헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~

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게놈편집 후 작동을 멈추도록 하는 기전연구

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CRISPR 게놈 편집은 오프 스위치를 가지고 있습니다. 우리는 헌팅턴병에서 이 기술의 가능성을 확인하고자 노력한다.

작성자 Dr Michael Flower 11월 09, 2017에Dr Ed Wild에 의해 편집 됨; Prof Wooseok Im에 의해 번역됨11월 02, 2017에 발표된

게놈 편집은 현재 헌팅턴 (Huntington)과 같은 유전병을 다루거나 치료할 가능성을 가진 ‘DNA 수술 (DNA surgery)'로서 의학 분야에서 큰 화두가 되고 있습니다. 여기서 우리는 이 기술이 현재 할 수 있는 것을 살펴보고 문제가 되는 부분들에 대해 논의합니다. 우리는 또한 스위스 과학자 팀이 어떻게 게놈 편집이 끝난 후 작동이 멈춰지도록 개발했는지에 대해서도 논의 할 것입니다.

몇 가지 기본 사항

우리는 모두 세포로 이루어져 있으며 각 세포에는 DNA의 전체 복사본이 들어 있습니다. DNA는 우리 몸의 지침서입니다. 그것은 4 개의 화학 “글자”- A, T, G, C 로 구성되어 있습니다 - 전체 지침 설명서는 ** 게놈 으로 알려져 있습니다. 우리의 세포는 단백질을 만들기 위해 DNA에서 화학 문자의 순서를 읽는데, 하나의 단백질에 해당하는 DNA를 ** 유전자 라고 합니다.

게놈 편집은 정확한 장소에서 DNA 절단을 위해 단백질 기계를 사용합니다. 뇌 세포에서 유전자를 편집하는 것은 복잡하고 위험합니다. 그리고 실제로는 로봇팔을 사용하지 않습니다.
게놈 편집은 정확한 장소에서 DNA 절단을 위해 단백질 기계를 사용합니다. 뇌 세포에서 유전자를 편집하는 것은 복잡하고 위험합니다. 그리고 실제로는 로봇팔을 사용하지 않습니다.

게놈 편집이란?

헌팅턴병은 ** huntingtin *이라는 단백질의 제조법에 해당하는 유전자 내 돌연변이로 인해 발생합니다. HD 환자의 경우, CAG서열은 유전자의 시작 부분에서 너무 많이 반복됩니다. 이로 인해 세포는 * ** 돌연변이 huntingtin ** 라는 유해단백질을 생산하게 됩니다

우리가 그 DNA 조각을 다시 정상으로 편집 할 수 있다면 좋지 않을까요? 아이디어 자체는 새로운 것이 아니지만 최근에서야 사람의 DNA 편집을 가능하게 할 도구가 개발되었습니다.

게놈 편집은 DNA를 절단하는** nucleases”라 불리는 단백질을 사용합니다. 관련해 최근에 알려진 기술은 ** CRISPR ** 입니다. 1990년대 초 연구원들이 박테리아에서 잘 알려지지 않은 DNA 반복 서열을 찾은 것으로부터 시작됩니다. 그들은 CRISPR이라고 부르긴 했지만, 이것들의 역할은 알지 못했습니다. 2002년, 과학자들은 nucleases단백질을 이 반복 부위에 매우 가깝게 만드는 DNA 지시가 있음을 발견했습니다. 이때, Nucleases는 'Cas’ 라고 불렸습니다. 그리고 2005년에 다른 수수께끼 조각을 풀었는데, 반복되는 서열들 사이의 짧은 서열이 박테리아 자체의 것이 아니라 감염 후 박테리아 게놈에 추가 된 바이러스 DNA 라는 것 이었습니다.

CRISPR과 Cas (CRISPR / Cas)의 조합은 사실 바이러스에 대항해 박테리아가 사용하는 면역체계임이 밝혀졌습니다. 바이러스가 박테리아 세포를 감염시키면 그 박테리아는 바이러스 DNA 중 일부를 가져와 자신의 CRISPR반복 부위 사이 게놈에 삽입합니다. CRISPR, viral DNA, 및 nuclease 단백질로 이뤄진 이 전체 서열은 침입하는 바이러스의 DNA를 인식하고 이를 절단하여 감염을 예방할 수 있는 무기로 사용됩니다.

마지막으로, 2012년 Jennifer Doudna와 Emmanuelle Charpentier는 중간부분의 DNA 서열을 미세 조정하므로 서 Cas가 연구자가 원하는 시점에서 DNA를 절단할 수 있음을 보여주었습니다. 이것이 Cas nuclease의 표적 시스템으로 알려진 부분입니다. 비로서 우리가 맞춤형 게놈 편집 도구를 가지고 있다고 말할 수 있게 되었습니다.

치료목적을 위한 게놈 편집

인간 세포는 CRISPR이나 Cas를 가지고 있지 않기 때문에 인간 게놈을 편집하려면 세포에게 이러한 유전자 편집 도구를 만드는 법을 가르쳐야 합니다. 그러기 위해 과학자들은 CRISPR과 Cas의 DNA 제조법을 무해한 바이러스에 포장하고 세포에 감염시킵니다. 이 바이러스는 DNA를 세포에 주입합니다. 세포는 CRISPR 및 Cas 편집 도구를 제조하고 세포DNA가 있는 곳으로 이동시킨 뒤 원하는 위치에서 절단합니다.

커다란 도전과제 중 하나는 Cas가 잘못된 타겟에 도달하지 않게 하는 것입니다. 매우 유사한 다른 DNA 서열이 있다면 Cas는 그것 역시 잘라낼 것입니다. 이것은 하나의 유전자에서 돌연변이를 바로 잡으려고 하는 과정에서 오히려 다른 곳에 돌연변이를 일으킬 수 있다는 것을 의미하며, 이는 완전히 새로운 질병을 일으킬 수 있습니다.

KamiCas9 게놈 편집 시스템은 먼저 헌팅틴 유전자를 비활성화하고 약 4 주가 지나면 스스로를 종료합니다

게놈 편집은 많은 질병을 치료할 잠재력이 있습니다. 인간에 대한 연구는 초기 단계에 있습니다. 최근의 한 연구에서 중국 연구자들은 인간 배아에서 CRISPR / Cas를 사용하여 혈액 질환인 beta-thalassemia 에서 문제가 되는 돌연변이 유전자를 바로 잡았습니다. 배아는 이식되지 않았지만 인간 게놈이 편집 될 수 있음을 입증했습니다.

게놈 편집을 사용하여 헌팅턴 병 치료

‘huntingtin 저하’ 라 알려진 한 연구는 현재 뇌 세포에서 huntingtin 단백질의 양을 줄이기 위해 antisense oligonucleotide (ASO)라고 불리는 약품을 사용하여 진행 중입니다. 이 방법은 때로는 ‘유전자 침묵'이라고도 하지만, 약물이 뇌의 DNA를 변경시키지 않기 때문에 게놈 편집이 아닙니다.

DNA 수준에서 헌팅턴 병을 치료할 수 있다면 게놈 편집이 훨씬 더 발전 할 것입니다. 이것을 접근하는 방법은 여러 가지가 있습니다. 이상적으로는 긴 CAG 반복을 정상 길이로 다시 자를 수 있습니다. 그러나 CRISPR / Cas는 현재 DNA에서 단일 문자를 변경하는 데 능숙하지만 확장 유전자를 구체적으로 타겟팅 할 수 없으며 CAG 반복 횟수를 줄일 수 없습니다. 대안적 접근법은 초기에 멈추라는 신호로 인식될 수 있는 유전자서열 HTT 유전자에 도입하여 단백질이 전혀 만들어지지 않도록 하는 것입니다.

이론적으로 게놈 편집은 단백질 생성을 영구적으로 완전히 막을 것입니다. 이것은 좋게 들릴지 모르지만, 한번 완료되면 되돌릴 수 없기 때문에 잠재적으로 양날의 칼이 될 수도 있습니다. 그래서 무엇이라도 잘못되면 장기적 영향을 미칠 수 있습니다.

헌팅턴 병에서 CRISPR / Cas 정제

일단 CRISPR과 Cas을위한 DNA가 게놈에 삽입되면 그곳에 영원히 머물러 있습니다. 이것은 cas nuclease 가 오직 떠다니는 DNA를 절단한 이후에는 필요가 없지만, 세포가 계속해서 해당 단백질을 만들어 낸다는 것을 의미합니다.

그리고 Cas Nuclease가 필요 없는 곳에서 DNA를 절단하여 질병으로 이어질 수 있는 돌연변이를 일으킬 위험이 있습니다. 또한 Cas는 원래 박테리아에서 왔음을 기억하십시오. 즉, 인간의 면역 체계가 그것을 “이물적인” 것으로 인식하고 공격하는 위험한 면역반응을 일으킬 수도 있습니다.

이러한 이유로 CRISPR / Cas를 이용하여 DNA를 편집한 다음 자체적으로 작동을 멈출 수 있는 이상적인 방법을 고안해야 합니다.

유전자 편집의 한 가지 위험은 우연히 잘못된 표적이나 우리가 바꾸고 싶지 않은 유전자를 바꾸는 것입니다
유전자 편집의 한 가지 위험은 우연히 잘못된 표적이나 우리가 바꾸고 싶지 않은 유전자를 바꾸는 것입니다

스위스의 로잔 대학 (University of Lausanne)의 니콜 데글론 (Nicole Déglon) 연구팀은 이를 수행하는 방법을 개발했습니다. 그들은 HTT 유전자 편집을 끝내면 Cas를 끌 수 있는 방법을 개발하여 면역 반응을 일으키거나 의도치 않는 곳을 잘라버릴 기회를 줄였습니다.

스위스 팀의 멋진 아이디어는 huntingtin 유전자를 목표로 하는 CRISPR / Cas 장비를 만드는 것 이었는데, 추가 CRISPR 서열을 도입해 Cas nuclease가 스스로의 DNA 도 타겟 할 수 있는 방법을 사용했습니다. 자체 DNA를 자르면 시스템 자체가 비활성화됩니다.

그들이 'KamiCas9’ 라고 부르는 이 여분의 CRISPR 서열은 Huntingtin을 타겟팅 하는 것보다 훨씬 느린 속도로 이루어 지므로 그 효과가 느리게 일어나게 됩니다. 즉, huntingtin 유전자를 먼저 비활성화하고, 약 4 주 후 게놈 편집 시스템이 종료됩니다. 처음 4 주 동안 이뤄진Huntingtin 유전자에 대한 편집은 영원히 지속될 것입니다. 그리고 Cas nuclease 의 비활성화는 이후에 일어날 수 있는 유해한 영향력의 가능성을 줄입니다.

게놈 편집이 의미하는 바는?

게놈 편집은 광범위한 질병을 치료할 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. 그러나 제대로 수행되지 않으면 인간의 DNA에 유전적 문제가 생겨 환자들과 미래 세대 인간에게 막대한 영향을 미칠 수 있습니다.

Déglon 팀은 작업이 끝난 후 편집을 멈추도록 하는 중요한 진전을 이루었습니다. 그러나 인간의 두뇌에 유전자 편집 시스템을 가져 오는 것은 여전히 ​​큰 도전과제이며, 그 자체가 비활성화되기 전에 잘못된 위치에서 편집되어버릴 수도 있는 위험이 있습니다.

게놈 편집은 미래에 현팅턴 병을 예방하거나 위험요소를 제거 할 수 있는 흥미로운 기술입니다. 이 새로운 오프 스위치개발은 헌팅턴병 관련 기술을 향상시키기 위해 과학자들이 지속적으로 노력하고 있는 부분의 한 예시입니다. 헌팅턴 병의 영향을 받은 가족을 돕기 위해 게놈 편집에 대한 연구는 계속되고 있습니다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

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