헌팅턴병에 대한 연구소식을 일반적인 언어로 과학자들에 의하여 작성하였습니다. 전세계 헌팅턴병 공동체를 위하여 노력합니다~

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헌팅턴 병 유전자의 초기 역할 – 하지만 이에 관한 모든 기사들을 그대로 받아들이지는 마세요.

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놀랄만 한 새로운 논문은 개발 초기에 HD 유전자의 역할을 조명합니다. 우리가 걱정해야합니까?

작성자 Dr Jeff Carroll 5월 02, 2018에Dr Tamara Maiuri에 의해 편집 됨; Prof Wooseok Im에 의해 번역됨2월 06, 2018에 발표된

헌팅턴 병을 일으키는 유전자의 정상적인 역할에 대한 새로운 암시가 나오고 있습니다. 최근 보고에 따르면 최첨단 기술을 사용하여 실험실에서 키워지는 세포에서 이에 관한 연구를 할 수 있다고 합니다. 우리는 매혹적인 최신 과학과, 무섭게 마저 들리는 허위 보고기사들을 분리해낼 수 있도록 돕고 싶습니다.

실제로는 멋진 과학에 대한 부끄러운 보고 내용

여러분은 최근에 “Huntington의 첫 번째 도미노” 가 출생 전에 쓰러질 수 있다는 기사나 헌팅턴을 낮추는 약이 득보다 실이 많을 수 있다고 제안하는 반갑지 않은 기사들을 접했을 수도 있습니다. 이 루머는 록펠러 대학교 (Rockefeller University)의 Ali Brivanlou와 동료들로부터의 흥미로운 연구에 관련한 최근 공문에 의해 촉발되었습니다. 요약하자면 과학 자체는 흥미로운 것이지만, ** HD 환자에서 헌팅턴을 낮추는 약물을 시험하는 것에는 해당하지 않는다고 말했습니다**.

HD 유전자가 돌연변이 됐을 때 요리에서 성장한 'Neural rosettes'는 - 또는 HD 유전자가 전혀 없을 때 흥미로운 변화를 보였다.
HD 유전자가 돌연변이 됐을 때 요리에서 성장한 ‘Neural rosettes'는 - 또는 HD 유전자가 전혀 없을 때 흥미로운 변화를 보였다.
이미지 크레딧: Ruzo et al

HD 연구를 위한 새로운 도구

Brivanlou는 발달 생물 학자입니다. 즉, 단일 수정된 난자가 어떻게 분열하여 결국 완전한 형태의 성인으로 자라는지를 연구하는 사람입니다. 발달 생물 학자들은 종종 실험실 세포 배양 접시에서 자란 세포를 관찰하여 발달 과정 중 초기 단계를 연구합니다.

더 최근에, Brivanlou의 실험실은 HD를 유발하는 유전자와 세포가 유전자 지시를 사용하여 만들어내는 단백질에 대한 연구를 수행했습니다. 그의 실험실은 이러한 최신 결과를 이해하는데 핵심적인 몇 가지 기술에 대한 뛰어난 기술과 전문성을 갖추고 있습니다.

먼저, Brivanlou 팀은 세포의 DNA를 수정하기 위해 ** CRISPR / Cas9 **게놈 편집 이라는 급진적인 신기술을 사용하고 있습니다.

둘째, Brivanlou의 실험실은 초기 태아의 세포가 성숙한 세포로 성장하는 과정을 연구하는데 있어 세계 최고 수준을 자랑합니다. 실제로 Brivanlou는 인간 배아를 이전 기록인 9일보다 훨씬 긴, 13일 동안 그의 실험실 내에서 배양한 것으로 유명합니다.

인간 발달 초기에는 모든 세포가 매우 유사합니다. 과학자들은 이 세포를 ** 줄기 세포 ** 라고 부릅니다. 줄기 세포는 시간이 지남에 따라 피부세포, 근육세포 또는 뇌세포가 되는 등 다양한 가능성을 지니고 있습니다. 줄기 세포가 특별한 이유는 적절한 조건에 노출될 경우 이 유형들 중 한가지의 성인세포가 될 수 있다는 것입니다.

Brivanlou 연구실의 새로운 연구는 ** 초기 배아 줄기 세포 ** (ESCs) 라고 불리는 매우 초기의 불특정 인간 세포의 DNA를 수정함으로써 이러한 기술들을 결합합니다. 구체적으로, 그들은 HD를 일으키는 돌연변이를 모방하도록 이들 세포의 DNA를 변형시켰습니다.

Brivanlou 팀은 처음에는 정상적인 HD 유전자를 가진 세포를 가지고 게놈 편집을 사용하여 몇 가지 다른 편집 작업을 수행했습니다. 첫째, HD발병이 예정된 사람들에게서와 같이 정상적인 HD 유전자의 CAG 서열을 의도적으로 확대하여 길게 만듭니다. 그런 다음 또 다른 편집을 하였는데, 이는 HD 유전자를 완전히 제거하는 것 이었습니다.

이와 같이 그들은 몇 개의 HD 돌연변이 유전자, 정상 HD 유전자, 혹은 아예 HD유전자가 없다는 것 외에는 유전적으로 동일한 흥미로운 줄기세포들을 만들었습니다.

이것은 정상적인 헌팅턴 단백질과 HD 돌연변이 유전자에 의해 생성된 돌연변이 버전의 단백질의 초기 효과를 연구하기에 아주 유용한 도구 입니다.

이 연구를 통해 밝혀진 것은 무엇입니까?

Brivanlou 팀은 새로운 세포를 사용하여 뇌 발달의 초기 단계를 연구했습니다. *이는 일반적으로 배아 내 깊숙한 곳에서 발생하지만, 연구진은 *neural rosettes” 라고 불리는 다소 초기 발달 상태인 뇌의 구조를 닮도록 구성된 세포 배양 접시에서 그 과정을 모방하였습니다.

Rosette는 HD 유전자가 변형되었을 때 일어나는 흥미로운 변화, 즉 세포의 모양이 변화되는 것을 보여주었습니다. 흥미롭게도 비슷한 모양의 변화가 HD 유전자가 전혀 없는 세포에서도 관찰되었습니다. HD 유전자가 돌연변이화 되었을 때 줄기 세포에 일어나는 변화가 유전자 자체가 결핍되었을 때 생기는 문제들과 같을 수 있다는 것을 암시하는 이 발견은 흥미로웠습니다.

우리는 실제 두뇌에서 이러한 미묘한 변화가 발생하는 모르지만, 발생단계에서는 에러는 수정하는 많은 기전이 있다.

Brivanlou 팀은 개별 세포를 살펴보면서 또 다른 흥미로운 특징을 발견했습니다. 그들은 뉴런이라고 불리는 신생 뇌 세포가 HD 돌연변이를 가지면 모두 정상적으로 분열하지 않는다는 것을 발견했습니다. 약 7 %의 경우에서, 새로 생성된 두 개의 세포를 분리하는 분열 과정이 잘못되어 세포가 두 배가 되었습니다.

다시 말하지만, 유사한 종류의 문제가 HD 유전자 자체가 아예 결핍된 세포에서도 관찰되었습니다: 때때로 (약 5 %) 이 세포는 완전히 분열하지 못했습니다.

HD를 이해하려고 하는 연구자들에게 이것은 흥미로운 사실입니다. 실험실의 줄기 세포에서 HD에 돌연변이가 있을 때 세포가 행동하는 방식은 HD 유전자가 완전히 없을 경우 행동하는 방식과 유사합니다. Brivanlou은 HD 돌연변이가 있는 세포, 또는 HD유전자가 결핍 된 세포에서 세포 분열 과정 중 어느 단계가 올바르게 일어나지 않는지 정확하게 이해하기 위해 몇 가지 추가 연구를 수행했습니다.

rosette는 어찌되었건 아직 두뇌가 아닙니다.

위에서 설명한 결과는 연구 결과의 전체 집합입니다. 모든 실험은 페트리 접시에서 고립되거나 rosette 구조 내 성장하는 세포에서 수행되었습니다.

과학 자체는 멋지고, 잘 진행되었으며, 헌팅턴 병에서 우리가 볼 수 있는 것들이 HD 뇌에서 발생할 수 있는 미묘한 변화에 달려 있다는 것에 대해 중요한 질문을 제기합니다.

그러나 우리가 아직 HD 돌연변이가 있는 사람의 뇌나 쥐 같은 HD 동물 모델에서도 이와 유사한 일이 일어난다고는 언급하지 않았음을 깨달으실 것입니다. 우리는 그것이 이 연구의 일부가 아니기 때문에 - 그 질문에 대한 답을 하지 않았습니다. 따라서 우리는 이러한 미묘한 변화가 발달 과정의 오류를 정정하기 위한 많은 메커니즘이 존재하는 실제 두뇌에서도 발생할지는 확신 할 수 없습니다.

HD에서는 뇌가 정상적으로 발달합니까?

그렇다면 우리는 HD 돌연변이를 가지고 있는 사람들의 뇌 발달이 잘못될까 봐 걱정해야 합니까? 지금까지 우리가 가지고 있는 증거들에 근거하면 그렇다고는 생각하지 않습니다. 그리고 이 증거들은 실험실 접시 내 격리된 세포가 아닌, 실제로 HD 돌연변이가 있는 사람들로부터 얻은 것입니다.

무엇보다 가장 중요한 것은 HD 돌연변이를 가졌지만 예측된 질병 발병시기 훨씬 이전 상태인 사람들의 성격, 지능, 또는 기분에 중대한 변화를 발견한 적이 지금까지는 전혀 없었다는 것입니다. 이는 HD 돌연변이를 가진 것이 뇌가 발달할 때 심각한 문제를 일으킨다고 해도 매우 미세한 정도이며 가장 민감한 검사로도 탐지해내는 것이 불가능하다는 것을 뜻합니다.

둘째, TRACK-HD 연구는 3년 동안 HD 돌연변이를 가진 많은 사람들을 추적했습니다. 이 기간 동안 참가자들은 매우 상세한 뇌 지도 작성을 포함, 매우 면밀히 조사되었습니다. 한 그룹의 TRACK-HD 연구지원자들은 HD 유전자 변이를 가지고 있었지만 예상 증상이 나타나기까지는 몇 년 전이었습니다. 뇌 영상들은 돌연변이 HD 유전자를 가진 뇌가 변화되는 과정을 보여주었습니다.

결정적인 것은 HD 돌연변이가 없는 건강한 대조군과 비교했을 때 별 다른 차이가 없었다는 것입니다. 매우 민감한 뇌 영상 검사의 결과, 뇌에 미세한 변화가 있었지만, Brivanlou의 줄기 세포 모델에서 문제가 발견되었던 부위에서는 아니었습니다.

증상의 관점에서 볼 때, 발병 훨씬 이전인 사람들에게서 무관심의 증가, 문제적 행동의 증가, 과민반응, 걷기 또는 움직임의 변화, 정서적 인식의 변화, 안구 운동 또는 능력의 변화, 근육량 유지, 혹은 뇌의 총 부피 등에 대한 큰 문제가 없었습니다. 간략히 말해서, HD발병이 예측되기 10년 전의 뇌는 매우 정상적으로 보이고 작동합니다. 뿐만 아니라, Brivanlou 팀이 보고한 바처럼 세포가 배로 증가하는 문제는 기증된 HD 환자의 뇌에서 한번도 발견되지 않았습니다.

예기치 않은 문제가 발생할 수 있습니다 - 그래서 헌팅턴을 낮추는 약이 아직 시험 단계에 있습니다. 임상 시험 프로그램은 가능한 모든 문제를 감지하고 그에 따라 대응하도록 설계되었습니다.
예기치 않은 문제가 발생할 수 있습니다 - 그래서 헌팅턴을 낮추는 약이 아직 시험 단계에 있습니다. 임상 시험 프로그램은 가능한 모든 문제를 감지하고 그에 따라 대응하도록 설계되었습니다.

물론 HD 돌연변이를 가지고 있는 사람들의 뇌에는 이 시험에서 놓친 미묘한 변화들이 있을 수도 있습니다. 그러나 실제 환자에게 수행된 여러 연구는 이러한 두뇌의 발달이 어떠한 면에서도 크게 잘못되었다는 생각을 뒷받침하지 않습니다.

우리는 HD 치료하는 법에 대해 다시 고려해야 합니까?

Brivanlou 실험실에서 진행된 이 새로운 연구의 가장 극적인 해석은 HD 변이가 수년 후 HD 증상으로 직접 이어지는 뇌 발달의 변화를 일으킨다는 것입니다. futurity.org가 출간한 어느 기사에 따르면, Brivanlo가 아래와 같은 해석을 한 것으로 보입니다:

"우리는 헌팅천 치료법을 다시 고려해야 합니다. 환자가 증상을 보일 때 약물 치료가 이미 너무 늦을 수도 있습니다. 우리는 궁극적으로 질병을 초래할 수 있는 연쇄 반응을 일으키는 가장 초기 과정으로 돌아가 결과가 아닌 원인에 대한 새로운 치료법을 위해 집중할 수 어야 합니다.

** 그러나 중요한 것은 - Dr Brivanlou는 HDBuzz에게 Futurity 출간사에서 그를 잘못 인용했다고 말했고, 사실 Futurity와 얘기조차 하지 않았음을 밝혔습니다. 이 기사 끝에 있는 노트를 참고하십시오. **

무서운 사실이지요!

실제의 뇌에서 이러한 발달과정의 변화들이 전혀 일어나지 않았음을 기억하십시오. 설사 그들이 일어났더라도 질병의 발병과 관련성을 입증해낸 사람은 아무도 없습니다 *. 이것이 모델 시스템과 관련된 의문점일지, 실제로 HD를 유발하는 뇌의 기능 장애인지를 이해하기 위해 훨씬 더 많은 연구가 필요할 것입니다. ‘

안전한 것이 유감스러운 것보다 낫지 않나요?

우리는 이러한 걱정들이 사실이었던 것인지를 알기 위해 수년을 기다려야 할까요? 우리는 수많은 huntingtin을 낮추는 동물 연구 를 기반으로 했을 때 그렇다고 생각하지 않습니다. **

이러한 접근법에서 HD 유전자의 활동을 감소시키는 약물을 성인 동물에게 투여합니다. 만약 HD가 발달 과정이 변화되는 질병이라면, 이러한 치료법이 효과가 있을 리 없습니다. 첫 번째 도미노가 떨어지는 것을 막기에는 너무 늦기 때문입니다.

그러나 반복된 실험에서 그리고 여러 실험을 통해 HD 유전자의 활성을 낮추면 동물 모델의 HD 유사 증상이 향상된다는 결론을 얻었습니다. 이 연구는 다수의 * 리뷰 기사 *에 요약되어 있습니다. 더 자세히 알고자 하는 독자는 위의 섹션의 링크에서 찾을 수 있습니다. 이것은 현재 진행되고 있는HD에서 huntintin을 낮추려는 치료법에 대한 근본적 원리입니다.

간단히 말해, HD가 뇌의 발달 과정이 변하는 질병이라면 성인 동물을 치료하는 것은 효과가 없어야 합니다. 그러나 그것은 꽤 큰 유익한 효과가 있습니다. 두뇌 발달의 변화가 후기 삶에 HD의 주된 원인이 된다는 생각은 적어도 동물 모델에서는 사실이 아닙니다.

줄기 세포에서 HD 유전자를 제거하면 유전자에 돌연변이가 발생하는 것과 비슷한 효과가 발생하기, Brivanlou의 연구가 huntingtin의 감소가 위험하다는 것을 의미할 수도 있다고 전한 간접 보고들은 어떨까요?

헌팅턴병이 두뇌 발달 장애 질병이라면, 성인 동물에서 huntingtin을 것은 효과가 없습니다. 하지만 유익한 효과가 있습니다. 뇌 발달에서의 변화가 말기 헌팅턴병의 주요 원인이라는 생각은 사실이 아닙니다.

글쎄요, HD 동물에서의 huntingtin을 낮추는 실험들 또한 그것을 반증합니다.

huntingtin을 낮추는 것이 그 보고들에서 언급된 방식으로 위험했다면 동물들은 더 악화됐을 것입니다. 또한 헌팅틴을 낮추는 약물이 개, 돼지, 원숭이를 포함한 많은 건강한 동물들에게도 실험되었을 때 아무런 부작용도 보이지 않았습니다. 이러한 연구에 대한 리뷰도 위에 링크되어 있습니다

마지막으로, 12월에 보고된 글에서, 한 임상시험 지원자 그룹은 최근에 헌팅턴을 낮추는 약물인 IONIS-HTTRx를 사용해 3 개월 동안 치료하는 것이 안전하다는 것을 보여주었습니다. 이 대상자들은 HTTRx 연장 연구를 통해 더 장기적 안전성에 관해 말해주고 있습니다. 그리고 우리는 곧 첫 번째 HTTRx 연구에 대한 상세한 결과 발표를 기대하고 있습니다.

예기치 않은 문제가 발생할 수 있어 이 같은 약이 아직 시험 단계에 있습니다. 안정성에 대한 주의를 기울기 위해 언급 할 만한 가치가 있는 몇 가지 연구가 있습니다. 이전 HD Buzz (/246) 기사에서 다루어진 이러한 연구 중 하나는 성인 쥐에서 huntingtin을 완전히 소멸시키면 신경 및 행동 문제를 일으킬 수 있다고 제안했습니다.

Frisen 그룹의 또 다른 연구에 따르면 우리가 새로운 뇌 세포를 만들 수 없다고 믿어온 바와는 달리, striatum (일반적으로 HD에서 영향을 받게 되는 뇌의 영역)에 새로운 뉴런이 발견되었습니다. 또한 신생 뉴런은 HD가 이미 어느 정도 진행된 단계에서는 발견되지 않습니다. 이것은 huntingtin 단백질이 소위 말하는 ** 성인의 신경세포 생성** 중 어떠한 역할을 맡았을 가능성을 시사하고, 헌팅틴을 제거하는 것이 이 과정에 영향을 미칠 수 있다는 점을 뜻합니다.

간략히 말해 우리가 이 새로운 연구에 대해 신중해야 할 이유가 여럿 있지만, 보도되는 만큼 두려워야 할 정도는 아닙니다. 단지 다른 어느 신약과 마찬가지로 신중하게 진행되어야 합니다. 테스트 중인 헌팅틴 강하제는 용량 의존적이고 가역적이며, 헌팅틴을 완전히 제거하는 다른 연구와는 달리 단백질을 완전히 제거하지 않습니다. 임상 시험 프로그램은 가능한 모든 문제를 감지하고 그에 따라 대응하도록 설계되었습니다.

교훈

HDBuzz는 Brivanlou 실험실의 이 새로운 연구가 멋지게 수행되고 있는 과학이라고 생각합니다. 그것은 실험실 세포 접시에 있는 고립된 세포에서 HD 유전자가 변이 될 때 일어나는 일과 유전자 자체가 없을 때 일어나는 일 간의 유사점이 있음을 보여줍니다. 또한 정상적인 유전자가 하는 일과HD가 이 정상적인 역할과 어떻게 상호 작용하는지에 대한 중요한 질문을 제기합니다.

그러나 이러한 데이터를 HD가 근본적으로 뇌 발달에 이상이 생기는 질병이라는 의미로 해석하는 것은 잘못된 것이라고 생각합니다. 실제 환자에 대한 연구 중 이를 뒷받침하는 결과는 거의 없으며 이러한 주장을 제기하기 전에 더 많은 실험을 해야 합니다. 게다가 헌팅틴을 낮추면 유익한지 위험한지의 여부를 예측하기 위해 이 연구가 사용될만한 근거가 없습니다. 무엇보다 지금까지 그 질문과 관련된 연구들은 헌팅틴을 낮추는 것이 안전하다고 지적했습니다.

모든 과학은 원인이 불분명한 사실을 찾아 그 답을 알아내는 식으로 진행됩니다. 새로운 아이디어는 훌륭하지만 정당화된 것 보다 더 확대된 해석을 하지는 않아야 합니다. 칼 세이건 (Carl Sagan)의 말에 따르면 "마음을 열어 두는 것이 좋지만 뇌가 빠져 나올 만큼은 아니라고 말합니다.”

** 2018 년 2 월 27 일 업데이트. 이 기사를 게시하기 전에 Brivanlou 박사에게 의견을 구하려 했지만 당연히 바빴습니다. 현재 그는 이메일을 통해 몇 가지 중요한 사항을 명확히 해준 상황입니다. 그는 결코 Futurity 와 얘기를 나눈 적이 없으며, 그의 연구가 헌팅틴을 낮추는 신약과 관련됐다고 한적이 없다고 말했습니다. 그는 Futurity에게 정정하는 글을 올려주길 요청했습니다. Brivanlou 박사가 조언합니다. “제가 하는 일은 기초 과학이기 때문에 환자는 의사의 조언을 따라야 합니다.” **

** 우리는Brivanlou 박사가 Futurity에 의해 잘못 인용되었음을 분명히 하기 위해 이 기사를 편집했으며 그가 해명해주신 점에 대해 감사하게 생각합니다. **

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.

HDBuzz의 공동 설립자 인 Ed Wild는 Ionis HTTRx 프로그램의 연구원이자 Ionis와 Roche의 과학 자문위원회 위원입니다. 그래서이 글은 Jeff Carroll이 쓴 것입니다. Jeff는 Ionis Pharmaceuticals와 오랜 연구 협력 관계를 유지하고 있는데, 언급했듯이 헌팅턴병 치료를 개발하고 있지만 HTTRx 임상 시험에는 관여하지 않았습니다. Tamara Maiuri는 선언할 이익의 충돌이 없습니다. 공개 정책에 대한 자세한 내용은 FAQ를 참조하십시오... 우리의 공개 정책에 대한 자세한 내용은 FAQ를 참조하십시오...