이 귀중한 샘플 중 일부는 수십 년 전에 보존되었고, 수십 년 동안 계속 연구에 정보를 제공해왔어. 댄은 HTT와 TDP-43 덩어리를 식별하기 위해 이 샘플들을 연구했어. 40,000개 이상의 세포 중에서, 같은 세포에 두 가지 유형의 덩어리를 모두 가진 것은 단 7개뿐이었어! 하지만 영향을 받지 않은 뇌보다 HD 뇌에서 TDP-43 덩어리를 발견할 가능성이 여전히 더 높았어.

현재 HD 연구의 많은 부분이 뇌 기증에 의존하고 있어! (일부 운 좋은 컨퍼런스 참석자들은 콜롬비아 예술가 로레나 살세도가 만든 이 아름다운 뇌 핀을 달고 있어)

댄의 팀은 이 모든 것이 무엇을 의미하는지 알아내기 위해 엄청나게 복잡한 통계를 했어. HD와 TDP-43 주도 질환 사이에 연관성이 있는 것 같아. 댄은 TDP-43 덩어리가 HD 증상의 특성과 심각도에 기여할 수 있다고 결론지어. 문제는 48개의 뇌를 가지고도 확실한 결론을 내리기에는 여전히 샘플 크기가 너무 작다는 거야. 이 모든 분석이 사후 샘플에서 나온다는 것을 기억하는 것이 중요해, 그래서 우리는 이 사람들의 뇌 질환 여정의 종착점에 대한 데이터만 가지고 있어 – 그들이 거기에 도달하기 위해 무슨 일이 일어났는지에 대한 분자적 세부 사항은 모르지. 댄은 더 많은 뇌 샘플, 영상 데이터, 그리고 다른 유전 정보를 추가해서 HD/TDP-43 연관성을 이끄는 것이 무엇인지 알아내기 위해 이 연구를 확장하고 싶어해.

이 모든 놀라운 연구는 뇌 기증 덕분에만 가능해. 더 알고 싶다면, 이 HD Buzz 기사를 확인해봐.

뇌 특징과 HD 증상 유형 사이의 연관성

다음으로, 우리는 리처드 폴의 발표를 들었어. 리처드는 뉴질랜드의 인간 뇌 바이오뱅크와 40년 이상 일해온 HD 뇌 과학자야. 1980년대부터 그의 팀은 95개 HD 가족으로부터 185개 이상의 뇌를 수집했어. 그의 연구는 항상 이 귀중한 샘플 연구를 통해 발견을 이끌기 위한 HD 가족과 HD 임상의 사이의 파트너십을 중심으로 했어.

리처드의 연구는 사후(사망 후) 이 뇌 샘플에서 우리가 관찰하는 것의 패턴을 찾고, 그것이 이 사람들이 HD 여정에서 경험한 증상과 어떻게 추적될 수 있는지 알아내려고 해. 우리가 알다시피, HD 환자 각자가 경험하는 증상은 꽤 다를 수 있어. 리처드의 팀은 주로 기분 증상이나 주로 운동 증상을 가진 사람들의 뇌 샘플을 비교하고, 그들의 뇌 중 어느 부분이 가장 아프고 뇌 세포 손실을 보였는지 살펴봤어.

환자 이력을 뇌의 특정 영역의 세포 손실과 연관시킴으로써, 리처드와 그의 팀은 다양한 증상 범주와 관련된 다양한 영역과 각 영역에서 손실된 뉴런의 유형을 매핑할 수 있었어. 이것은 그들이 어떤 세포 유형이 인간 뇌에서 HD의 특정 증상을 이끄는지 알아내는 데 도움이 됐어.

이 연구는 가족과 연구팀 사이의 열린 대화 덕분에만 가능했고, 이것이 리처드와 그의 동료들이 각 개인의 HD 경험에 대한 풍부하고 상세한 정보를 수집할 수 있게 했어. 이런 유형의 연구는 질병의 복잡성을 더 잘 이해하는 데 도움이 되기 때문에 중요해 – 리처드는 이것을 가능하게 만든 모든 HD 가족들에게 진심 어린 감사를 전하며 마무리했어!

체세포 불안정성과 헌팅틴 단편 사이의 연관성

다음 발표는 HDBuzz의 명예 편집자인 제프 캐롤이었어! 제프는 체세포 불안정성(시간이 지남에 따라 일부 세포에서 CAG 수가 길어질 수 있는 과정)과 HD 단백질의 독성 단편인 HTT1a를 포함한 HD의 다양한 동인들 사이의 점을 연결하는 그의 작업에 대해 이야기했어. 제프는 HD 증상이 시작되는 연령을 수정하는 다른 유전적 요인을 이해하는 데 있어 이 분야가 달성한 위대한 이정표를 요약하며 시작했어. 이러한 요인들은 체세포 불안정성과 연결되어 있는 것 같아.

최근의 또 다른 큰 발견은 매우 긴 CAG가 HTT 메시지가 다르게 처리되도록 만들어, 많은 과학자들이 HD의 중요한 동인일 수 있다고 생각하는 HTT 단백질의 단편을 만든다는 거야. 제프의 팀은 HD를 모델링하는 쥐에서 증상을 개선하는 데 도움이 되도록 어떤 유형의 HTT를 낮춰야 하는지 묻는 도구를 사용했어. 그의 데이터는 이 단편(Htt1a로 알려진)을 표적으로 하는 접근법이 쥐에서 HD 징후를 개선하는 데 더 잘 작동하는 것 같다고 제안해.

제프는 항상 이 컨퍼런스에서 갓 나온 데이터를 제공하며, 이 협력적인 모임의 정신에 기대. 이번에도 예외가 아니었어.

제프는 또한 이러한 발견의 몇 가지 주요 주의사항을 상기시켰어. 이 연구는 태어날 때부터 몸의 모든 세포에 거대한 CAG를 가진 쥐에서 수행되었어 – 이것은 인간에게서 작동하는 방식과 맞지 않아. 그럼에도 불구하고 쥐 모델은 연구자들이 어떤 유형의 HTT가 가장 문제가 될 수 있는지 탐구할 수 있게 해. 제프는 자주 받는 질문을 강조했어: HTT1a가 HD 쥐 모델에서 그렇게 중요하다면, 왜 사람에게서 연구하는 것이 그렇게 까다로울까? 그것은 잠재적으로 인공물 – HD 쥐에서만 나타나는 것일까?

이것을 조사하기 위해, 제프는 인간 뇌에서의 그의 작업에 대해 앞서 이야기한 댄 차일드를 포함한 동료들과 협력해서, HD 환자가 기증한 뇌에서 HTT1a를 감지할 수 있는지 확인했어. 여기에는 HD를 모델링하는 쥐에서 보는 것에 더 가까운 매우 긴 CAG 수를 가진 청소년 HD 환자의 조직이 포함됐어. 그들은 다양한 뇌 샘플에서 이 단편을 암호화하는 유전 메시지를 “볼” 수 있는 멋진 영상 방법을 사용했어. HD와 JHD 뇌에 HTT1a가 더 많을 수 있는 것 같아.

이 데이터는 매우 예비적이라서, 제프와 그의 팀은 아직 알아내는 중이야! 이 모임의 정신은 항상 초기 데이터를 제시하고 HD 연구를 발전시키는 대화를 장려하는 것이었기 때문에, 과학자들이 진정한 진행 중인 작업을 공유하는 것은 훌륭해. 제프는 다시 이 모든 연구의 핵심인 HD 환자와 그 가족의 놀라운 관대함을 상기시켰어. 이 사람들이 과학에 기증한 뇌가 없었다면, 이러한 발견 중 어느 것도 가능하지 않았을 거야.

대규모 HD 데이터셋에서 증상의 변동성 탐구

오전 세션의 마지막 발표자는 징웬 야오였어. 징웬은 HD가 글로벌 커뮤니티에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 증상이 전 세계 다양한 인구 집단에서 어떻게 다를 수 있는지 연구해. 그녀는 HD가 어떻게 발달하고 악화되는지 추적하는 방법이 있지만, 개인 간의 차이를 이해하기 위한 더 나은 도구가 필요하다고 언급했어, 증상뿐만 아니라 시간이 지남에 따라 뇌가 어떻게 변하는지에서도.

징웬은 Enroll-HD, PREDICT-HD, TRACK-HD를 포함해 시간이 지남에 따라 HD 환자를 연구하는 대규모 관찰 임상시험의 데이터를 사용했어. 이 연구들은 각 참가자의 HD 여정에서 나타나는 증상의 특성과 타이밍을 추적해. 징웬은 수천 명의 HD 참가자 데이터에 특수 통계와 컴퓨터 모델을 적용했어. 그녀는 증상의 다양한 특징과 범주를 조사하고 주로 운동, 기분, 또는 사고 증상을 가진지에 따라 사람들을 그룹화했어.

징원은 일부 실험실 과학자들처럼 새로운 정보를 만들어내는 건 아니지만, 이런 정보를 정리하는 일이 HD의 서로 다른 아형과 각기 다른 여정을 걷는 사람들을 어떻게 가장 잘 치료하고 돌볼지에 대한 새로운 통찰을 드러낼 수 있다고 강조했어. 또 잠재적 바이오마커와 결과지표—HD를 어떻게 측정하고 잠재적 치료의 효과를 어떻게 평가하는지—를 살펴보며, 그것들이 HD의 다양한 경과를 얼마나 잘 담아내는지 이해하려 했어. 이는 누가 임상시험이나 미래 치료의 가장 적합한 후보가 될지에 대한 통찰을 줄 수 있어. HD 커뮤니티에서 나오는 데이터가 늘고 컴퓨팅 성능이 더 강력해질수록, 징원 같은 숙련된 통계학자와 계산과학자는 사람 데이터를 더 나은, 더 빠른 임상시험과 성공을 더 구체적으로 측정하는 방식으로 해석하는 데 핵심이야.

Enroll-HD는 HD 가족의 수천 명 참가자 데이터가 모인, HD 분야에 정말 놀라운 자원이 됐어.

고장 난 레코드처럼 같은 말을 반복하는 것 같지만, 이 연구가 가능했던 건 관찰 연구에 참여하겠다고 자원해 준 모든 사람들과, 그들을 지지해 준 가족들 덕분이야. 이런 방대한 데이터셋은 징원 같은 연구자들이 HD에 대한 새로운 통찰을 얻는 데 정말 소중해.

HD의 발달 기원

1일 차 오후 세션은 헌팅틴 단백질의 정상 기능에 초점을 맞췄고, 산드린 움베르의 발표로 시작했어. 산드린은 발달 과정에서 HD 유전자 변화가 어떤 영향을 미치는지 연구해, 아주 초기 단계에서 배아의 성장과 건강을 어떻게 바꿀 수 있는지 살펴봐. 그녀의 연구팀은 HD 유전자를 가진 사람 태아의 조직을 연구해 왔어. 그들은 증상이 나타나기 훨씬, 훨씬 전—수십 년 전—부터 특정 뇌 영역의 크기와 신경 연결 방식에서 변화가 일어난다는 걸 발견했어.

HD 생쥐 모델에서 산드린 팀은 대뇌피질에서 세포 층이 성장하고 조직화되는 과정에 집중해 왔어. 이 뇌의 큰 영역은 HD에서 사고와 기능과 관련된 증상에 기여해. 뇌의 왼쪽과 오른쪽이 서로 소통하도록 해 주는, 축삭(뉴런의 길고 전선 같은 부분) 다발이 크게 하나 있는데, HD 생쥐에서는 이 다발과 그것이 접촉하는 세포들이 초기 발달 단계에서 성장과 소통 패턴이 다르게 나타나.

산드린 연구실은 또 어린 생쥐의 발달 초기 ‘창’에 교정 약물을 투여하면, HD 뉴런에서 보이는 일부 성장·구조·소통 결함을 되돌릴 수 있다는 것도 보여줬어. 이는 치료로 쓰려는 게 아니라, 이런 초기 발달 경로가 얼마나 중요한지 보여주기 위한 방법이야.

실제 실험적 치료법의 상당수가 헌팅틴을 낮추는 데 초점을 맞추고 있기 때문에, 산드린은 헌팅틴 단백질 자체와, 헌팅틴이 제거될 때 세포의 형태와 구조를 유지하는 ‘세포 골격’의 여러 부분이 어떻게 변하는지도 연구해. 그녀의 데이터는 특히 발달 과정에서, 뉴런의 형태를 만들고 세포 안에서 중요한 구성 요소들이 이동하도록 돕는 단백질 무리를 조립하는 데 헌팅틴이 중요한 역할을 한다는 점을 시사해. 그녀는 궁극적으로 HD를 가능한 한 이르게 치료하길 바라며, 가장 초기의 뇌 변화를 이해하는 것이 언제 어떻게 개입할지에 대한 단서를 줄 수 있다고 강조했어.

추가 CAG 반복은 이점으로 진화했을까?

다음 발표는 청소년과 위험군에서의 HD를 연구하는 페그 노폴로스가 맡았어. HD 유전자를 갖는 것이 해롭다는 점에도 불구하고, 페그는 CAG 반복 길이가 더 길면 뇌 발달 동안 이점이 있을 수 있다는 걸 보여줬어. 페그는 많은 사람들과는 다르게 확장된 HTT를 바라봐—그녀의 모델은 삶의 초기에는 확장된 HTT가 이점을 주지만, 그 ‘보상’은 시간이 지나며 줄어든다는 거야. 그녀는 이런 초기 이점이 진화 과정에서 HD 유전적 변화가 계속 남아 있게 된 이유일 수 있다고 추측해.

이 가설을 조사하기 위해 페그는 어린이와 젊은 성인에서 HD를 연구해. 페그는 Kids-HD와 Change-HD 프로그램을 포함해 이런 프로그램들을 여러 해 동안 운영해 왔는데, HD 위험이 있는 6~18세를 연구했고, 이후 이들이 30세가 될 때까지 추적 연구도 했어.

HD 위험군은 HD 유전자를 가질 확률이 50/50이기 때문에, 이 연구 참가자 집단에는 대조군과 HD를 가진 사람들이 함께 포함됐어. 모두 여러 해에 걸쳐 추적 관찰돼. 유전자 검사는 연구 목적에만 시행되며, 참가자도 연구자도 개인의 유전자 상태를 알지 못해.

(익명으로) HD 참가자들의 CAG 수를 알면, 페그와 팀은 서로 다른 집단이 언제쯤 증상을 보이기 시작할지 예측할 수 있어. 그러면 사고 능력과 뇌 구조 변화 등을 포함해, HD의 징후와 증상이 시간이 지나며 어떻게 변하는지 지도로 그릴 수 있지.

데이터는 그들의 가설을 확인해 줬어. HD 유전자 양성 참가자들은 이 삶의 초기 단계에서, 사고력 검사·뇌 영상·뇌 회로 지도화로 측정했을 때 어떤 이점을 보이는 듯했어. 일부 초기 데이터는 이런 효과가 생후 첫해에 나타날 수도 있고, 예측 발병 시점보다 최대 20년 전까지는 대조군과 비슷하거나 오히려 이점이 있을 수 있음을 시사해. 이 ‘20년’ 지점은 HD 유전자의 결손이 나타나기 시작하는 핵심 변곡점으로 보이더라.

다음으로 페그는 이것이 진화에서 왜 일어났을지에 대해 이야기했어. 진화생물학을 연구하는 과학자들은 HTT처럼 DNA 글자 코드가 반복되는 유전자가 여러 형질에 대해 ‘조절 노브’처럼 작동해 이점이 될 수 있다고 믿어. 문제는 주로 노화와 함께 나타나는 것 같아. 페그는 이를 ‘건설 인력은 너무 많은데 수리하는 사람은 부족한’ 건설 현장에 비유했어. 처음엔 건설이 많아서 모든 게 잘되는 것처럼 보이지만, 유지보수가 제대로 되지 않으면 건물이 점점 망가져 가는 거지.

HD에 진화적 근거가 있다는 생각은 민감한 주제가 될 수 있지만, 페그의 힘 있는 전달과 연구자들 사이의 동료애가 분위기를 누그러뜨렸어. 참석자들은 추가 CAG가 초기 인지적 이점뿐 아니라 외모까지 준다는 농담을 던지기도 했지.

HAP40: HTT의 변함없는 파트너

다음으로는 HTT 단백질—세포에서 무엇을 하고 어떻게 작동하는지—를 연구하는 에리히 반커의 발표를 들었어. 에리히와 그의 팀은 HAP40으로 알려진, HTT와 짝을 이루는 단백질을 이해하는 데 집중해 HTT가 건강과 질병에서 어떤 영향을 받는지 알아보려 했어. 세포에서 HTT를 끌어내면, 항상 HAP40이 함께 따라 나오고 단단히 붙어 있는 걸 보게 돼. CAG 반복이 늘어나 HTT 단백질이 확장돼도 이 점은 변하지 않아.

에리히와 팀은 세포 안에서 이미지를 포착했고, HTT와 HAP40이 DNA가 저장된 세포핵 근처에서 늘 함께 있는 걸 봤어. 이 영역에는 단백질 분자를 만들고 처리하는 기계장치가 많이 있어서 흥미로웠지. 다음으로 그들은 HAP40이 전혀 없는 세포를 만들었고, 그랬더니 HTT 수준이 크게 감소하는 걸 확인했어. 에리히는 HAP40과 HTT의 관계를 더 알아내는 데도 관심이 컸는데—HAP40은 항상 HTT에 붙어 있고, HAP40이 제거되면 HTT가 ‘불안정해진다’는 거야.

HTT-HAP40 복합체는 HTT 단백질이 세포에서 평소의 일을 수행하는 데 가장 중요한 형태 중 하나로 보였어.

그들은 빛을 내는 특수 태그를 사용해 HTT의 형태를 정밀하게 측정했어. HAP40이 없을 때 HTT는 형태가 달라지고 다른 결합 파트너들과 붙었는데, 이는 HAP40이 HTT가 제대로 작동하도록 유지하는 데 중요하다는 걸 시사해. 마지막으로 에리히 팀은 뉴런에서 HAP40을 제거하면 세포의 ‘쓰레기’를 감지하고 제거하는 능력이 망가진다는 것도 보여줬어. 그 결과, 청소부가 과도한 HTT를 세포 밖으로 내다 버리기 시작해.

에리히는 헌팅틴과 헌팅틴 저하를 연구하는 과학자들에게 HTT와 HAP40을 ‘패키지’로 함께 생각하라고 주의를 줬어.

uniQure의 AMT130 결과와 희귀질환에서의 외부 비교군(arm) 활용

다음 세션은 진행 중이거나 곧 시작될 임상시험에 대한 발표들로 구성됐어. 먼저 HD 약물 개발 분야의 거목인 사라 타브리지가, 관찰 연구(약을 받지 않은 참가자들이 포함됨) 데이터와 실험 약물 시험에 참여한 참가자들의 데이터를 어떻게 비교할 수 있는지에 대해 이야기했어. 최근 uniQure의 유전자 치료 임상시험을 둘러싼 화제가 큰 만큼, 그녀는 이런 ‘외부 대조군(arm)’이 희귀질환 임상시험에서 왜 중요한지 설명하고 싶어 했어.

사라는 잠재적 임상시험 참가자가 아주 많지 않고, 질병이 중증이며 치료법이 거의 없을 때는, 사람들이 오랜 기간 위약을 복용해야 하거나 침습적인 ‘가짜 시술’을 받아야 하는 임상시험을 진행하는 것이 항상 가능하거나 윤리적이지는 않다고 설명했어. 최근 몇 년 사이 미국의 FDA나 유럽의 EMA 같은 규제 기관은 일부 희귀질환 임상시험에서 모든 참가자에게 약을 투여하고, 임상시험 밖에서 단순히 시간에 따라 추적 관찰된 사람들과 비교하는 방식을 허용해 왔어.

이런 방식이 허용되는 경우, 규제 기관은 종종 이득이 단순한 위약 효과—약을 받지 않더라도 임상시험 참가자들이 더 좋아질 수 있는 현상— 때문이 아닌지 확인하기 위해 여러 가지 엄격한 데이터 분석을 요구해. HD 임상시험에서는 특히 약을 시험하기 시작한 첫 18개월 동안 위약 효과가 잘 알려져 있어. 임상시험에 ‘참여한다’는 사실 자체가 어느 정도의 악화 둔화나 개선으로 이어지는 면이 있거든. 사라는 청중에 있는 기업들에게 임상시험 설계와 데이터 분석에서 이를 고려하라고 촉구했어.

사라는 후원사(HD 임상시험을 진행하는 기업)가 이런 ‘외부 대조군’ arm을 활용할 가능성을 최대화하려면, 정부 기관과 이른 시점부터 자주 소통하고, 엄격한 연구 설계와 고품질 데이터를 갖춰야 한다고 강조했어. 다행히도 HD 분야에는 이론적으로 이를 뒷받침할 수 있는 Enroll-HD 같은 엄격한 연구가 있어.

사라는 HD 치료제를 개발하는 기업들이 치료제 승인이라는 길고 복잡한 여정을 시작할 때, FDA 같은 규제 당국과 협력하는 것이 결정적으로 중요하다고 강조했어.

수십 년간의 전임상 연구를 통해 유니큐어(uniQure)의 AMT-130 임상시험이 진행되었어. 이 유전자 치료법은 뇌 수술을 통해 한 번 투여되며, 뇌세포 내 정상 및 확장된 HTT를 모두 낮추도록 설계되었지. 사라는 이 임상시험의 최신 데이터를 설명했어. 그녀는 연구가 진행 중이며, 우리는 최대 3년까지의 데이터를 보았지만, 참가자들은 5년, 어쩌면 훨씬 더 오랫동안 추적 관찰될 것이라고 강조했어. 연구의 한 부분에는 소규모의 “위약” 수술 그룹이 포함되었는데, 이들은 어떤 약물도 투여받지 않았어. 이 그룹 중 일부가 1년 후 약물을 투여받거나 연구를 중단했기 때문에, 아주 좋은 비교군이 되지는 못했고, 이러한 설계는 윤리적인 문제도 제기했어.

사라는 이제 유니큐어(uniQure)가 과학자, 통계학자, 규제 기관의 의견을 수렴하여 AMT-130을 투여받은 사람들과 Enroll-HD와 같은 관찰 연구에 참여한 사람들을 비교하는 데 사용할 데이터와 분석 방법을 어떻게 신중하게 결정했는지 설명하고 있어. 성향 점수 매칭(propensity score matching)이라는 엄격한 통계 방법은 실험 약물 연구 데이터와 관찰 연구 데이터를 균형 있게 맞추는 데 사용될 수 있어서, 그룹들을 더 공정하게 비교할 수 있게 해줘.

참가자들이 AMT-130을 투여받은 지 3년 후의 데이터를 다시 살펴보고 이를 외부 대조군 데이터와 비교하면서, 사라는 이 시점에서 그룹들이 실제로 분리되기 시작하며, 임상시험 참가자들이 위약 효과를 넘어선 방식으로 개선되고 있다고 언급했어. 그녀는 AMT-130을 투여받은 HD 환자 중 일부가 직장으로 복귀할 수 있었다고 말했어. 이는 순전히 일화적인 이야기(과학적으로 측정할 수 있는 것은 아니야)이지만, HD 의사로서 그녀의 경험상 이전에는 한 번도 관찰하지 못했던 일이라고 해.

동시에, AMT-130을 투여받은 사람들에게서 손상된 뉴런의 지표인 NfL 수치가 감소했는데, 이는 뇌가 더 잘 보호될 수 있다는 의미일 수 있어. 일반적으로 우리는 같은 기간 동안 이 수치가 상당히 증가할 것으로 예상했었지.

이러한 관찰 결과는 AMT-130을 투여받은 아주 소수의 사람들에게서 나타났으며, 4년 및 5년 데이터가 더 많은 정보를 제공할 것이라는 점을 주목하는 것이 중요해. 그럼에도 불구하고, 사라는 이것이 HD 치료의 진전이며 효과적인 치료가 가능하다는 것을 보여준다고 낙관하고 있어. 그녀는 외부 비교가 진정한 위약 그룹과는 다르기 때문에 유니큐어 데이터가 해석하기 어렵고 잠재적으로 영향력이 덜할 수 있다고 강조했어. 하지만, 참가자들에게 침습적인 수술을 받고 잠재적으로 위약을 투여받도록 요청하는 연구에는 심각한 윤리적 문제가 있어.

이 강연은 서로 다른 데이터 세트를 비교하는 것에 대한 몇 가지 점을 명확히 하고 과학적 엄격성과 윤리에 대한 중요한 질문을 제기했어.

오리가미 테라퓨틱스: 쓰레기를 청소하여 헌팅틴을 낮추기

다음은 오리가미 테라퓨틱스(Origami Therapeutics)의 베스 호프만이었어. 이 회사는 알약 형태로 복용할 수 있는 약물을 개발 중인데, 이 약물은 세포의 쓰레기통으로 보내 확장된 HTT 단백질만 낮추도록 설계되었어. 오리가미는 해로운 헌팅틴 덩어리를 제거하는 데 도움이 되는지, 그리고 약물이 세포에 직접적으로 독성이 없는지 확인하기 위해 많은 잠재적 약물에 대한 광범위한 “스크리닝”을 진행했어. 그런 다음 HD 동물 모델에서 최고의 후보 물질들을 더 엄격하게 테스트했지.

레이첼과 레오라는 HD2026에서 정말 즐거운 시간을 보내고 있어. 정말 멋진 과학들이 많아! 이번 주 내내 이 흥미로운 회의에서 더 많은 소식을 기대해 줘.

이 회사는 세포가 원치 않거나 손상되거나 해로운 물질을 포획하고 처리하는 시스템인 자가포식(autophagy)에 중점을 두고 있어. 이 시스템은 HD에서 교란되는데, 오리가미는 이를 회복시키는 데 도움이 되는 것으로 보이는 ORI-003이라는 잠재적 약물을 확인했어. 베스 팀은 HD 세포 및 마우스 모델에서 ORI-003을 테스트했고, 세포 건강의 긍정적인 변화와 마우스 뇌에서 해로운 HTT의 응집 감소를 확인했어. 이 약물은 전체 길이의 헌팅틴과 더 해로울 수 있는 일부 작은 단편들을 모두 표적으로 하는 것으로 보여.

다음 단계로, 오리가미는 추가 결과와 자금이 허락한다면 지금부터 18개월 이내에 시작될 수 있는 향후 임상 안전성 시험을 준비하기 위해 동물 실험을 계속하기를 희망하고 있어.

로커스23 테라퓨틱스: MSH3 억제를 통한 HD 치료

다음으로, 우리는 MSH3를 표적으로 하는 저분자 물질을 개발 중인 로커스23(LoQus23)의 캐롤라인 벤의 발표를 들었어. MSH3는 HD의 유전적 조절 인자인데, 이는 MSH3의 유전적 “철자”와 작용이 HD 증상 발병 시기를 바꿀 수 있다는 의미야. MSH3는 DNA 복구에 관여하며, 체세포 불안정성, 즉 시간이 지남에 따라 CAG 반복 서열이 계속 확장되어 세포 손상을 유발하고 HD 발병을 앞당길 수 있는 역할로 알려져 있어.

약물로 MSH3를 차단하면 HD 발병을 지연시킬 수 있을 것으로 기대돼. 캐롤라인은 또한 HD 치료를 위한 저분자 물질 개발의 장점을 언급했는데, 이들은 경구 복용이 가능하고, 몸과 뇌 전체의 세포에 도달할 수 있으며, 최적의 용량으로 조절할 수 있고, 필요하면 중단할 수도 있다는 점이야.

로커스(또는 다른 어떤 회사도!)가 MSH3를 표적으로 하는 실제 약물에 대한 생체 내(동물) 데이터를 보여준 것은 이번이 처음이야. 이 약물은 LQT-2011이라고 불리며, MSH3와 그 파트너의 활동을 제한하고, HD 마우스의 뇌에 들어가며, 가장 중요하게는 CAG 반복 서열의 확장을 늦춘다는 것을 보여주었어. 로커스는 유사하거나 더 나은 성능을 보이는 개선된 차세대 약물 LQT-23을 개발했으며, 가까운 미래에 임상으로 나아가기 위한 움직임을 보이고 있어!

라투스 바이오: HD 유전자 의학 발전

마지막으로 우리가 들은 회사는 라투스 바이오(Latus Bio)였고, 장호 차의 발표였어. 라투스는 베브 데이비슨 연구실에서 개발된 멋진 기술을 활용하고 있는데, 이 기술은 무해한 바이러스를 사용하여 뇌를 포함한 신체의 여러 부분에 약물을 전달해. HD 프로그램의 경우, 라투스는 뇌의 깊은 부분에 도달할 수 있는 이 멋진 신종 바이러스 중 하나를 통해 전달될 유전자 치료법을 개발하고 있어. 이 바이러스 안에는 MSH3를 표적으로 하고 이 단백질의 수치를 감소시키는 약물이 담길 거야.

이것은 로커스23이 하는 일(MSH3 표적화)과 비슷하지만 접근 방식이 달라. 매일 또는 매주 복용하는 알약 대신 뇌에 한 번만 투여하는 방식이지. 그들이 개발한 멋진 바이러스는 영장류를 포함한 다양한 동물 모델에서 테스트되었고, HD에 중요한 뇌 구조에 도달하여 약물을 전달할 수 있다는 것을 보여주었어. 약물 설계에서는 HD 외에 해를 끼칠 수 있는 의도치 않은 유전적 부작용을 피하는 것이 매우 중요해. MSH3를 낮추기 위해 라투스는 MSH3만을 표적으로 하는 마이크로 RNA(miRNA)를 설계했는데, 이는 “비표적” 효과가 매우 미미할 것임을 시사해.

그들은 자신들의 약물이 체세포 불안정성, 즉 신체의 일부 세포에서 시간이 지남에 따라 CAG 반복 서열이 길어질 수 있는 과정에 어떻게 영향을 미치는지 살펴보았어. 약물을 더 많이 사용할수록 MSH3가 더 많이 낮아졌고, 체세포 불안정성의 감소도 더 크게 나타났어. 좋은 소식이지! 그들은 이것을 다양한 동물 모델에서 보여줄 수 있었는데, 이는 라투스가 곧 이 약물로 임상 시험을 진행할 준비를 하고 있다는 점에서 고무적이야 (우리는 그렇게 되기를 바라!).

그들은 이것이 뉴런을 건강하게 유지하는 데 어떤 이점을 가질 수 있는지 모델링했고, 결과는 고무적이야. 이 모델링은 그들이 얼마나 많은 바이러스를 전달해야 하는지, 그리고 어떤 HD 환자들(즉, 어떤 연령과 CAG 수치)이 초기 임상 시험에서 이를 투여받을 가장 좋은 후보가 될 수 있는지 파악하는 데 도움이 될 거야. 임상 시험은 종종 HD 환자의 특정 하위 그룹에서 가능한 한 빨리 답을 얻기 위해 설계되지만, 라투스의 모델링은 HD의 여러 단계에 있는 사람들이 그들의 약물로부터 이점을 얻을 수 있음을 시사해.

흥미롭게도, 라투스는 올해 3분기 말까지 IND를 제출할 것으로 예상하고 있어! 이러한 유형의 신청은 그들이 FDA와 소통하고 있으며, 이 약물을 사람들에게 테스트하기 위한 임상 시험을 시작할 준비를 하고 있다는 의미야.

내일 다시 만나요!

HD 2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄의 첫째 날은 이렇게 마무리되었어. 하지만 좋은 소식! 이틀간의 강연이 더 남아있으니, HD 분야의 최신 연구에 대한 더 많은 소식을 기대해 줘.

주요 요약:

HD 연구는 질병의 초기 단계에 점점 더 집중되고 있어. 앤 로서는 평생에 걸친 HD 진행 과정을 이해하는 데 있어 진전과 예방 치료법을 테스트할 만큼 미묘한 변화를 잘 측정하는 것의 어려움을 강조했어.
인간 뇌 조직은 HD의 복잡성을 드러내고 있어. 연구들은 뇌세포 손실 패턴과 다양한 증상을 연결시켰고, TDP-43 병리가 일부 사람들의 질병에 기여할 수 있음을 시사하며, HD가 생물학적으로 고립되어 발생하지 않는다는 점을 강조했어.
과학자들은 체세포 CAG 확장과 잠재적으로 해로운 형태의 헌팅틴을 연결하고 있어. 예비 인간 뇌 데이터는 HTT1a 전사체가 HD에서 증가할 수 있음을 시사하며, 마우스 모델의 발견을 뒷받침하지만 아직 증명된 것은 아니야.
정상 헌팅틴 생물학에 대한 새로운 통찰력은 치료 전략에 영향을 미칠 수 있어. 강연에서는 HD 유전자의 발달 효과, 긴 CAG 반복 서열의 초기 생애 효과 가능성, 그리고 HTT와 그 파트너 HAP40 사이의 밀접한 관계를 탐구했어.
치료 파이프라인은 계속해서 다양해지고 있어. AMT-130과 외부 대조군 비교의 어려움부터 확장된 HTT 및 MSH3를 표적으로 하는 접근 방식(저분자 물질 및 임상 시험으로 나아가는 유전자 치료법 포함)에 이르기까지 다양한 업데이트가 있었어.

HD2026 밀턴 웩슬러 격년 심포지엄 1일차

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