헌팅턴병 유전자의 초기 역할 – 하지만 모든 헤드라인을 믿지는 마세요
놀라운 새 논문이 발달 초기 HD 유전자의 역할에 대한 새로운 시각을 제시합니다. 걱정해야 할까요?
헌팅턴병을 유발하는 유전자의 정상적인 역할에 대한 새로운 단서들이 나타나고 있습니다. 최근 보고서는 실험실에서 배양된 세포에서 이 질문을 연구하기 위해 최첨단 기술을 사용합니다. 우리는 흥미로운 새로운 과학적 사실과 무섭게 들리는 헤드라인을 구분하는 데 도움을 드릴 것입니다.
멋진 과학, 보도 방식은 아쉽네요
최근 “헌팅턴병의 ‘첫 도미노’는 태어나기 전에 쓰러질 수 있다”와 같은 불길한 헤드라인이나 심지어 헌팅턴 단백질 감소 약물이 “실제로 득보다 실이 많을 수 있다”는 주장을 보셨을 수도 있습니다. 이 이야기들은 록펠러 대학교의 알리 브리반루와 동료 연구진의 흥미로운 연구가 최근 발표되면서 촉발되었습니다. 결론적으로, 과학은 흥미롭지만, HD 환자에게 테스트 중인 헌팅턴 단백질 감소 약물에는 실제로 아무런 영향을 미치지 않습니다.
이미지 출처: 루조 외
HD 연구를 위한 새로운 도구
브리반루는 발생 생물학자입니다. 즉, 단일 수정란이 어떻게 분열하여 결국 완전히 형성된 성체로 성장하는지 연구하는 사람입니다. 발생 생물학자들은 종종 실험실에서 배양 접시에 키운 세포를 관찰하여 발달의 아주 초기 단계를 연구합니다.
최근에는 브리반루 연구실이 HD를 유발하는 유전자와 그 유전자의 지시를 사용하여 세포가 만드는 단백질에 대한 연구를 수행해 왔습니다. 그의 연구실은 이 최신 결과를 이해하는 데 핵심적인 몇 가지 기술에 대한 뛰어난 기술 전문성을 가지고 있습니다.
첫째, 전 세계의 많은 연구실과 마찬가지로 브리반루 팀은 유전체 편집이라는 혁신적인 새로운 기술을 CRISPR/Cas9와 함께 사용하여 세포의 DNA를 변형하고 있습니다.
둘째, 브리반루 연구실은 초기 배아 세포가 성숙한 동물의 세포가 되는 과정을 연구하는 데 있어 세계 최고 수준입니다. 사실 브리반루는 최근 그의 연구실에서 인간 배아를 13일 동안 배양하여 이전 기록인 9일보다 훨씬 길게 유지한 것으로 잘 알려져 있습니다.
인간 발달의 아주 초기 단계에는 모든 세포가 매우 유사합니다. 과학자들은 이러한 세포를 줄기세포라고 부릅니다. 시간이 지남에 따라 줄기세포는 피부 세포, 근육 세포 또는 뇌 세포와 같이 다른 특성을 띠게 됩니다. 줄기세포의 특별한 점은 적절한 조건에 노출되면 이러한 다양한 유형의 성체 세포 중 어떤 것이든 될 수 있는 능력을 가지고 있다는 것입니다.
브리반루 연구실의 새로운 연구는 배아줄기세포(또는 ESC)라고 불리는 아주 초기 단계의 미분화된 인간 세포의 DNA를 변형함으로써 이러한 기술들을 결합합니다. 구체적으로, 그들은 HD를 유발하는 돌연변이를 모방하기 위해 이 세포들의 DNA를 변형했습니다.
처음에는 정상 HD 유전자를 가진 세포로 작업하면서, 브리반루 팀은 유전체 편집을 사용하여 몇 가지 다른 편집을 했습니다. 첫째, 그들은 정상 HD 유전자의 CAG 서열을 의도적으로 확장하여 HD가 발병할 운명인 사람들의 경우처럼 더 길게 만들었습니다. 그런 다음 그들은 HD 유전자를 완전히 제거하는 또 다른 큰 편집을 했습니다.
이것은 유전적으로 동일하지만, 일부는 HD 돌연변이를 가지고 있고, 일부는 정상 HD 유전자를 가지고 있으며, 일부는 HD 유전자가 전혀 없는 줄기세포라는 매우 멋진 도구들을 만들어냈습니다.
이것은 정상 헌팅턴 단백질과 HD 돌연변이에 의해 생성된 돌연변이 버전의 아주 초기 효과를 연구하기 위한 매우 깔끔한 시스템입니다.
연구 결과는 무엇이었나요?
그들이 만든 새로운 세포를 사용하여, 브리반루 팀은 뇌 발달의 아주 초기 단계를 연구하기 시작했습니다. 이것은 일반적으로 배아 내부 깊은 곳에서 발생하지만, 연구자들은 실험실에서 세포를 배양 접시에 키워 이 과정을 모방할 수 있습니다. 이 세포들은 초기 발달 중인 뇌와 다소 유사한 구조로 조직되는데, 이를 신경 로제트라고 부릅니다.
로제트는 HD 유전자가 돌연변이 되었을 때 흥미로운 변화를 보였습니다. HD 돌연변이를 가진 세포에서는 세포가 형성하는 모양이 변형되었습니다. 흥미롭게도, HD 유전자가 전혀 없는 세포에서도 유사한 모양 변화가 관찰되었습니다. 이 발견은 HD 유전자가 돌연변이 되었을 때 줄기세포에서 잘못되는 현상이 유전자가 완전히 없을 때 잘못되는 현상과 유사할 수 있음을 시사하기 때문에 흥미롭습니다.
“우리는 이러한 미묘한 변화가 실제 뇌에서 발생하는지 알지 못합니다. 실제 뇌에는 발달 오류를 수정하는 많은 메커니즘이 있습니다.”
배양 접시의 개별 세포로 시선을 돌려, 브리반루 연구실은 또 다른 흥미로운 특징을 발견했습니다. 그들은 HD 돌연변이를 가진 새로운 아기 뇌세포인 뉴런이 모두 정상적으로 분열하지 않는다는 것을 발견했습니다. 약 7%의 경우, 두 개의 새로운 세포를 서로 분리하는 분열 과정이 잘못되어 세포가 두 배로 늘어났습니다.
다시 말해, HD 유전자가 전혀 없는 세포에서도 유사한 종류의 문제가 관찰되었습니다. 때때로 (약 5%의 경우) 이 세포들도 완전히 분열하지 못했습니다.
HD를 이해하려는 연구자들에게 이것은 매우 흥미롭습니다. 실험실의 이 줄기세포에서 HD 돌연변이를 가질 때 세포가 행동하는 방식이 HD 유전자가 완전히 사라졌을 때 반응하는 방식과 유사한 것으로 보입니다. 브리반루 연구실은 HD 돌연변이를 가진 세포 또는 HD 유전자가 전혀 없는 세포에서 세포 분열의 정확히 어떤 단계가 제대로 진행되지 않는지 더 잘 이해하기 위해 추가 연구를 수행했습니다.
다른 어떤 이름으로 불리든 로제트는… 여전히 뇌가 아닙니다
위에 설명된 발견들은 연구의 전체 발견 내용입니다. 모든 작업은 실험실의 배양 접시에서 단독으로 또는 로제트 구조로 성장하는 세포에서 수행되었습니다.
과학 자체는 멋지고 매우 잘 수행되었으며, 헌팅턴병에서 우리가 보는 것 중 얼마나 많은 부분이 HD 뇌에서 발생할 수 있는 미묘한 변화에 달려 있는지에 대한 중요한 질문을 제기합니다.
하지만 우리는 HD 돌연변이를 가진 사람들의 뇌나 심지어 쥐나 생쥐와 같은 HD 동물 모델에서도 유사한 일이 발생한다고 말하지 않았다는 것을 알게 될 것입니다. 우리는 그것이 이 연구의 일부가 아니기 때문에 그렇게 말하지 않았습니다. 그러한 질문들은 제기되지 않았습니다. 따라서 우리는 발달 오류를 수정하는 많은 메커니즘이 있는 실제 뇌에서 이러한 미묘한 변화가 발생하는지조차 알지 못합니다.
HD에서 뇌는 정상적으로 발달할까요?
그렇다면 HD 돌연변이를 가진 사람들에게서 뇌 발달이 심하게 잘못될까 봐 걱정해야 할까요? 지금까지 우리가 아는 최고의 증거에 따르면 그렇지 않다고 생각합니다. 이 증거는 실제로 HD 돌연변이를 가진 사람들에게서 나온 것이지, 배양 접시에서 키운 분리된 세포에서 나온 것이 아닙니다.
첫째, 그리고 가장 중요하게는, 예측된 질병 발병 시점으로부터 매우 멀리 떨어진 HD 돌연변이 보균자들에게서 성격, 지능 또는 기분의 유의미한 변화가 발견된 적이 없습니다. 이는 HD 돌연변이를 가지고 있는 것이 뇌 발달 시기에 심각한 문제를 일으킨다는 것이 사실이라면, 그 변화가 너무 미묘하여 가장 민감한 검사로도 감지할 수 없다는 것을 의미합니다.
둘째, TRACK-HD 연구는 HD 돌연변이를 가진 많은 사람들을 3년 동안 추적 관찰했습니다. 그 기간 동안 참가자들은 매우 상세한 뇌 지도를 만드는 것을 포함하여 매우 집중적으로 검사받았습니다. TRACK-HD 자원자 중 한 그룹은 HD 돌연변이를 가지고 있었지만, 예상되는 증상 발병 시점보다 훨씬 이전이었습니다. 그들의 뇌 스캔은 돌연변이 HD 유전자를 가지고 발달을 거친 뇌가 어떻게 생겼는지 알려줍니다.
결정적으로, HD 돌연변이가 없는 건강한 대조군과 비교했을 때, 그 사람들의 뇌는 거의 아무것도 다르지 않았습니다. 매우 민감한 뇌 영상 검사는 뇌 깊은 곳에서 미세한 변화를 밝혀냈지만, 브리반루가 자신의 줄기세포 모델에서 이상을 발견한 영역은 아니었습니다.
증상 면에서, 이 발병 전 그룹은 무감각 증가, 문제 행동 증가, 과민성 변화, 보행 또는 움직임 변화, 감정 인식 변화, 눈 움직임 또는 굴곡된 근육을 유지하는 능력 변화가 없었습니다. 그들은 또한 전체 뇌 부피에도 변화가 없었습니다. 요컨대, HD 예측 발병 10년 전 사람들의 뇌는 거의 완전히 정상적으로 보이고 기능합니다. 더욱이, 브리반루 팀이 보고한 것과 같은 두 배로 늘어난 세포는 HD 환자의 기증된 뇌에서 한 번도 발견된 적이 없습니다.
물론, HD 돌연변이를 가진 사람들의 뇌에 이러한 검사로 놓치는 매우 미묘한 변화가 있을 수도 있습니다. 그러나 실제 환자를 대상으로 한 광범위한 연구들은 이러한 뇌의 발달이 어떤 식으로든 심하게 잘못되었다는 생각을 뒷받침하지 않습니다.
HD 치료법을 재고해야 할까요?
브리반루 연구실의 이 새로운 연구에 대한 가장 극적인 해석은 HD 돌연변이가 뇌 발달에 변화를 일으켜 수년 후 HD 증상으로 직접 이어진다는 것입니다. futurity.org에 게재된 기사에 따르면, 브리반루는 이러한 해석을 선호하는 것으로 보입니다.
“우리는 헌팅턴병 치료 접근 방식을 재고해야 합니다. …환자가 증상을 보일 때쯤에는 약물 치료가 너무 늦을 수 있습니다. 우리는 궁극적으로 질병을 초래하는 연쇄 반응을 유발하는 가장 초기 사건으로 돌아가야 합니다. 그래야 결과가 아닌 원인에 새로운 치료법을 집중할 수 있습니다.”
하지만 – 중요하게도 – 브리반루 박사는 이후 HDBuzz에 자신이 Futurity 기사에서 잘못 인용되었으며, 사실 Futurity와 전혀 이야기하지 않았다고 확인했습니다. 이 기사 끝에 있는 참고 사항을 참조하세요.
무서운 이야기네요!
하지만, 이러한 효과 중 어느 것도 온전한 뇌에서 발생한다고 입증된 바 없다는 것을 기억하세요. 설령 발생하더라도,
안전할까요, 아니면 후회할까요?
그렇다면 이러한 우려가 맞는지 알아내기 위해 몇 년을 기다려야 할까요? 우리는 헌팅턴 단백질 감소에 대한 매우 많은 동물 연구를 바탕으로 그렇지 않다고 생각합니다.
이러한 접근 방식에서는 HD 유전자의 활동을 감소시키는 약물이 성체 동물에게 투여됩니다. 만약 HD가 변형된 발달 질환이라면, 이러한 치료법은 효과가 없을 것입니다. 첫 번째 도미노가 쓰러지는 것을 막기에는 너무 늦을 것이기 때문입니다.
그러나 수많은 실험에서 여러 연구실은 HD 유전자의 활동을 낮추는 것이 동물 모델에서 HD 유사 증상의 개선으로 이어진다는 것을 발견했습니다. 이러한 연구들은 여러 검토 논문에 요약되어 있으며, 더 자세히 알고 싶은 독자들은 위 링크 섹션에서 찾아볼 수 있습니다. 이것이 HD에서 진행 중인 헌팅턴 단백질 감소 치료법의 전체 정당성입니다.
요컨대, HD가 변형된 뇌 발달 질환이라면, 성체 동물을 치료하는 것은 아무런 효과가 없을 것입니다. 하지만 엄청난 유익한 효과가 있습니다. 뇌 발달의 변화가 나중에 HD의 주요 원인이라는 생각은 적어도 동물 모델에서는 사실이 아닙니다.
몇몇 간접적인 보고서에서 본 제안은 어떻습니까? 브리반루의 연구가 헌팅턴 단백질 감소가 위험하다는 것을 의미할 수 있다는 것 말입니다. 왜냐하면 그의 줄기세포에서 HD 유전자를 완전히 제거하는 것이 유전자에 돌연변이가 있는 것과 유사한 효과를 냈기 때문입니다?
“만약 HD가 변형된 뇌 발달 질환이라면, 성체 동물에서 헌팅턴 단백질을 감소시키는 것은 아무런 효과가 없을 것입니다. 하지만 유익한 효과가 있습니다. 뇌 발달의 변화가 나중에 HD의 주요 원인이라는 생각은 사실이 아닙니다.”
글쎄요, HD 동물에서 헌팅턴 단백질 감소 실험 역시 그것을 반증합니다. 만약 헌팅턴 단백질 감소가 그 보고서들이 암시하는 방식으로 위험했다면, 동물들은 더 나아지는 것이 아니라 더 나빠졌을 것입니다. 더욱이, 헌팅턴 단백질 감소 약물은 개, 돼지, 원숭이를 포함한 많은 건강한 동물에서도 테스트되었으며, 어떠한 부작용도 관찰되지 않았습니다. 이 연구들에 대한 검토도 위에 링크되어 있습니다.
마지막으로, 12월에 보고된 바와 같이, 훌륭한 자원봉사자 그룹이 최근 헌팅턴 단백질 감소 약물인 IONIS-HTTRx 치료가 3개월 동안 안전하다는 것을 보여주었습니다. 이 자원봉사자들은 이제 HTTRx 연구의 연장선상에서 더 긴 기간 동안의 안전성에 대해 알려주기 시작했습니다. 그리고 우리는 첫 번째 HTTRx 연구의 상세한 결과 발표를 곧 기대하고 있습니다.
예상치 못한 문제가 발생할 수 있습니다. 그래서 이 약물들은 여전히 임상 시험 중입니다. 우리가 경계를 늦추지 않도록 해야 할 몇 가지 언급할 만한 연구들이 있습니다. 이 중 하나는 이전 HDBuzz 기사에서 다루어졌는데, 성체 쥐에서 헌팅턴 단백질을 완전히 제거하는 것이 신경학적 및 행동적 문제를 일으킬 수 있다고 시사했습니다.
프리센 그룹의 또 다른 연구는 우리가 새로운 뇌세포를 만들 수 없다는 옛 격언과는 달리, 새로운 뉴런이 선조체(HD에 의해 일반적으로 영향을 받는 뇌 영역)에서 발견된다는 것을 밝혀냈습니다. 더욱이, 새로 생긴 뉴런은 HD의 진행된 단계에서는 존재하지 않습니다. 이는 헌팅턴 단백질이 소위 성인 신경 발생에 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 만약 그렇다면, 헌팅턴 단백질을 제거하는 것이 이 과정에 영향을 미칠 수 있다는 위험을 무시할 수 없습니다.
요컨대, 우리는 조심할 이유가 있지만, 이 새로운 연구는 헤드라인이 믿게 만들 수 있는 만큼 그렇게 무섭지 않습니다. 어떤 신약이든 그렇듯이, 우리는 신중하게 진행해야 합니다. 테스트 중인 헌팅턴 단백질 감소 약물은 용량 의존적이고 가역적이며, 헌팅턴 단백질을 완전히 제거하는 연구와 달리 단백질을 완전히 제거하지는 않을 것입니다. 임상 시험 프로그램은 발생 가능한 모든 문제를 감지하고 그에 따라 대응하도록 설계되었습니다.
핵심 요약
HDBuzz의 의견으로는, 브리반루 연구실의 이 새로운 연구는 매혹적이고 훌륭하게 수행된 과학입니다. 이 연구는 배양 접시의 분리된 세포에서 HD 유전자가 돌연변이 되었을 때와 없을 때 발생하는 현상 사이에 유사점이 있음을 보여줍니다. 이는 정상 유전자가 무엇을 하는지, 그리고 HD가 이 정상적인 역할과 어떻게 상호작용하는지에 대한 정말 중요한 질문을 제기합니다.
하지만 우리는 이 데이터를 HD가 근본적으로 변형된 뇌 발달 질환이라는 의미로 해석하는 것은 잘못이라고 생각합니다. 실제 환자에 대한 신중한 연구에서 그러한 생각에 대한 지지는 거의 없으며, 그러한 주장을 하기 전에 훨씬 더 많은 실험이 필요합니다. 더욱이, 이 연구를 사용하여 헌팅턴 단백질 감소가 유익할지 위험할지 예측하려는 근거는 없으며, 지금까지 그 질문과 관련된 연구는 그것이 안전하다는 것을 시사합니다.
모든 과학은 설명되지 않은 사실을 발견하고 그에 대한 답을 찾아내는 방식으로 진행됩니다. 새로운 아이디어는 좋지만, 정당화되는 것 이상으로 그것들을 해석하려는 유혹에 빠져서는 안 됩니다. 칼 세이건의 말처럼, “열린 마음을 갖는 것은 좋지만, 뇌가 빠져나올 정도로 열려서는 안 됩니다.”
업데이트, 2018년 2월 27일. 이 기사를 게시하기 전에 브리반루 박사에게 의견을 요청했지만, 그는 당연히 바빴습니다. 그는 이제 이메일을 통해 여러 중요한 점을 명확히 했습니다. 그는 Futurity와 이야기한 적이 없으며, 자신의 연구가 헌팅턴 단백질 감소 약물과 관련이 있다고 말한 적도 없다고 합니다. 그는 Futurity에 정정 보도를 요청했습니다. 브리반루 박사의 조언: “제 생각은 환자들이 의사의 조언을 따라야 한다는 것입니다. 제가 하는 일은 기초 과학입니다.”
우리는 브리반루 박사가 Futurity에 의해 잘못 인용되었음을 명확히 하기 위해 이 기사를 수정했으며, 그의 해명에 감사드립니다.
